Degradation

Fondazione FONAMA

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

DEGRADATIONE delle PROTEINE^{^1,2}

General principles
Protease classes

Chaperones
Cysteine
lisosomiali
Metalloproteinases
Mitocondriali
Muscle
Serine
Ubiquitina-Proteasome

Anche vedi
Apoptosis
Caspases
Collegamento esterno: Prolysis

GENERAL PRINCIPLES

Peptide bond: Planar amide bond fra α-carboxyl gruppo e α-amino gruppo di 2 adiacente amino acidi
Proteolysis
- Definizione: biochimica degratation della proteina attraverso idrolisi di peptide bonds
- Obiettivi: AbNormalmente folded proteine; Corta-lived proteine; Altre cellule contents
  - Proteina ripiegature
    - Propensity è intrinseca property di peptide
    - molecolare chaperoni: Minimize anomali ripiegature e aggregazione di proteine
    - mutante proteine
      - Comunemente abNormalmente folded
      - e#177; Increased tendenza to aggregate
- Intracellulare sistemi proteolitici
  - lisosomiali
    - Steps
      - Apporto (Autophagy) nella lisosomi: Secretory vescicole; Citoplasma; Gli organelli
      - Enzymatic degradazione
  - Non-lysosomal
    - Steps
      - Tagging della proteina essere degradata (per es. by ubiquitination)
      - Ritrovamento by sistemi proteolitici
        
        Esposizione di peptide sequenze, o
        Distinction di unfolded proteina segmento
    - Esempio: Proteasome
- End prodotti
  - Partial idrolisi e#174; Oligopeptides
  - Complete idrolisi e#174; Free amino acidi
- Funzioni
  - Eliminazione di damaged o unneeded proteine
  - Attivazione della proteina precursori: Partial proteolisi
  - Regulation di livelli di Intracellulare proteine: Complete proteolisi
    - Proteolysis di specifico proteina
    - Proteolysis di proteine che regulate funzioni e livelli di altre proteine
Classes di proteasi (peptidases)
- Serine
- Cysteine: Includes la maggior parte delle lysosomal proteasi
- Threonine: Proteasome multicatalytic endopeptidase
- Metalloproteinases
- Aspartic: Pepsin
- Acid: Renin; HIV proteasi
- Ubiquitina-Proteasome
- Mitocondriali

Diseases e Meccanismi

PROTEOLYSIS: MALATTIE e REGULATORY MECHANISMS
Malattia o regolatore meccanismo	Esempio
e#234; Proteolytic attivazione di enzima	Fattore IX Chapel Hill
e#234; Proteolytic inattivazione di enzima	Fattore V Leiden
e#233; Proteina espressione 2° stabilized mRNA	Hyperprothrombinemia
e#234; Enzima attività; legame disolfuro Δ	Fattore VII
e#234; Enzima attività; Perdita di altamente conservate arginina	arti Girdle MD 2A
e#234; Enzima attività; Structural alterazioni vicino catalitico cysteine	Pycnodysostosis
alterato proteina ripiegature	Fibrosi cistica
Chaperone malattie	Desmin miopatia
Gene promotore l'inattivazione	Miocloni-Epilessia
Docking site alterazioni on cysteine proteasi inibitore	Miocloni-Epilessia
Delezione di Legante site per ubiquitination enzimi	Liddle sindrome
Degranulation dal immune cellule	MMP-9: IL8 effetto on neutrophils
Glicosilazione	N-collegati sugars e#234; serina proteasi attività
Response to infiammazione	e#233; matrilysin e gelatinase B in GBS nervi

