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Neuromuscular  Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Traduzione del 28 febbraio 2011

MOLECOLE di ADESIONE 3

Caderine
Movimento delle cellule
  Migrazione delle cellule
  Emigrazione dei leucociti
Connessine
Distroglicano-sarcoglicano
Gap di giunzione
Superfamiglia delle immunoglobuline
  Principi generali
  Specifiche neurali
  Sistemiche
Integrine
Proteoglicani
Selectine
Altre


SELECTINS
Principi generali
  • Espresse: Solo nei vertebrati; Nelle cellule del circolatorio (Endotelio e cellule del sangue)
  • Polipeptide transmembrana singolo
  • Struttura
    • Terminale N: Omologo alle lectine dipendenti dal Ca++
    • Motivo EGF
    • Ripetizione di 62 aminoacidi: Omologia alle proteine regolatorie di complemento
    • Regione transmembrana
    • Coda citoplasmatica
  • Indotta, poi messa rapidamente sotto controllo (downregolata)
  • Adesione
    • Transitoria
    • Architettura
      • Sito legante: Dominio del terminale aminico
      • Braccio connettente: Contiene un dominio simile a EGF e le ripetizioni peptidiche
    • Dipendente dal Ca++
    • Ligandi: Glicani sialati (Simili al modello del legante alle sialoadesine)
  • Funzioni
    • Leucociti intravascolari lenti prima della migrazione transendoteliale
    • Selectina E: Media l'adesione iniziale PMN alle cellule endoteliali
    • L'adesione è scorrevole, non rigida
    • Adesione ferma via LFA/ICAM-1 e VLA-4/VCAM-1
Molecole Ligandi Distribuzione
Selectina L (CD62L) Solfati:
GlyCAM-1 ; CD34 ; MAdCAM-1 		Leucociti
  (recettore Homing)
Selectina E (CD62e) Tetrasaccaridi: Sialil-Lewis x; Sialil-Lewis a
Antigeni cutanei associati ai linfociti  		Cellule endoteliali
Selectina P (CD62P) Tetrasaccaridi: Sialil-Lewis x
Selectina P glicoproteina ligando 1 		Cellule endoteliali
Piastrine

