Fondazione FONAMA fonama@fonama.org Telefono 335250742 Testo ancora in corso di traduzione di Natale Marzari Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita. Natale Marzari

#201470 ACIL-CoA DEIDROGENASI A CATENA CORTA, CARENZA DI

TESTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché il disturbo è causata da mutazione nel gene codificante catena corta acil-CoA deidrogenasi (ACADS; 606885).

CARATTERISTICHE CLINICHE

Due distinto clinica fenotipi di ereditaria carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena corta sono stati identificati. Un tipo è stata osservati in infanti con acute acidosi e debolezza muscolare; l'altro è stata osservati in di età media di pazienti con cronico miopatia. SCAD carenza è generalizzata nei former tipo e localizzata to muscoli scheletrici nei latter. Casi con neonatale insorgenza hanno a fenotipo variabile che includeva metaboliche acidosi, crescita insufficiente, ritardo nello sviluppo, e attacchi epilettici, come pure miopatia (Roe e Ding, 2001). There sono no episodi di ipoglicemia non chetotica, il quale sono caratteristiche di catena media (MCAD; 607008) e catena lunga (LCAD; 201460) acil deidrogenasi carenze.

Amendt ed altri (1987) descrissero 2 pazienti non imparentati, entrambi dei quali presentarono con neonatale metaboliche acidosi e etilmalonato escrezione. La carenza di catena corta acil-CoA deidrogenasi venne dimostrata in fibroblasti by entrambi un elettroni-trasferimento flavoproteina (ETF)-collegato dye-riduzione saggio e a tritium rilascio ADH saggio.

Coates ed altri (1988) dimostrarono carenza di SCAD in a di 2 anni donna il cui precoce postnatale vita era complicato by scarsa alimentazione, emesi, e crescita insufficiente. Lei dimostrarono progressive muscoli scheletrici debolezza e ritardo nello sviluppo. Suo plasma total carnitina livello era bassa-normale, ma era esterificato to un anormalità grado. La stessa era vero per muscoli scheletrici carnitina. I fibroblasti dalla questo paziente aveva 50% di controllo livelli di acil-CoA deidrogenasi attività verso butirril-CoA come substrato. All di questo attività residua veniva inibita by un anticorpi contro acil-CoA deidrogenasi a catena media. Queste data dimostrarono che acil-CoA deidrogenasi a catena media accounted per 50% del attività verso the catena corta substrato, butirril-CoA, sotto queste condizioni, ma che anticorpi contro che enzimi potevano essere usato per smascherare the specifici e virtualmente complete carenza di catena corta acil-CoA deidrogenasi in questo paziente.

Bhala ed altri (1995) riassunti the clinica e biochimiche caratteristiche di 6 casi di SCAD carenza, comprendenti la sola 4 autentici casi che esse erano in grado per identificare nella letteratura. In contrasto to MCAD e carenza LCAD, esse trovò no prove di secondaria carenza di carnitina, e ulteriori trovò che ipoglicemia may non be a prominente clinica caratteristica. Tutti i pazienti con SCAD aveva neurologiche deficit: ipotonia/ipertonia, iperattività, e/o ritardo nello sviluppo.

Ribes ed altri (1998) riportarono lieve o assenza clinica manifestazioni in monozigote sorelle gemelle con SCAD carenza. Un gemelle sviluppò ipotonia e diminuzione livello di consciousness seguente un superiore respiratoria infezione a 5 mesi. The altri era essenzialmente asintomatica. acido etilmalonico era persistentemente, sebbene talvolta solo leggermente, aumentava in entrambi. SCAD attività era 25% e 16% di controllo livelli. Le analisi immunoblot in fibroblasti cutanei coltivati indicavano che SCAD proteina era del normale dimensione, ma era meno di 10% di controllo cellule intensità.

Tein ed altri (1999) descrissero un nuovo fenotipo di miopatia multicore e oftalmoplegia (vedi 255320) in a 13.5-anno-old ragazza israeliana nel quale non c'era rintracciabile SCAD proteina on Le analisi Western blot. Il decremento fetale movimenti come pure debolezza facciale e a fish bocca Venne notata alla nascita. L'ipotonia era osservati a 3 mesi di età. Lei diventano carrozzina dipendente all'età di 5 anni, con prossimali debolezza con deperimento e contratture, ariflessia, ptosi, oftalmoplegia esterna progressiva, e cataratte. All'età di 10 lei sviluppò transient insufficienza cardiaca. Intelligence, sensazioni, cerebellare funzione, e plantare risposte erano normale.