SERINA PROTEASES

General classes e malattie
- Pancreatic enzimi
  - Trypsin
    - Cleavage site è positivamente carichi Lys e Arg side catene
    - Malattia (Trypsinogen-1 ): ereditaria pancreatitis
  - Chymotrypsin: Cleavage site è grossi idrofobi side catene (Phe, Tyr, Trp)
  - Elastase : Cleavage site è piccole idrofobi side catene del tipo come Ala
  - Enterokinase B
    - Activates trypsinogen e chymotrypsinogen
    - Malattia: Pancreatic Insufficienza
- Clotting fattori
  - Diseases e#174; Hemorrhagic malattie
    - Prothrombin
    - Fattore V : Serine proteasi cofattore
    - Fattore VII
    - Fattore VIII : Serine proteasi cofattore
    - Fattore IX
    - Fattore X
    - Fattore XI : Hemophilia B
  - Diseases e#174; Thrombophilia
    - Antithrombin
    - Proteina C
    - Proteina S : Cofactor per Proteina C
    - Plasminogen
    - Tissue plasminogen activator
    - Hyperprothrombinemia
    - APC resistenza : Fattore V Leiden
- Complement fattori
  - C1q α catena : Autoimmune cute e renale malattie
  - C1q β catena
  - C1q γ catena
  - C1r : Autoimmune artralgie, rhinobronchitis, discoid lupus,nephritis
  - C1s
  - C2 : Autoimmune lupus, polimiositi, Henoch-Schonlein porpora
  - C3
  - C4
  - Properdin
  - Fattore D
- Virali proteasi
Meccanismi di azione
- Usi serina hydroxyl to catalizza peptide bond idrolisi
- Regulated by altamente specifico serina proteasi inibitori (serpins)
Serine proteasi inibitori
- Naturally Avvienering
- altamente specifico
- Malattia-correlate proteine
  - α-1-antitrypsin
    - Inibisce trypsin e numerosi altre serina proteasi
    - Malattia: Cirrhosis con emphysema
    - Le mutazioni non sempre associati con malattie; May constitute rischio fattori
  - C1 esterasi inibitore
    - Initiating componente di complemento cascade
    - Malattia: Angioneurotic edema; Episodica gonfi di Respiratoria e GI tracts
  - Plasminogen activator inibitore-1
    - Malattia: La carenza e#174; e#233; Dissolution di sangue clots (fibrinolisi) e#174; Eccessiva sanguinamento

CYSTEINE PROTEASES

Use cysteine thiol to catalizza peptide bond idrolisi
Regulation by natural inibitori
La maggior parte lysosomal proteasi
Classes
- Cathepsins
  - Localizzazione: Spesso lysosomal
  - Azioni
    - 1°: Digest proteine engulfed nella Intracellulare lisosomi
    - Cancro metastasis: Digest membrana basale e#174; Blood borne tumore cellule can invade tessuti
  - Diseases: Cathepsin C : Papillon-Lefevre ; Haim-Munk
- Calpains: Ca⁺⁺ attivata neutral proteasi; Non-lysosomal
- Caspases
  - Cleavage specificità: Internal aspartato residui
  - Proteolysis media segnali percorso downstream di Fas recettore
  - Trigger apoptosi
Diseases
- Cysteine proteasi
  - Calpain-3, Large subunità: arti girdle muscolare distrofia 2A (LGMD 2A)
  - Cathepsin K: Pycnodysostosis
  - Calpain 10
    - Polimorfismi in introne 3 predispose to NIDDM
- Cysteine proteasi inibitori
  - Cystatin B: Miocloni Epilessia

LYSOSOMAL PROTEASES

Enzimi: Acid proteasi (peptidases)
- Cathepsin B , D , H , L S : Papain famiglia di cysteine thiol proteasi
- Cathepsin C (Dipeptidyl aminopeptidase I)
  - Removes dipeptides dal amino terminale di proteine
  - Activates granule serina proteasi in midollo osseo-derivato effector cellule
  - Activates T-lymphocyte granzymes A e B : Agents di T cellule-mediata cellule killing
- Altre hydrolases con meno attività
- Inibitore di lysosomal enzimi: Cystatin C
lisosomiali formazione: dal phagocytosis, endocitosi, autofagia
Localizzazione di lysosomal enzimi: Endosomes e Lisosomi
- lisosomiali enzima ricevuto by complesso di Golgi dal rough reticolo endoplasmatico in cis regioni
- complesso di Golgi sorts the lysosomal enzima nel trans regioni: Phosphate attaccato al a mannosio residue
- mannosio-6 fosfaper formares a sorting segnali: Moves attraverso cisternae to trans regioni e binds to a specifico recettore
- Budding forma
- "Cage" o "coat" made di clathrin forma attorno the bud (to strengthen it)
- Vacuole moves to lisosomi
- AP3 complesso
  - Adaptin β-3A è 1 di 4 subunità
  - Facilita trafficking di vescicole dal trans-Golgi network o endosomal compartimenti to lisosomi
  - Acts via tirosina e dileucine segnali on proteine di lisosomi e altre Intracellulare organelli
- Acidic sviluppo in lisosomi: Removes fosfato e si dissocia hydrolase dalla recettore
- Recettore è poi recycled back al complesso di Golgi
Funzioni
- Degradation
  - Substrates: Proteine extracellulari; Bacteria; Intracellulare organelli
  - 10% a 20% di proteine in di mammiferi cellule
- Peptide generazione per immune cellule presentazione
- Regulation delle cellule membrane proteine
lisosomiali Diseases
- Pepstatin-insensitive lysosomal peptidasi: Neuronali Lipofuscinosis - Tarda infantile
- Cathepsin C : Papillon-Lefevre sindrome {Keratosis palmoplantaris con periodontopathia}
- CHS1: Chediak-Higashi
- Hermansky-Pudlak sindromi
  - HPS1 gene
  - HPS2: Adaptin β-3A ; Anche Pearl topo
- lisosomiali proteine di membrana difetti
  - Glicogeno accumulo, Tipo 2b: Lamp-2
  - Cystinosis, Nephropathic : Cystinosin
  - Sialic acido accumulo malattie: Sialina (SLC17A5)
    - Infantile acido sialico accumulo malattie
    - Malattia di Salla
- HMSN 2B
- Storage malattie
  - Glicogeno: Maltasi acida; Lamp-2
  - Toxic: Amiodarone; Chloroquine; Perhexiline
  - Inclusioni: Cockayne
  - Invecchiamento: Lipofuscin accumulazioni
  - Altre: XMEA

