WUSTL - Componenti della mielina

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Traduzione del 2 marzo 2011

MIELINA e COMPONENTI DELLE CELLULE DI SCHWANN

Mielina
Relazioni fra gli assoni
Malattie
Domini
Glicoproteine
Altre componenti
Patologia
Struttura
Sezione traversa
Longitudinale
Nodo di Ranvier
Cellule di Schwann
Componenti: Non mielinizzanti
Componenti: Altri
Sviluppo

Theodor Schwann

Sviluppo delle cellule di Schwann ²

Stadi di sviluppo ³
1. Cellule neurali crestate
  - Differenziate in cellule precursore delle cellule di Schwann
  - Migrano fuori al contatto con gli assoni in fase di sviluppo
  - Associazione con: Matrice extracellulare
  - Antigeni non presenti sulle cellule di Schwann immature
    - Integrina α4
    - AP2α
    - Caderina N (NCAD; Caderina-2)
  - Antigeni presenti anche sulle cellule di Schwann immature
    - ERBB3
    - L1CAM
    - p75^NTR (NGFR)
    - SOX10: Necessario per lo sviluppo e la mielinizzazione delle cellule di Schwann
  - Sopravvivenza mediata dalla neuregulina 1: Dipendente dalla matrice extracellulare
2. Precursori delle cellule di Schwann
  - Risposta di sopravvivenza e proliferativa: Processi della neuregulina 1
    - Fonte: Dagli assoni
    - Recettori (ERBB): Eterodimero composto da ErbB2 o con un ErbB3 o con ErbB4
    - Neuregulina 1 azione
      - Segnali che regolano la sopravvivenza, la proliferazione, la motilità e la differenziazione della linea delle cellule di Schwann
      - Può anche essere coinvolta nelle segnalazioni dalle cellule di Schwann agli assone
      - Raggruppamento degli AChR alle NMJ: Segnali via cellule gliali
      - Fusi muscolari: Induzione e differenziazione
    - ERBB2 : Mutazioni
      - I progenitori delle cellule di Schwann premigratorie sono presenti vicino ai gangli della radice dorsale
      - Incapaci di muoversi sopra gli assoni spinali crescenti verso l'esterno
      - Modello simile alle mutazioni della neuregulina 1
    - ERBB3 : Topo carente di
      - Mancanza: Precursori delle cellule di Schwann e di cellule di Schwann
      - Perdita di neuroni sensori e motori: Durante la 2a metà dello sviluppo embrionico
    - ERBB4
      - Bersaglio postsinaptico della NRG1
      - Modello: Recettore ErbB4 dominante negativo nelle cellule di Schwann non mielinizzate
        
        Neuropatia periferica
        
        Cellule di Schwann: Proliferazione e morte
        
        Assoni non mielinizzati: Perdita; Insensibilità a caldo, freddo e dolore
  - Marcatori molecolari
    - Distintivi dei precursori delle SC: Cad 19
    - Presenti anche sulle cellule dalla cresta neurale
      - Integrina α4
      - AP2α
      - Caderina N (NCAD; Caderina-2)
    - Presenti anche sulle cellule di Schwann immature
      - BFABP (FABP-7)
      - Desert Hedgehog (DHH)
      - P₀
      - Proteina associata alla crescita 43 (GAP-43)
      - PMP22
      - PLP
  - Tempi di maturazione dei precursori delle cellule di Schwann: Regolati dalle endoteline
  - Marcatori di differenziazione: P₀; Proteina associata alla crescita 43 (GAP-43); Spondina 1
  - Supporto trofico per altre cellule
    - ? Promuove la sopravvivenza delle cellule dei neuroni motori e DRG
    - ? via GDNF, o neurotrofina 3 (NT3)
3. Cellule di Schwann immature
  - Differenze delle cellule di Schwann dai precursori
    - Molecole e caratteristiche presenti nelle SC immature
      - GFAP
      - S100
      - OCT6
      - Antigene glicolipido 04
      - Supporto autocrino delle sopravissute via
        