INTEGRINE
Principi generali
  • Famiglia
    • Catene 16 α e catene 8 β
    • Molecole di adesione transmembrana
    • Solitamente in conformazione a bassa affinità
    • Attivate da
      • Cambiamenti conformazionali: Indotti da ligandi leganti o da processi intracellulari
      • ? Espressione a livello trascrizionale
  • Eterodimeri con 1 catena α e 1 catena β
    • Entrambe subunità transmembrana
    • Legate non covalentemente
    • Identificati 22 differenti eterodimeri 
  • Esistono in stati di attivazione variabili
  • Adesione
    • Sito legante: Sulla subunità β
    • Modificata dal legante metallico alla subunità α
      • La subunità α può mediare la specificità del ligando legante
    • Legante influenzato anche dai cationi bivalenti
    • Spesso avviene dopo il legame alla selectina
    • Ligandi extracellulari: Il legante è basso affinità
      • Spesso una singola IgCAM specifica
      • Sottoinsieme di molecole della matrice extracellulare: Fibronectina; Laminine
    • Ligandi intracellulari: Talina; Actinina α
    • Ligandi intracellulari quindi collegati a
      • Proteine strutturali: Vincolina; Microfilamenti di actina
      • Percorsi di segnalazione
        • Parzialmente via pp125FAK , una chinasi associata all'adesione focale
    • Effetti del legame al ligando extracellulare 
      • Raggruppamento dei recettori
      • Autofosforilazione dei residui di tirosina
      • La perdita di interazione con l'integrina può indurre apoptosi
  • Formazione delle NMJ: L'integrina β1 è necessaria per l'innervazione degli assoni motori nel muscolo
Molecole Ligandi Distribuzione
α1β1 Laminina; Collagene
Tenascina, forma comune 		Cellule NK, B e T attivate; Fibroblasti; Gliali
Perinevro; Cellule di Schwann; Endoteliari
α2β1 Laminina; Collagene Cellule NK, B e T attivate; Piastrine
endoteliari; Fibroblasti; Epitelio
Astrociti; Cellule di Schwann; Ependimali
α3β1 Laminina; Collagene;
Fibronectina		 Cellule T attivate; Timociti; Endotelio;
Fibroblasti; Epitelio; Astrociti
α4β1 α4β1; α4β7; Fibronectina;
VCAM-1; MAdCAM-1; TSP-1 		Cellule NK, B e T; Eosinofili; Endoteliari;
Muscoli; Fibroblasti; Derivati dalle creste neurali
Funzione: Migrazione transendoteliare delle cellule T 
α5β1 Fibronectina; Murina L1 Cellule B e T attivate; Cellule T della memoria;
Timociti; Fibroblasti; Epitelio;
Piastrine; Endoteliari; Astrociti
Malattia α 5: Miopatia nel topo chimerico
α6β1 Laminina Leucociti; Timociti; Epiteliari;
Cellule T (Memoria e attivate)
Gliali; Fibroblasti; Endoteliari
Malattia α 6:
  Epidermolisi bollosa giunzionale
α7β1 Laminina Muscoli scheletrici e cardiaco; Melanoma
Malattia α 7: MD congenita
Knockout ® Miopatia
α8β1
(CD-/CD29; VLA-8) 		Fibronectina; Vitronectina
Tenascina, forma comune 		Epitelio; Neuroni; Oligodendroglia
α9β1
  Epitelio (vie aeree); Muscoli
αvβ1 Vitronectina; Fibronectina; Collagene
Fattore di von Willebrand; Fibrinogeno 		Oligodendroglia
αLβ2
(LFA-1α; CD11a) 		ICAM-1; ICAM-2; ICAM-3 Leucociti; Timociti; Macrofagi;
Cellule T; Microglia
Malattia β 2:
   Carenza di adesione dei leucociti
αMβ2
(CD11b) 		ICAM-1; Fattore X;
iC3b; Fibrinogeno 		Mieloidi; Cellule B (attivate); Cellule NK;
Macrofagi; Microglia; Cellule leucemiche B 
αXβ2
(CD11c) 		iC3b; Fibrinogeno Mieloidi; Cellule dendritiche; Cellule B (attivate);
Macrofagi; Microglia; Cellule leucemiche B
αIIbβ3 Fibronectina; Vitronectina;
Fattore di von Willebrand;
Trombospondina		Piastrine
Malattia β 3:
   Trombastenia di Glanzmann di tipo B
αvβ3
(CD51/CD61) 		Fibronectina; Osteopontina;
Fattore di von Willebrand; PE-CAM-1
Vitronectina; Fibrinogeno; umano L1
Trombospondina; Collagene		 Cellule B (Attivate); Cellule T (Attivate e γδ);
Endotelio; Monociti; Tumori;
Glia; Cellule di Schwann; Endotelio
α6β4 Laminina Cellule di Schwann; Perinevro;;
Endotelio; Epitelio; Fibroblasti
Non nelle cellule immunitarie
Malattia β 4:
  Epidermolisi bollosa giunzionale
αvβ5
(CD51/CD-) 		Vitronectina; Fibronectina;
Fibrinogeno		 Fibroblasti; Monociti; Macrofagi;
Epitelio; Oligodendroglia; Tumori
αvβ6 Fibronectina.
αvβ8 Fibronectina Oligodendroglia; Cellule di Schwann;
Sinapsi cerebrali
α4β7 Fibronectina;
VCAM-1; MAdCAM-1		 Cellule NK, B e T
Non nelle cellule neurali
αIELβ7
(CD103) 		Caderina ELinfociti T intraepiteliari (IEL)
(Intestinali)
α11 Utero, cuore, muscoli scheletrici,
muscolatura liscia contenente tessuti