METALLOPROTEINASE

Proprietà
- Neutral
- Contiene Zinc
Matrice metalloproteinases (MMP; Matrixins; Famiglia 10B)⁶
- General: Zinc dipendenti endopeptidases
- Proprietà
  - Secreted: Eccetto per membrane-tipi
    - Extracellulare attività
    - Propeptide contiene segnali dominio
    - MMPs 1-13 e 18-20
  - Collagenase struttura: 5 proteina domini
  - Structural regioni di MMPs
    - Prodomain: Contiene PRCGVPD motivo; Maintains latenza in zymogens
    - Active site zinc-Legante dominio
      - Includes HEXGHXXGXXH sequenze motivo
      - Histidines: Zinc Legante
      - Glu (E): Acts come a catalitico base
    - Catalytic dominio
  - Altre strutturale domini
    - Proline ricchi di hinge regioni
    - Hemopexin omologia a carboxyterminus
      - Presente in tutti ma MMP7
      - Promuove interazione con substrato
    - Fibronectina Legante dominio: MMP2 e MMP9
    - Transmembranali dominio: MMPs 14-17
  - Ruolo in tessuti Rimodellazione e repair durante sviluppoment e infiammazione
    - Degrade extracellulare matrice proteine
    - Attivate MMP enzimi can mount a nucleophilic/peptidolytic attacchi a neutral pH in extracellulare spazio
    - MMP-13 (collagenase-3) e MMP-15 (MT2-MMP) espresso selettivamente in rheumatoid arthritis synovial fluid
- Regulation di matrice metalloproteinase attività
  - Regulation a numerosi livelli
    - Gene trascrizione: Primario regolazione
    - Pro-enzima attivazione
    - Attività di tessuti inibitori di metalloproteinases (TIMPs)
      - TIMP meccanismo: Block MMP attività by Legante to Zinc Legante site
      - 4 TIMP membri della famiglia
        
        TIMP-1 : Espressione regolata a trascrizione by cytokines e crescita fattori; Soluble
        
        TIMP-2 : Constitutively espresso; Soluble; Frequente allelica delezione in cancro della mammella
        
        TIMP-3
        
        Regulated in cellule ciclo dipendenti manner; Sequestered in pericellular matrice
        
        Malattia: Sorsby fundus distrofia
        
        TIMP-4 : Espressione la più alta nel cuore; Soluble; May inibisce tumore invasion
      - TIMPs Prodotta by Keratinocytes, fibroblasti, osteoblasts e cellule endoteliali
    - Rilascia dal accumulo
      - MMP-8 e MMP-9: Secretory granules di neutrophils e eosinophils
      - MMP-7: Secretory cellule epiteliari cutanee, GI e respiratorie sistemi
  - Enzima attivazione
    - Secreted nellatent precursori (zymogen) forma
    - Proteolytic cleavage di amino-terminal dominio espone attiva catalitico site
    - ? By rimozione di cysteine switch alla posizione 73
  - Typically assenti dal normale adulti tessuti
- Classes
  - Collagenase
    - Tipi: Interstitial (MMP-1) ; 2 (MMP-8; Neutrophil) ; 3 (MMP-13)
    - In azione: Initiate degradazione di native collagens I, II, III, VII
    - Cleavage prodotti: Denatured a temperatura corporea to gelatin; Ulteriori degradata by MMP2 e MMP9
    - MMP13
      - Broadest substrato specificità
      - Espressa in regioni con rapida extracellulare matrice remodelling
      - Pathological associazioni
        
        Cronica infiammazione (Osteoarthritis; Rheumatoid synovium; Ulcere)
        