        Neurotrofina 3 (NT3)
        Fattore di crescita insulino simile 2 (IGF2)
        Fattore di crescita derivato dalle piastrine BB (PDGF-BB)
      - Presenza di una lamina basale
    - Molecole assenti sulle SC immature
      - Cad 19
      - Integrina-α4
      - AP2α
      - Ncad
  - Molecole sulle SC immature e sulle cellule di Schwann mielinizzanti e non mielinizzanti
    - Antigene S100 nel citoplasma
    - Antigene glicolipido 04
  - Supporto trofico per altre cellule
    - Sviluppo del tessuto connettivo: Perinevro; Epinevrio
    - Molecole trofiche: Desert Hedgehog
      - Malattia umana: Neuropatia con minifascicoli e disgenesi gonadica
    - Modello di topo: Desert hedgehog knockout
      - Perinevro sottile
      - Epinevrio esile
  - Fasci di assoni di Ensheath in fase di sviluppo: "Smistamento radiale"
4. Cellule di Schwann mature
  - Cellule di Schwann mielinizzanti
    - 1° della formazione dello sviluppo delle Cellule di Schwann mature
    - Precursore
      - Cellula di Schwann promielinica
      - Forma associazione con un singolo assone
      - Sviluppo è bloccati a questo stadio da
        
        Inattivazione dei fattori di trascrizione: Egr2 o Oct6
        
        Oct6: Ritarda la mielinizzazione
        
        Egr2: Cellule di Schwann deputate a mielinizzare
        
        Sviluppo di assoni di grosso diametro
        
        Non si avvolgono attorno agli assoni o non formano mielina
        
        Anticorpi ai galattocerebrosidi
        Disturbi P₀ : Lieve sovraespressione, o Knock out
      - ? Coinvolgimento di altri fattori di trascrizione della mielina
    - Esprimono
      - Proteine mieliniche: P₀; Proteine basiche della mielina; PMP-22; MAG; Krox-20 (EGR2); Periassina; Connessina 32 (GJB1)
      - Enzimi per la biosintesi del colesterolo: HMG Co-A riduttasi; Oleoil-Co-A sintetasi
    - Molecole sotto-regolate
      - Molecole di adesione delle neurocellule (NCAM)
      - Recettore della neurotrofina p75
      - Proteina fibrillare acida della glia (GFAP)
    - Effetti trofici
      - Regolazione della struttura e delle funzioni assonali
      - Cellule di Schwann segnale: Glicoproteina associata alla mielina
      - ? Gli assoni ricevono il segnale attraverso il ciclo della fosfatasi chinasi
      - Il mantenimento della fosforilazione dei neurofilamenti: Determina il calibro assonale
    - Fattori di trascrizione necessari per la mielinizzazione
      - Krox-20 (EGR2)
      - SOX10
    - Fattori di trascrizione correlati ai tempi della mielinizzazione
      - Oct-6 (SCIP; POU3f1)
      - Brn-2
      - NFκB
    - Regolatori negativi della mielinizzazione: Inducono la dedifferenziazione delle SC
      - Notch
      - c-Jun
  - Cellule di Schwann non mielinizzanti
    - Formato successivamente alle cellule di Schwann mielinizzanti
    - Molecole espresse
      - Anche on Cellule di Schwann immature
        
        Molecole di adesione delle neurocellule (NCAM),
        Recettore della neurotrofina p75
        Proteina fibrillare acida della glia (GFAP)
        L1
        GAP-43
        A5E3
        Ran-2
      - Non sulle cellule di Schwann immature
        
        Galattocerebroside
        
        Integrina α1β1
      - Su tutte la cellule di Schwann
        
        O4
        S100
    - Associate con numerosi assoni
Denervazione: Se le cellule di Schwann mature perdono il contatto con gli assoni
- Degenerazione walleriana
- Cellule di Schwann mielinizzanti regrediscono a cellule di tipo simile alle cellule di Schwann immature

Cellule di Schwann e Mielina: Domini e Struttura

Molecole in selettive regioni periferiche della mielina e delle cellule di Schwann