Immunoglobulin Superfamily
Caratteristiche generali
  • Evoluzionisticamente antica; Ampiamente espressa
  • Struttura
    • 1 o più ripetizioni di pieghe Ig 60 ÷ 100 aminoacidi: Forma il sito di adesione
    • Dominio Ig: Nessuna ipermutazione somatica
      • Sandwich di 2 fogli β tenuti insieme da interazioni idrofobe
    • Sovraregolata costituzionalmente o a lungo termine
    • Ancora: Il segmento transmembrana e la coda citoplasmatica
  • Interazioni
  • Adesione
    • Siti: Dominio delle pieghe Ig (Distali); Dominio della fibronectina di tipo III (Fn3)
    • Inibito dalla sialilazione
    • Indipendente dal Ca++ 
  • Funzioni
LgCAM SPECIFICHE NEURALI
Molecole Ligandi Distribuzione
Molecole di adesione sulla glia
(AMOG) 		Gliale
Migrazione neurale
Contactina 1
(CNTN1) 		NOTCH1 Neurale; NMJ
Miopatia letale congenita
L1CAM Assonina Neurale
Glicoproteina associata alla mielina
(MAG) 		MAG Mielina
 Neuropatia
Glicoproteina oligodendrocitica della mielina
(MOG) 		  Mielina; Oligodendrociti
Membrane citoplasmatiche
NCAM-1 (CD56) NCAM-1 via acido polisialico
Modulato da
  Sialiltransferasi X
  Polisialiltransferasi 		Cellule neurali
NCAM-2   Neurale
NrCAM Ig Superfamiglia Neurale
OBCAM Oppiacei (μ); Lipidi acidi Cervello
Proteina P0 P0 Mielina
Proteina PMP 22   PMP-22 Mielina
Necl1 (SynCAM3; CADM3) Necl1, Necl2, Necl4 Assoni mielinizzati del PNS; DRG;
Neuroni del CNS
Necl2 (SynCAM1; CADM1) Ig Superfamiglia Pre- e PostSinaptiche; DRG
Induce la differenziazione presinaptica
Necl3 (SynCAM2; CADM2) Necle e nectine Assoni mielinizzati
Lega agli oligodendrociti
Necl4 (SynCAM4; CADM4) Necl1 Cellule di Schwann mielinizzanti; DRG
Legame alla Necl1 sugli assoni
Neurofascina Anchirina G ; SCN1B; SCN3B Neurale; Sinapsi
MDGA1   Neurale; Muscoli
Migrazione radiale dei neuroni corticali
IgCAM SISTEMICHE
Molecole Ligandi Distribuzione
ALCAM (CD166) CD6; CD166;
NgCAM; Proteina da 35 kD 		Neurale; Leucociti
Basigina (CD147) MMP1 Leucociti; RBC;
Piastrine; Cellule endoteliali
BL-CAM (CD22) Glicoproteine sialilate
LCA (CD45)		 Linfociti B
CD44 Ialouronina; Anchirina;
Fibronectina; MIP1β
Osteopontina 		Linfociti; Epiteliare;
Astrociti perivascolari WM
Tumori gliali (maligni)
Metastasi (variante di splice CD44v)
ICAM-1 (CD54) αLβ2; LFA-1 Leucociti; Cellule endoteliali;
Cellule dendritiche; Fibroblasti;
Epitelio; Cellule sinoviali
Malattia: Mutazione Lys29Met
  é Suscettibilità alla malaria cerebrale
ICAM-2 (CD102) αLβ2 (LFA-1) Cellule endoteliali;
Linfociti; Monociti
ICAM-3 (CD50) αLβ2 Leucociti
Antigene 2 della funzione linfocitica
(LFA-2) (CD2) 		LFA-3 Linfociti; Timociti
LFA-3 (CD 58) LFA-2 Leucociti; Stroma
Cellule endoteliali
Astrocitoma
Molecole del complesso di istocompatibilità maggiore
(MHC)
MAdCAM-1 α4β7; Selectina L Cellule della mucosa endoteliale
PECAM (CD31) CD31; αvβ3 Leucociti; Cellule sinoviali
Cellule endoteliali
Recettore delle cellule T
(Regione C)
VCAM-1 α4β1; α4β7 Cellule satelliti
monociti; Cellule sinoviali;
Cellule endoteliali attivate