        Malignant tumore invasion
  - Gelatinases
    - Degrade: Denatured collagens; Membrana basale collagen IV
    - A (MMP-9) : Indotta con
      - Tissue remodelling: sviluppoment; Guarigione delle ferite; Tumore invasion
      - Response to cytokines, crescita fattori e mitogens
      - sovraregolata in: CIDP (T-cellule); Non-sistemiche vasculitic neuropatia (T-cellule)
    - B (MMP-2)
      - Broadly espresso
      - sovraregolata in: Polymyositis; CIDP (T-cellule); Non-sistemiche vasculitic neuropatia (T-cellule)
      - Malattia: Idiopathic multicentric osteolysis
      - Probabile effector di endometrial menstrual breakdown
      - MMP-2 e Integrin αV/β3: Functionally associati sulla superficie di angiogenic vasi sanguigni
  - Stromelysins
    - 1 (MMP-3) e 2 (MMP-10)
      - Espressa by cellule epiteliari e carcinomas
      - Degrade broad Gamma di extracellulare matrice substrati
    - 3 (MMP-11)
      - Espressa by fibroblasti
      - Cleaves serina proteasi inibitori
  - Stromelysin-simili MMPs
    - Macrofagi Metallo-elastase (MMP-12) :
      - Espressa in macrofagi e Stromal cellule
      - Primarily degrada elastin
    - Matrilysin (MMP-7) : Broad substrato specificità
  - Membrane-tipo MMPs (MT-MMP)
    - Tipi
      - 1 (MMP-14)
        
        Provides attivazione meccanismo per proMMP-2 e proMMP-13
        
        Degrado Collagene I, Fibronectina, Laminin, Fibrin, Gelatin e Cartilage proteoglycan core proteina
        
        Funzione: Modeling di scheletrici e extraskeletal connective tessuti
      - 2 (MMP-15)
        
        Provides attivazione meccanismo per proMMP-13
        
        Degrado Fibronectina, Laminin, e Tenascina
        
        La livelli più alti in fegato, placenta, testicoli, colon, e intestine
      - 3 (MMP-16)
        
        ? Membrane legame
        Degrado Collagene III, Fibronectina, Gelatin
        
        Espressa in placenta, cuore, e alcuni carcinoma cellule lines
      - 4 (MMP-17)
        
        Espressa in encefalo, leucociti, colon, ovary, testicoli e cancro della mammella
    - Contiene terminale C inserzione con una transmembranici dominio: Integrated dentro la cellula membrane
    - Furin (Golgi-associati MMP activator) riconoscimento dominio: Fra propeptide e catalitico dominio
  - Altre MMPs
    - MMP-19
    - MMP-20 (Enamelysin)
    - MMP-23A
    - MMP-23B
- Collegamento esterno: R&D
Thimet oligopeptidase (M3 famiglia)
- Mitocondriali intermedio peptidasi : Richiesta per maturazione di ferro-contenente proteine
- Thimet oligopeptidase 1 : Citoplasmica; Degrado piccole peptidi

Malattia-relations

Angiotensin-convertendo enzima (CD143)
- Polymorphism: inserzione (I) o Delezione (D) di 287 base pair DNA frammento in introne 16
  - inserzione è Alu ripetitivo sequenze
  - DD genotipo associati con
    - Cardiovascolare complicazioni: Infarto miocardico, Strokes, Diabetic nephropathy
  - II genotipo associazioni
    - Migliore endurance performance; Frequente in alto altitude mountaineers
Clostridial neurotoxins: Botulino tossine; Tetano
Paraplegin: ereditaria spastica paraparesis 7 (recessive)
Friedreich's atassia: Mitocondriali intermedio peptidasi interagisce con frataxin
POEMS sindrome: Increased serico MMP1, 2, 3, 9 e TIMP
Alzheimer's: Thimet oligopeptidase 1 possibilmente coinvolti in amyloidogenic processing di APP
McLeod sindrome: Kell proteina
Tumore cellule invasion: MMP-14; MMP-11 (Epithelial)
Emphysema: MMP-12 lisi di elastin attivata by cigarette smoke
Miopatie infiammatorie: Sovra-espressione by alcuni cellule

Demyelinating malattie

Extracellulare proteolisi in demielinizzanti malattie: Meccanismi
Proteolysis di mielina proteine	Myelin degradazione
Generation di remnant antigens	e#234; Tolerance
Proteolysis della membrana basale	Blood-encefalo barriera Danneggiamento
Proteolysis di extracellulare matrice	e#233; Cell migration
e#233; Cytokine attivazione dal precursori	e#233; Inflammation
Proteolytic attivazione di zymogens	e#233; Proteolysis
Proteolysis di superficie cellulare molecole	Cell morte