Lamina basale: Laminina 2
Membrana abassonale delle cellule di Schwann
- Distroglicani, α e β
  - Il distroglicano α si lega ai componenti della lamina basale: Laminina 2; Agrina
  - Il distroglicano β si lega a
    - Distroglicano α
    - Componenti della membrana: Sarcoglicani β, δ, e
    - Molecole intracellulari: Proteina 2 correlata alla distrofina-distroglicano; Distrofina (Dp116); Utrofina
- Integrina α6β4
  - Espressa in tutta la lunghezza della membrana abassonale
  - Si lega alla Laminina 2
- Proteina 2 correlata alla distrofina-distroglicano⁵
  - Localizzata ai blocchi del citoplasma della CS apposti direttamente alla guaina mielinica
  - Si lega al: Distroglicano β
- Periassina
  - Forma un complesso con: Proteina 2 correlata alla distrofina-distroglicano
  - Il complesso si lega al: Distroglicano β
  - Mutazioni in CMT 4F
- Caveolina 1 : Localizzata nella SC tra i blocchi della DRP2 e nella regione perinucleare
- Microvilli
  - Localizzazione: Bordi esterni delle membrane delle cellule di Schwann; ai nodi di Ranvier
  - Componenti: Actina F; Ezrina ; Radixina ; Moesina
  - Funzione: ? Associato con il raggruppamento dei canali Na⁺ controllati dal voltaggio all'assolemma nodale
Domini mielinici
- Compatta: P₀; Proteine basica della mielina ; PMP-22
- Non compatta
  - Componenti: MAG; DM20; Caderina E; Connessina 32; Claudina
  - Localizzazioni: Paranodi; Incisure di Schmidt-Lanterman
- Vedi anche: Illustrazioni molecolari
Membrana adassonale delle cellule di Schwann: Glicoproteina associata alla mielina
Giunzioni: Fra le membrane delle cellule di Schwann
- Adereni
  - Più numerosi alle incisure esterne e ai paranodi
- Sottili
  - Doppia banda continua lungo le membrane delle cellule di Schwann
  - Localizzazioni: Membrane paranodali delle SC; Incisure di Schmidt-Lanterman
- Gap
  - Localizzazione: Fra le righe delle giunzioni sottili
  - Più numerosi all'interno delle incisure e dei paranodi
Incisure di Schmidt-Lanterman
- Componenti: Actina F; Ezrina ; Radixina ; Moesina

Glicoproteine della mielina ¹

Glicoproteina	Proprietà
P₀	Localizzazione: Mielina compatta del PNS Abbondanza: 50% delle proteine della mielina del PNS Molecolare: Contiene glicano N solfato; 30-kDa Funzione: Stabilizza la linea intraperiodica della mielina compatta del PNS con interazioni omofile Malattie: CMT 1B; Dejerine-Sottas (CMT III); Neuropatia congenita ipomielinizzante
Glicoproteina associata alla mielina	Localizzazioni CNS > PNS Cellule: Oligodendrociti e cellule di Schwann formanti mielina Membrane: Periassonale delle cellule di Schwann; ? abassonale Molecolare: 100 kDa Collegate alla glicosilazione N: 30% del peso; Contiene acido sialico, solfato e GlcNAc Si lega agli acidi sialici collegati ad α2,3 Funzione: Interazioni assoni-glia; Scissura di Schmidt-Lanterman Malattia: Neuropatia da anti-MAG
Proteina 22 della mielina periferica (PMP-22)	Localizzazione: Mielina compatta del PNS Molecolare: 22-kDa Simile a PLP/DM-20 e OTM nel CNS 4 domini idrofobi transmembrana Forma complessi con P0 nelle membrane della mielina Malattia: CMT 1A
Glicoproteina da 170 kDa (SAG)	Cellule di Schwann e mielina del PNS
Proteina della mielina delle cellule di Schwann (SMP)	Omologia alla MAG ? presente negli umani
Glicoproteina della mielina e degli oligodendrociti (MOG)	Localizzazione: Superficie esterna degli oligodendrociti e della mielina del CNS
Glicoproteina della mielina degli oligodendrociti (OMgp)	Localizzazione: Mielina del CNS
Proprietà generali Molte sono membri della immunoglobuline superfamiglia Spesso esprimono l'epitopo HNK-1 dei carboidrati L'epitopo dei carboidrati può essere coinvolto nelle interazioni omofili cellula-cellula Glicosilazione PNS: Maggior proteine della mielina glicosilata CNS: Maggior proteine della mielina non glicosilata

Nodi di Ranvier e strutture associate ⁶

Nodo di Ranvier

Anatomia
- Assoni: Diametro più sottile che nell'internodo; Neurofilamenti strettamente impacchettati
- Microvilli delle cellule di Schwann a contatto con gli assoni
- CNS: Il contatto è formato dagli astrociti perinodali
Cellule di Schwann: Microvilli
- Membrana ed extracellulari: Neurofascina (variante di splice 155)
- Intracellulare: Actina; Ezrina ; Radixina ; Moesina
- Altri componenti
  - Gliomedina : Promuove la formazione del nodo
  - Collagene V
  - Solfato di eparan proteoglicanico: Sindecani; Versicano (CSPG2)
Extracellulare: Tenascina C; Tenascina R
Assoni
- Membrane
  - Canali Na⁺
    - Controllati dal voltaggio
    - Tipi: Na_v1.6 > Na_v1.2, Na_v1.8, Na_v1.9
  - Altre proteine di canale: KCNQ2; KCNQ3
  - Molecole di adesione cellulare
    - Neurofascina (variante di splice 186)
    - Nr-CAM
- Citoscheletro sub-membrana
  - Ankirina_G (ANK3) : Variante di splice da 480 e 270 kDa
  - Spectrina βIV (SPTBN4)