Gregersen ed altri (1998) investigarono aciduria etilmalonica in a ragazza spagnola ed una afroamericana male, come pure in 133 pazienti con elevato acido etilmalonico escrezione. Essi conclusero che aciduria etilmalonica, a comunemente rivelarono biochimiche fenotipo, è un complesso multifattoriale/poligenica condizione dove, in l'aggiunta al emerging ruolo di SCAD suscettibilità alleli, altri genetici e ambientali fattori sono coinvolti. Corydon ed altri (2001) came to lo stesso conclusione basato on loro studi di 10 pazienti con aciduria etilmalonica.

Tein ed altri (2008) riportarono 10 fanciulli di  ashkenazi descent con variabile fenotipiche espressione di SCAD carenza. Common caratteristiche cliniche comprendevano ipotonia, ritardo nello sviluppo, speech ritardo, miopatia, letargia, e difficoltà di alimentazione. La biopsia muscolare era condussero in 3 pazienti e mostrò 2 con caratteristiche istologiche di multiminicore miopatia e 1 con accumulo lipidico malattia. Laboratory anormalità comprendevano aciduria etilmalonica e metilsuccinica aciduria, come pure aumentava serico acil carnitines.

ETEROGENEITA'

L'eterogeneità clinica

Baerlocher ed altri (1997) specificarono che up fino 1996 circa 10 pazienti nel quale SCAD enzimi carenza potevano essere confermarono in fibroblasti era stata descrissero. Entrambi the clinica e the biochimiche modello del malattia era eterogeneo, con tutti pazienti mostrando come minimo per neuromuscolare segni. Baerlocher ed altri (1997) presentarono il caso di un 16-anno-old paziente con crescita insufficienza, muscolare deperimento, e ipotonia since nascita.

Turnbull ed altri (1984) riportarono il caso di un 53-anno-old donna il quale presentarono con una accumulo lipidico miopatia e bassa concentrazione di carnitina nei muscoli scheletrici. Impaired l'ossidazione degli acidi grassi in muscoli venne trovata essere causate by carenza di catena corta acil-CoA (butirril-CoA) deidrogenasi attività nei mitocondri. Gli autori suggeriva che the carenza di carnitina muscolare era secondaria to questo enzimi carenza e urged che it be considerati in altri casi di accumulo lipidico miopatia con carenza di carnitina (212160). Onset di miopatia era all'età di 46 anni. Il paziente descrissero by Turnbull ed altri (1984) aveva normale SCADH attività in fibroblasti, il quale raises the possibilità che a distinto SCADH isoenzyme esiste in di mammiferi muscoli. Comunque, Amendt ed altri (1992) trovò che nei topi SCAD è lo stesso in entrambi muscoli e fibroblasti. Per che reason, Bhala ed altri (1995) proposero che il caso di Turnbull ed altri (1984) non era a primaria case di SCAD carenza ma piuttosto a case di riboflavina-rispondente molteplici carenza di acil-CoA deidrogenasi, come riportarono da DiDonato ed altri (1989).

EREDITARIETA'

SCAD carenza è un autosomica recessiva disturbo. I fibroblasti dalla genitori del paziente riportarono da Coates ed altri (1988) aveva livelli intermedi di attività verso butirril-CoA, coerenti con ereditarietà autosomica recessiva.

DIAGNOSI

The definitive diagnostica test per SCAD carenza è un ETF-collegato enzimi saggio con butirril-CoA come a substrato, condussero dopo immunoattivazione di MCAD, il quale ha simili attività (Bhala ed altri, 1995; Tein ed altri, 1999).

PATOGENESI

Farnsworth ed altri (1990) mostrò un assenza di enzimi proteina nei muscoli scheletrici nei paziente descrissero by Coates ed altri (1988). A least in alcuni fanciulli con the gravi sistemica forma del disturbo associata con metaboliche acidosi, c'è bassa attività del enzimi ma sintesi del normale-sized enzimi proteina e mRNA.

GENETICA MOLECOLARE

Naito ed altri (1989) studiati the mutante SCAD enzimi e fibroblasti coltivati dalla 3 pazienti con the carenza. No differenza era osservati on Southern o Le analisi Northern blot, suggerendo che the difetti in queste linee cellulari erano causate da mutazione puntiforme. In un paziente con SCAD carenza, Naito ed altri (1989) trovò prove di eterozigosità composta per 2 mutazioni nei ACADS gene (136C-T; 606885.0001 e 319C-T; 606885.0002).