MMP-2: Idiopathic multicentric osteolysis
Weill-Marchesani Sindrome, autosomiche Recessive : ADAMTS10

UBIQUITIN-PROTEASOME PROTEINA DEGRADATION ^3-5,⁷

Classes di proteasi
Degradation percorso
Diagrammi
Diseases
Correlati cellulare processi

Ubiquitination

26S Proteasome

Degradation Pathway

End prodotti
Large 26S proteosomi
Generale processo
Ubiquitina
Ubiquitina Legante processo

Cofactor: Ubiquitina
- Una della la maggior parte delle conservate proteine conosciute
- Ubiquitina Legante to proteine essere degradata
  - Covalent
  - Isopeptide bonds dalla terminale C glicina residue to e-amino gruppi di lysyl side catene
- La maggior parte abbondanti ubiquitina-proteina conjugate
  - Ubiquitina-Histone2A
  - Non degradata
  - Presente principalmente in actively trascritte cromosomiche regioni
- Ubiquitina: omologhe proteine
  - BAG-1 : Lega to BCL-2; Inibisce apoptosi
  - Ubiquitina cross-reattive proteina (UCRP)
Generale processo
- Multienzymatic
- Richiede
  - ATP a multiple passi
  - Neutral o leggermente basici pH
- Proteina mirata per proteosomi degradazione: By Legante to polyubiquitin catena
  - Degradation solitamente by proteosomi
  - Covalently legame ubiquitina occasionalmente obiettivi proteine per lysosomal degradazione
  - Alcune proteine Può non richiedono ubiquitination per proteosomi degradazione
    - Corta-lived enzima ornithine Decarbossilasi
    - Molte denatured polipeptidi (per es. casein)
- Proteasome localizzazione: Nucleo e Citoplasma
- Proteins cleaved
  - A selected aminoacidi siti: Arg, Phe, Tyr, Leu, Glu, Asp adiacente to lasciando gruppo
  - By differenti β subunità con specifico attività, Actinag insieme
    - Chymotrypsin-simili: Dopo grossi idrofobi residui; Rate-limiting site
    - Trypsin-simili: Dopo basici residui
    - Caspase-simili (Peptidylglutamyl-peptide): Dopo acidic residui; Aspartyl > Glutamate
    - ?? Dopo a catena ramificata o piccole neutral amino acidi
  - End prodotti: Oligopeptides (4 a 24 residui) piccole abbastanza to diffuse fuori dai proteosomi
- Substrates: La maggior parte di breve durata regolatore proteine e misfolded proteine degradata by questo sistema
- Inhibitors: Clastolactacystin β-lactone; Peptide-vinyl sulfones
- Ruolo: Proteasome è primaria site per degrading proteine (80% a 90%) in di mammiferi cellule
Ubiquitina Legante processo
- E1 : Activates carboxyl fine di ubiquitina by conversione to thiol ester
- E2 : portatrice proteine (famiglia)
- E3 (Ubiquitina-proteina ligase) :
  - Couples ubiquitina to proteina substrato
  - Ubiquitina Legante site: carbossile gruppo
  - Proteina substrato Legante site: e-amino gruppi di lysines
- Proteina specificità
  - Via E2 portatori e E3 ligase enzimi
  - Multiple E2 portatori: Ogni dedicated to uno o pochi E3s
  - Multiple E3 enzimi: Ogni dedicated to uno o pochi substrati
  - specificità di E3-substrato interazione
    - Depends on cis-Actinag ubiquitination segnali in substrato
    - per es. 9-residue "distruzione box" di mitotic cyclins
- Repeat la coniugazione reazioni:
  - Collegamento 5 o più ubiquitins to ogni altre e poi to proteina substrato

Large 26S proteosomi

Subunit composizione

: 20S Core; 19S Regulatory; 11S Regulator

Una 20S (700kDa) core

Cylindrical stack di 4 7-membered anelli
superiori e lower (esterna) anelli sono ogni composta di 7 α subunità
- α subunità Può constitute a physical barriera
  - Limits access di citosolico proteine nella interna proteolitici chamber
  - Forma stretta pore (? variabilmente aprire): solo allows unfolded proteine nella 20S core
- α subunità Può hanno regolatore funzioni
  - α subunità richiede come scaffold in auto-assemblaggio di β-anelli
  - α subunità sono siti per Legante di PA28 (11S) o PA700 (19S) regolatore complessi
  - Alcune α subunità contengono nucleare localizzazione segnali
Due middle anelli sono ogni composta di 7 β subunità
- Mediate proteolisi
- ~6 di 14 β subunità contengono functionally attiva nucleophilic treonina residui