Principi generali
  • Evoluzionisticamente antiche; Ampiamente espresse
  • Dominio extracellulare: Tandem di 5 ripetizioni; Ognuna inclusa in un sandwich di fogli β 
  • Legante
    • Omofili: Via le ripetizioni caderina più distali
    • Necessita di: Ca+; Specifici leganti intracitoplasmatici 
  • Spesso presenti come dimeri
  • Ancora: Segmento transmembrana; Terminale del dominio carbossilico citoplasmatico
  • Intracellulare
    • Il dominio citoplasmatico lega le catenine
    • Le catenine si legano poi all'actina del citoscheletro
  • Tipi
    • Interattive con l'actina del citoscheletro: Caderine N; P; R; B; E
    • Associate ai desmosomi: Desmogleine e desmocolline
      • Interagisce con i filamenti intermedi
      • Localizzazione: Nelle giunzioni strette

      Dalla Swarthmore
    • Protocaderine
      • Omologia alle caderine: Domini extracellulari, ma non intracellulari
  • Malattie e funzioni
    • Caderina E (1): La riduzione è correlata con tumore maligno e invasione
      • Malignità ginecologica
        • Mutazioni puntiformi nelle cellule del tumore
        • Perdita somatica di eterozigosità comune
      • Malignità gastrica
      • Suscettibilità all'infezione da Listeria monocitogena
    • Caderina M: Miogenesi
    • Caderina N: Ruolo nello stabilimento della asimmetria sinistra-destra
    • Caderina P (3): Ipotricosi congenita con distrofia maculare giovanile 
    • Caderina VE: Espressione ridotta negli angiosarcomi umani
    • Caderina 23: Sordità, Correlata con l'età e non sindromica; Sindrome di Usher
    • Protocaderina 19 : Epilessia, femmine
    • Catenina β1 (Proteina associata alla caderina): Mutazioni nelle malignità
      • Colon; Epatoblastoma; Pilomatricoma; Ovaie (Endometrioidi)
    • Desmogleina 2: Cardiomiopatie (CMD1BB; ARVD10)
    • Desmogleina 3: Bersaglio degli anticorpi nel pemfigo
Molecole Ligandi Distribuzione
Caderina E (1) H Epiteliale
Caderina N (2) O Neurale
Caderina BR (12) M Cervello
Caderina P (3) O Placentale
Caderina R (4) P Retinica
Caderina M (15) H Muscoli, attiva le cellule satellite
Caderina VE (5) (CD144) I Endoteliare, cervello
Caderina T e H (13) L Cuore
Caderina OB (11) I Osteoblasti
Caderina K (6) C Cervello; Reni
Caderina 7
Caderina 8 Cervello
Caderina KSP (16) Reni
Caderina LI (17) Tratto GI; Pancreas
Caderina 18 CNS; cancro polmonare a piccole cellule
Caderina, Fibroblasti 1 (19) Fibroblasti
Caderina, Fibroblasti 2 (20) Fibroblasti
Caderina, Fibroblasti 3 (21) Fibroblasti
Caderina 23 Orecchie
Desmocollina 1 Cute
Desmocollina 2 Epitelio, Mucosa
Miocardio
linfonodi
Desmogleina 1 Epidermide, Lingua
Desmogleina 2 Tutto
Desmogleina 3 Epidermide, Lingua
Anticorpi bersaglio in pemfigo
Protocaderina 1 ; 2 ; 3 ;
    7 ; 8 ; 9

ALTRE Molecole di adesione
Molecole Ligandi Distribuzione
Agrina (Neurale) MuSK; NCAM; Laminina
Proteina eparina legante a;
Proteoglicano solfato di eparan 		Nervi
CD34 MAdCAM-1; Selectina L Linfonodi/mieloidi immaturi
GlyCAM-1 Selectina L Linfonodi
Glicoproteina della mielina
oligodendrocitica (OMGP) 		Mielina; Oligodendrociti


MIGRAZIONE DELLE CELLULE


Di Horwitz

Molecole di adesione coinvoltE nella emigrazione
dei leucociti dai vasi durante l'infiammazione 2
Scorrenti Bloccanti
Aggregazione e
  cambiamento di forma 		Migrazione attraverso
  le pareti dei vasi


Riferimenti
1. Can J Neurol Sci 1997;24:200-209
2. JAMA 1997;278:1804-1814
3. Trends in Genetiche 1999;15:M33-M37

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27 giugno 2009

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