Fra 10 fanciulli di  ashkenazi descent con SCAD carenza, Tein ed altri (2008) trovò che 3 erano omozigote per the ACADS 319C-T mutazione e 7 erano composizione eterozigote per the 319C-T mutazione e the 625G-A (606885.0007) malattia suscettibilità polimorfismo. La più alta concentrazione di aciduria etilmalonica venne trovato in quello omozigote per the 319C-T mutazione. Cinque presumibilmente genitori non colpiti erano anche composizione eterozigote per the 319C-T mutazione e 625G-A, indicando che questo allelic combinazione è compatibile con una più lievi o asintomatica fenotipo. Tein ed altri (2008) notarono l'altamente variabile fenotipiche manifestazioni tra pazienti con simili mutazioni.

CORRELAZIONI GENOTIPO/FENOTIPO

Gregersen ed altri (2001) rivedendo current understanding di genotipo-fenotipo relazioni in VLCAD (201475), MCAD, e SCAD. Essi discussa entrambi the strutturale implicazioni di mutazione tipo e the modulazione effetto del mitocondriali proteina qualità controllo sistemi, composta di chaperoni molecolari e intracellulare proteasi. The realization che l'effetto del monogene, come mutazione causante malattia in queste 3 geni, può essere modificata by variazioni in altri geni presagisce la necessità per profilo analisi di aggiuntivi genetici variazioni. Essi specificarono che il rapido sviluppo di mutazione scoperta sistemi, come chip technologies, made del tipo profilo analisi fattibili.

MODELLO ANIMALE

Nel corso di screening mutante topo per organici acidurie usando gas cromatografia-spettrometria di massa, Wood ed altri (1989) scoprirono topo con SCAD carenza. Essi aveva gravi organici aciduria, excreting etilmalonico e metilsuccinica acidi e N-butyrylglycine, e sviluppò a grassi fegato on digiuno o dietetica grasso challenge. Dopo a veloce esse sviluppò ipoglicemia e elevato urinaria e muscoli butyrylcarnitine concentrazione. La mutazione è alla butirril-CoA deidrogenasi locus (Bcd1, o Acads), localizzate on topo cromosoma 5 (Prochazka e Leiter, 1986). Yamanaka ed altri (1992) studiati the metaboliche caratteristiche in queste topo in una serie di esperimenti usando fegato perfusion tecniche e alta pressione liquid cromatografia. Studiando 3 differenti linee cellulari dalla pazienti con SCAD carenza, Amendt ed altri (1992) authenticated the SCAD carenza del BALB/cByJ (J) topo come un modello di umani SCAD carenza. Entrambi SCAD antigen e SCAD attività sono totally mancanti. The null allele era mappato al strutturale locus per butirril-CoA deidrogenasi on topo cromosoma 5 (Schiffer ed altri, 1989). Hinsdale ed altri (1993) dimostrarono che the null mutazione è il risultato di un 278-bp delezione nei l'estremità 3-prime del strutturale gene. Due maggiore trascritti sono produceva nei mutante. Un contiene intronico sequenza dovuta alla assenza di splicing, e l'altro risultati dalla missplicing di un normale splice donatore site to a cryptic splice accettore site nei 3-prime terminal esone. Entrambi anormalità trascritti venne trovato avere aberrant stop codoni. Armforte ed altri (1993) descrissero the istopatologico cambiamenti nei topo modello.

RIFERIMENTI

1. Amendt, B. A.; Freneaux, E.; Reece, C.; Wood, P. A.; Rhead, W. J. :

Short-catena acil-coenzima A deidrogenasi attività, antigen, e biosintesi sono assenza nei BALB/cByJ topo. Pediat. Res. 31: 552-556, 1992.
PubMed ID : 1635815

 

2. Amendt, B. A.; Greene, C.; Sweetman, L.; Cloherty, J.; Shih, V.; Moon, A.; Teel, L.; Rhead, W. J. :

Short-catena acil-coenzima A deidrogenasi carenza: clinica e biochimiche studi in due pazienti. J. Clin. Invest. 79: 1303-1309, 1987.
PubMed ID : 3571488

 

3. Armforte, D. L.; Masiowski, M. L.; Wood, P. A. :

Pathologic caratterizzazione di carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena corta in BALB/cByJ topo. Am. J. Med. Genet. 47: 884-892, 1993.
PubMed ID : 8279487

 

4. Baerlocher, K. E.; Steinmann, B.; Aguzzi, A.; Krahenbuhl, S.; Roe, C. R.; Vianey-Saban, C. :

Short-catena carenza di acil-CoA deidrogenasi in a 16-anno-old ragazza con gravi muscoli deperimento e scoliosi. J. Inherit. Metab. Dis. 20: 427-431, 1997.
PubMed ID : 9266373