Subunit array e attività

20S Proteasome subunità array
α	zeta	30	C8	27	C3	C9	XAPC7
β	MB1	C5	HSB	δ	Z	C10	C7
β	C7	C10	Z	δ	HSB	C5	MB1
α	XAPC7	C9	C3	27	C8	30	zeta

MB1: May confer trypsin e chymotrypsin-simili attività
Inhibited by lactacystin
Z: May cleave behind grossi aminoacidi residui
δ: Peptidylglutamyl-peptide hydrolase (caspasi-simili) attività
Altre associati β subunità: LMP7; LMP2; MECL1
γ-interferon inducible

Associata con regolatore proteosomi activator proteine: 19S; 11S (PA28)
Alternative 20S proteosomi activator

Due 19S (700kDa) regolatore complessi (PA700)
- Constituents
  - Sei AAA ATPasi superfamily proteine: Collegamento esterno
  - Una deubiquitinating enzima
  - Polyubiquitin riconoscimento proteine (S5a o altre)
- Associata con 20S complesso in ATP-dipendenti processo
- Richiesta per degradazione di ubiquitinated proteine
Associata con 11S regolatore (PA28) complesso
- Conical struttura: Can quindi forma cap a o fine di 20S particle
- Does non employ ubiquitina
- Involved nel presentazione di endogena antigens by MHC class I molecole
- Espressa constitutively in antigen-presentazione cellule
- Espressione è sovraregolati da interferon γ
- PA28 γ-subunità
  - Espressione sopprimeva by IFN γ
  - Can assemble nella complesso che stimulates principalmente trypsin-simili attività di proteasomes

General azioni
- Degrado peptidi dopo ubiquitina Legante
- Anche degrada alcuni proteine senza ubiquitina: Ornithine Decarbossilasi
Steps in degradazione
- Encounter 19S complesso
  - Recognize substrato's ubiquitina tag
  - ? deubiquitination
  - Substrato proteina è unfolded
    - Catalyzed dalla ATP richiedente enzimi
  - Translocation della proteina to 20S core
- 20S core proteosomi
  - Proteina progressivamente cut nella 6 to 12 aminoacidi peptidi
  - Catalyzed by hydroxyl di treonina a terminale N di interna-ring subunità
  - Active siti in proteosomi con differisce funzioni: Peptide cleavage dopo
    - Large idrofobi amino acidi
    - Basic amino acidi
    - Acidic amino acidi
- 11S regolatore
  - Stimulates peptidasi attività di 20S proteosomi
  - Inibisce degradazione di ubiquitinated substrati
- Ubiquitina-indipendente proteosomi targeting
  - Antizyme binds to substrato proteina (per es. ODC)
  - carbossile terminale di substrato modificati

Endproducts di processo
- Peptide prodotti di degradazione
  - Hydrolyzed to amino acidi by citosolico exopeptidases
  - Usato in antigen presentazione cellule
- Ubiquitina
  - Chain disassembled
  - Ubiquitina reutilized
Collegamento esterno: Nottingham

Ubiquitination regolata cellulare processi

Normale processi
- Signal transduction: Gα
- Regulatory kinases e fosfatasi: IκB chinasi complesso; c-Mos; c-jun; p53
- Cell-ciclo progressione: Cyclin dipendenti kinases - Mitotic, G1 e S-fase
- Recettore-mediata endocitosi
  - Transmembranali recettori e trasportatori: Ste2p ± Ste6; Non-proteosomi
  - Membrane recettori accoppiato to tirosina kinases
  - T-cellule recettore
  - Fibrosi cistica transmembranici conduttanza regolatore
- Histones: Stable ubiquitination senza degradazione
- trascriveion: c-fos; c-jun
- Organelle biogenesi e spermatogenesis
- Proteina degradazione
- Cell morte e Apoptosis: Neuroni; Thymocytes
  - Prossimale to attivazione di interleukin-1β convertendo enzima (ICE) famiglia di proteasi
- Generation di peptidi per presentazione by MHC class I superficie cellulare molecole
Ubiquitina-mediata proteolisi: Malattia processi
- Ubiquitinated proteina accumulazioni
  - Dementias: Alzheimer's e Pick's
  - Miosite con corpi inclusi e Miopatie
  - poliglucosani corpo miopatia
  - SLA con SOD1 mutazione
- Oncologic processi
  - Abnomal substrati: Resistance to ubiquitination
  - Correlazione con maligni trasformazione e perdita di funzione
  - Cervical cancro
    - Esseri umani papilloma virus espressione di E6 proteina: Ubiquitina proteina ligase
    - Increased degradazione di tumore suppressor proteina p53
  - Altre neoplasms
    - BRCA1 : Mammella
    - VHL : Feocromocitoma; Hemangioblastoma; Paraganglioma
- ereditaria Malattias⁹
  - Ubiquitina proteina ligase (E3)
    - Angelman sindrome: UBE3A
    - LGMD 2H : TRIM32
  - Sodio canale (SCNN1B): Liddle sindrome
    - Mutation removes Legante site per un E3 ubiquitinating enzima (Nedd4 )
  - Parkin
    - Proteina funzione: Ubiquitina proteina ligase
    - Malattia: Il parkinsonismo, Giovanile, autosomiche recessive
  - Ubiquitina carboxyl-terminal esterasi L1 (UCHL1; PGP9.5)
    - Proteina funzione: Deubiquitinating enzima
    - Malattie
      - Parkinson's malattie
      - Gracile assonale distrofia (gad) topo
        