 

5. Bhala, A.; Willi, S. M.; Rinaldo, P.; Bennett, M. J.; Schmidt-Sommerfeld, E.; Hale, D. E. :

Clinical e biochimiche caratterizzazione di catena corta acil-coenzima A deidrogenasi carenza. J. Pediat. 126: 910-915, 1995.
PubMed ID : 7776094

 

6. Coates, P. M.; Hale, D. E.; Finocchiaro, G.; Tanaka, K.; Winter, S. C. :

La carenza genetica di catena corta acil-coenzima A deidrogenasi in fibroblasti coltivati dalla a paziente con carenza di carnitina muscolare e gravi muscoli scheletrici debolezza. J. Clin. Invest. 81: 171-175, 1988.
PubMed ID : 3335634

 

7. Corydon, M. J.; Vockley, J.; Rinaldo, P.; Rhead, W. J.; Kjeldsen, M.; Winter, V.; Riggs, C.; Babovic-Vuksanovic, D.; Smeitink, J.; De Jong, J.; Levy, H.; Sewell, A. C.; Roe, C.; Matern, D.; Dasouki, M.; Gregersen, N. :

Ruolo di comune gene variazioni nei molecolari patogenesi di carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena corta. Pediat. Res. 49: 18-23, 2001.
PubMed ID : 11134486

 

8. DiDonato, S.; Gellera, C.; Peluchetti, D.; Uziel, G.; Antonelli, A.; Lus, G.; Rimoldi, M. :

Normalization di catena corta acylcoenzyme A deidrogenasi dopo riboflavina trattamento in una ragazza con molteplici acylcoenzyme A deidrogenasi-carente miopatia. Ann. Neurol. 25: 479-484, 1989.
PubMed ID : 2774489

 

9. Farnsworth, L.; Shepherd, I. M.; Johnson, M. A.; Bindoff, L. A.; Turnbull, D. M. :

Absence di immunoreattive enzimi proteina in catena corta acylcoenzyme A deidrogenasi carenza. Ann. Neurol. 28: 717-720, 1990.
PubMed ID : 2260861

 

10. Gregersen, N.; Andresen, B. S.; Corydon, M. J.; Corydon, T. J.; Olsen, R. K. J.; Bolund, L.; Bross, P. :

Analisi della mutazione nei difetti dell'ossidazione degli acidi grassi mitocondriale: esemplificata dalla carenza di acil-CoA deidrogenasi, con speciale focalizzazione sulla relazione genotipo-fenotipo. Hum. Mutat. 18: 169-189, 2001.
PubMed ID : 11524729

 

11. Gregersen, N.; Winter, V. S.; Corydon, M. J.; Corydon, T. J.; Rinaldo, P.; Ribes, A.; Martinez, G.; Bennett, M. J.; Vianey-Saban, C.; Bhala, A.; Hale, D. E.; Lehnert, W.; Kmoch, S.; Roig, M.; Riudor, E.; Eiberg, H.; Andresen, B. S.; Bross, P.; Bolund, L. A.; Kolvraa, S. :

Identificazione di four nuovi mutazioni nei catena corta acil-CoA deidrogenasi (SCAD) gene in due pazienti: uno del variante alleli, 511C-T, è presente a un inaspettatamente alta frequenza nei generale popolazione, come era il caso per 625G-A, insieme conferring suscettibilità to aciduria etilmalonica. Hum. Molec. Genet. 7: 619-627, 1998.
PubMed ID : 9499414

 

12. Hinsdale, M. E.; Kelly, C. L.; Wood, P. A. :

Null allele a Bcd-1 locus in BALB/cByJ topo è dovuta a a delezione nei catena corta acil-CoA deidrogenasi gene e risultati in missplicing di mRNA. Genomics 16: 605-611, 1993.
PubMed ID : 8325633

 

13. Naito, E.; Indo, Y.; Tanaka, K. :

Short catena acil-coenzima A deidrogenasi (SCAD) carenza: immunochemical dimostrazione di molecolari eterogeneità dovuta a variante SCAD con differendo stabilità. J. Clin. Invest. 84: 1671-1674, 1989.
PubMed ID : 2808706

 

14. Prochazka, M.; Leiter, E. H. :

A null attività variante trovò alla butirril CoA deidrogenasi (Bcd-1) locus in BALB/cByJ subline. Mouse Newsletter 75: 31, 1986.