        Recessive
        Atassia: Sensory poi motori
        Pathology: 'Dying-back' terminal assonale degenerazione; sferoidi corpi in nervo terminali
  - pVHL
    - Proteina funzione: Ubiquitina proteina ligase
    - Malattia: von Hippel Lindau sindrome
  - Ubiquitina-proteosomi percorso substrati
    - Presenilin-1 : Alzheimer's, Early insorgenza
    - Tau : Fronto-temporale demenza
    - α-synuclein : Parkinson's, autosomiche dominanti
    - Huntingtin : Huntington's malattie
    - PrP : Prion malattie
    - CFTR : Fibrosi cistica
    - p53 : Cancro
  - Ubiquitina-proteosomi percorso cofattore
    - Ubiquitina : Alzheimer's, late insorgenza

MITOCONDRIALE PROTEASES

Paraplegin
- ereditaria spastica paraparesis 7 (recessive)
- Metalloproteinase
Elastase 2
- Granulociti e erythroblasts
- Serine proteasi

PROTEINA FOLDING e CHAPERONES⁸

Proteina ripiegature propensione è intrinseca property di peptide
- Proteins in "non-functionally" (Unfolded/Partially) folded configurations più probabile essere degradata
- mutante proteine: Exposed per più lunga time in "non-functionally" folded configurations
  - anormale ripiegature
  - Increased probabilità di spontanea distensione
- Malattie
  - Endoplasmic reticolo: Fibrosi cistica (δ508) ; α-1-antitrypsin carenza (E342K)
  - mitocondrio: MCAD carenza (K304E) ; Carenza di SCAD (R22W)
  - Cytosol: Phenyketonuria (A104D)
molecolare chaperoni
- Funzione
  - Minimize anomali ripiegature e aggregazione di proteine
  - Alte chaperone livelli enhance recupero di floding difetti
- Mechanism: Recognize aminoacidi domini con idrofobi side catene
  - Normalmente sequestered interno normalmente folded proteina
- Tipi di chaperoni
  - Folding helper
    - Mechanism: Cycle fra alto e basso affinità forma by conformational alterazioni
    - Cycling mediata dalla ATP e altre meccanismi
    - Familie: Hsp70; Hsp90; Chaperonins; Lectin chaperoni; Clp/Hsp100; AAA
    - Diseases
      - ereditaria spastica paraplegia (SPG7): Paraplegin
      - Perossisomi biogenesi malattie
  - Holding
    - Mechanism: idrofobo surfaces mediano reversibile Legante di unfolded peptidi
    - Ruolo
      - Protect partilly folded/misfolded proteine dal aggregazione e degradazione
      - Protezione necessaria fino alla ripiegature helper chaperoni diventare disponibile
    - Famiglia: Small Hsp (sHsp)
    - Diseases
      - Cataratta: α-crystallin
      - Desmin-correlate miopatia: ab-crystallin
Altre proteina ripiegature malattie
- AbNormalmente folded proteina non secreta in abbastanza quantity per appropriato funzione: Fibrosi cistica
- AbNormalmente folded proteina diviene insolubili e depositi in tessuti: Amiloide
- Charlevoix-Saguenay - Spastic Atassia: Sacsin proteina

Autophagy

Tipi

Microautophagy
- In azione: Direct engulfment di citoplasma
- Localizzazione: Surface di lisosomi
- Mechanism: Protrusion, invagination, o altre deformations di lysosomal membrane
Macroautophagy (Autophagy)
Chaperone-mediata autofagia
- Formazione di una proteina complesso: Fra citosolico "substrato" e "chaperone"
- Complessi poi interagisce con una lysosomal membrane recettore per traslocazione nella the lisosomi
- Internalization
  - Carried fuori entro the lysosomal lumen
  - By un aggiunta chaperone proteina
  - Richiede consensus sequenze on proteina
- Stimulated by: Ossidativi stress, Inedia (Ketones) e Invecchiamento