 

15. Ribes, A.; Riudor, E.; Garavaglia, B.; Martinez, G.; Arranz, A.; Invernizzi, F.; Briones, P.; Lamantea, E.; Sentis, M.; Barcelo, A.; Roig, M. :

lievi o assenza clinica segni in sorelle gemelle con carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena corta. Europ. J. Pediat. 157: 317-320, 1998.
PubMed ID : 9578969

 

16. Roe, C. R.; Ding, J. :

mitocondriale l'ossidazione degli acidi grassi disturbi.In: Scriver, C. R.; Beaudet, A. L.; Sly, W. S.; Valle, D. (eds.) : The metabolica e molecolare Bases di ereditaria Malattia. Volume. II. New York: McGraw-Hill (7th ed.) 2001. Pp. 2297-2326.

 

17. Schiffer, S. P.; Prochazka, M.; Jezyk, P. F.; Roderick, T. H.; Yudkoff, M.; Patterson, D. F. :

Organic aciduria e butirril CoA deidrogenasi carenza in BALB/cByJ topo. Biochem. Genet. 27: 47-58, 1989.
PubMed ID : 2712823

 

18. Tein, I,; Haslam, R. H. A.; Rhead, W. J.; Bennett, M. J.; Becker, L. E.; Vockley, J. :

Short-catena carenza di acil-CoA deidrogenasi: a cause di oftalmoplegia e miopatia multicore. Neurology 52: 366-372, 1999.
PubMed ID : 9932958

 

19. Tein, I.; Elpeleg, O.; Ben-Zeev, B.; Korman, S. H.; Lossos, A.; Lev, D.; Lerman-Sagie, T.; Leshinsky-Silver, E.; Vockley, J.; Berry, G. T.; Lamhonwah, A.-M.; Matern, D.; Roe, C. R.; Gregersen, N. :

Short-catena acil-CoA deidrogenasi gene mutazione (c.319C-T) si presenta con clinica eterogeneità e è candidate fondatore mutazione in persone di  ashkenazi origine. Molec. Genet. Metab. 93: 179-189, 2008.

 

20. Turnbull, D. M.; Bartlett, K.; Stevens, D. L.; Alberti, K. G. M. M.; Gibson, G. J.; Johnson, M. A.; McCulloch, A. J.; Sherratt, H. S. A. :

Short-catena carenza di acil-CoA deidrogenasi associata con una accumulo lipidico miopatia e secondaria carenza di carnitina. New Eng. J. Med. 311: 1232-1236, 1984.
PubMed ID : 6493275

 

21. Wood, P. A.; Amendt, B. A.; Rhead, W. J.; Millington, D. S.; Inoue, F.; Armforte, D. :

Short-catena acil-coenzima A deidrogenasi carenza nei topi. Pediat. Res. 25: 38-43, 1989.
PubMed ID : 2919115

 

22. Yamanaka, H.; Ueshima, Y.; Nakajima, T.; Yoshida, N.; Inoue, F.; Kodo, N.; Kinugasa, A.; Sawada, T. :

Gluconeogenesis e chetogenesi in perfused livers dalla catena corta acil-CoA deidrogenasi-carente topo. J. Inherit. Metab. Dis. 15: 353-355, 1992.
PubMed ID : 1405468

 

COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 2/29/2008
Cassandra L. Kniffin - riorganizzato : 30 aprile 2002
Deborah L. Stone - aggiornato : 4/26/2002
Victor A. McKusick - aggiornato : 4 ottobre 2001
Orest Hurko - aggiornato : 6/15/1999
Orest Hurko - aggiornato : 3/23/1999
Ada Hamosh - aggiornato : 6/12/1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 4/20/1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 12 febbraio 1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 1/29/1998

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 2 giugno 1986

REVISIONI

wwang : 3/3/2008
ckniffin : 2/29/2008
terry : 11/15/2006
joanna : 4/4/2005
ckniffin : 13 giugno 2002
carol : 30 aprile 2002
carol : 30 aprile 2002
ckniffin : 30 aprile 2002
carol : 4/26/2002
terry : 4/26/2002
carol : 4 ottobre 2001
terry : 6/16/1999
terry : 6/15/1999
carol : 3/23/1999
dkim : 12/15/1998
alopez : 6/12/1998
carol : 5/5/1998
terry : 4/20/1998
mark : 20 febbraio 1998
terry : 12 febbraio 1998
mark : 2/2/1998
terry : 1/29/1998
terry : 1/17/1997
terry : 6/3/1996
terry : 5/28/1996
mimadm : 12 novembre 1995
terry : 7/18/1994
carol : 11/9/1993
carol : 7/13/1993
carol : 6/18/1993
carol : 9/23/1992

Copyright © 1966-2009 Johns Hopkins University