Macroautophagy (Autophagy)

In azione: Bulk lysosomal degradazione
Obiettivi
- Larger Citoplasmica proteine
- Gli organelli: mitocondrio; Fractured reticolo endoplasmatico; Perossisomi
Meccanismi: Formazione di doppia-membrane vescicole di nsolososomal origine (Autophagosome)
- Numerose fasi: Tutti ATP dipendenti
  - Initiation
  - Execution
  - Maturation
- Initiation
  - Generation di crescent-a forma di isolazione membrane o phagophore
  - Phagophore sequesters citoplasma e organelli
- Expansion e eventual closing di phagophore: Fornisce rise to autophagosome
- Stimulated by: Inedia (Basso amino acidi)
Risultato finale: Vesicles (Autophagosomes) fuse con lisosomi
- Richiede microtubular sistema
Maggiore catabolic percorso per
- Energy generazione
- Breakdown di macromolecules e damaged organelli nella their essenziali constituents
- La maggior parte prominente durante periodi di stress o nutriente deprivation

Malattie

Vacuoli autofagici con caratteristiche sarcolemmali
Vacuoli autofagici: Altre

MUSCLE PROTEINA DEGRADATION

INCREASED PROTEINA BREAKDOWN

Stimoli
- Digiuno (Early)
- Acidosi: Il diabete mellito (Uncontrolled)
- Metabolic: Uremia; Sepsi; Ustioni; Ipertiroidea
- Inactivity: Denervation; Disuse
- Glicocorticoidi: Inhibited by insulina
- Paraneoplastic
  - ? Tumore effetto via tumore fattori del tipo come PIF
  - Increased produzione di proteasomal subunità
Correlati molecole
- Cytokines
  - Interferon-γ (IFN-γ)
    - Induces: Proteasome activator (PA28); 20S core proteosomi subunità
    - Proteina cleavage
      - Increased: Dopo idrofobi e basici amino acidi
      - Ridotta: Dopo acidic e piccole amino acidi
      - Generates peptidi che legano to MHC I molecole
  - Tumore necrosi fattore-α (TNF-α)
    - Inibisce scheletrici myogenesis: ? via riduzione in MyoD
    - Induces muscolare fibre atrofia
  - Mediator: TNF-α e IFN-γ activate fattore di trascrizione Nuclear Fattore-κB (NF-κB)
- trascriveion fattori
  - NF-κB
  - ForkCapo Box, class O (FOXO): trascriveion fattori; Reduces della degradazione delle proteine
    - FOXO-3A : Upregulates atrogin-1; Produce ridotta muscolare fibre dimensione
    - FOXO-1A : Sovraespressione producente muscolare atrofia
- Ubiquitina Legante proteina: ZNF216
  - Lega polyubiquitin catene
  - Associata con 26S proteosomi
  - Colocalized con aggresome
  - Increased con denervazione e digiuno-indotte muscolare atrofia
  - sovraregolata by espressione di FOXO
  - ZNF216 carenza
    - Resistance to denervazione-indotte atrofia
    - Ubiquitinylated proteine marcatamente accumulate con denervazione
- Inhibitors
  - Eicosapentaenoic acido
Pathway: Ubiquitina-proteosomi
- Ubiquitina percorso proteina upregulation
  - Alcune E2 proteine di trasporto; Ubiquitina; 20S core proteosomi
- Increased ubiquitination delle cellule proteine
- Richiede ATP
Resulting amino acidi
- Used per epatici gliconeogenesi
- Energy generazione in muscolare: leucina; Isoleucine; Valine
- 3-methylhistidine dal miofibrillare proteine (Actina e miosina) lost in urine
  - Used come misurare dei muscoli catabolismo (quando dieta è meat libero)

DECREASED PROTEINA BREAKDOWN

Stimoli
- Digiuno: Prolungata
- Basso proteina dieta
- Endocrine: Hypothyroid; Hypopituitary
- Clenbuterol

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References
1. NEJM 1996;335:1897-1905
2. Esseri umani Mutation 1999;13:87-98
3. Immunol Today 1997;18:189-198
4. FASEB J 1997;11;1067-1075
5. Cell Mol Life Sci 1998;54:253-262
6. J Neuroimmunol 1999;94:1-14, Sem Cancro Biol 2000;10:415-433
7. Annu. Rev. Immunol. 1999;17:739-779
8. Esseri umani Mutation 1999;14:199-215
9. Molec Genet Metab 2000:71:261-266

19 settembre 2005

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