Paranodo

Anatomia
- Angolo laterale delle spirali della guaina mielinica attorno all'assone
- Assoni e guaina mielinica formano le giunzioni asso-gliali
Membrane paranodali delle cellule di Schwann
- Connessina 32: Presenti anche sulle incisure di Schmidt-Lanterman
- Caderina E
- Glicoproteina associata alla mielina
- Neurofascina (variante di splice 155)
Membrane assonali paranodali
- Generale: Contengono componenti molecolari di giunzioni simili a settati
- Molecole di adesione cellulare
  - Glicoproteina associata alla contactina (CASPR; CNTNAP1) : Eterodimero con la contactina
  - Neurofascina (variante di splice 186)
  - Contactina
- NCP1 (Malattia di Niemann-Pick di tipo C1)
Citoscheletro assonale sub-membrana
- Band 4.1B
- Actina F
- Ankyrina_B (ANK2)
- Spectrina αII/βII

Juxtaparanodo

Assoni
- Anatomia: L'Assolemma si estende 10 ÷ 15 μM dal paranodo
- Proteine della membrana assonale
  - Canali K⁺ controllati dal voltaggio: Rettificazione ritardata
    - K_v1.1 (KCNA1): Atassia episodica
    - K_v1.2
    - K_vβ2
  - Molecole di adesione cellulare
    - Caspr2
    - Tag1 (Contactina 2)
  - NCP2 (Malattia di Niemann-Pick di tipo C2)
- Proteine sub-membrana assonali
  - Caspr2: Dominio PDZ
  - Band 4,1B
  - Actina F
  - Spectrina αII/βII
Membrane delle cellule di Schwann
- TAG1 (Contactina 2)
- Canali K⁺

Regione internodale: Componenti

Assoni
- Molecole di adesione cellulare
  - Necl1 (IGSF4B)
  - Necl2 (IGSF4)
Mielina compatta
Citoplasma e membrane delle cellule di Schwann
- Contengono un filamento tripartito con componenti simili al paranodo juxta
- Il filamento si pone fra l'interno del mesassone e la regione interna della incisura di Schmidt-Lanterman
- Molecole
  - Necl4 (IGSF4C)
  - Necl2 (IGSF4)
  - MAG
Lamina basale

Altri componenti collegati alla mielina

Proteina mielinica periferica 2 (PMP2)
Famiglia delle proteine della mielina e dei linfociti (MAL)
- Connessina 32
  - 4 domini idrofobi transmembrana
  - Malattia: CMT X
- Proteina proteolipidica/DM20
  - Maggiormente del CNS
  - 4 domini idrofobi transmembrana (4-TM): Omologia alla PMP-22
  - La proteina più abbondante nella mielina del CNS
  - Disturbo del coniglio: Tremore paralitico
  - Disturbi umani: Pelizaeus-Merzbacher e paraparesi spastica
- Plasmolipina
  - Cervello e reni
  - 4 domini idrofobi transmembrana (4-TM)
  - Forma specifici canali K⁺ dipendenti dal voltaggio se aggiunta al doppio strato lipidico
- Proteina vescicolare mielinica (MVP17; Proteina della mielina e dei linfociti; MAL)
  - Distribuzione: Cervello e nervi periferici; Cellule epiteliali nei reni e nello stomaco
  - Cellule di Schwann: Immature e non mielinizzanti
  - 4 domini idrofobi transmembrana (4-TM): Omologia con la PMP-22
  - Associato con i glicosfingolipidi nella mielina
  - Sovraespressione nel topo
    - Nervi periferici
      - Separazione degli assoni non mielinizzati dai fasci
      - Lieve ipomielinizzazione
    - CNS: Alterazioni della mielina
    - Cisti renali
  - Nel PNS del knockout: Mielinizzazione accelerata
- PMP-22
Periassina : CMT 4F (Dejerine-Sottas)
Proteine basiche della mielina (MBP)
Integrina α6β4
Proteina transmembrana degli oligodendrociti (OTM)
- ? CNS omologa della PMP-22
- Mediatore delle serie-parallele delle giunzioni strette dei filamenti
- Coinvolta anche nella spermatogenesi
Fattore 1 di trascrizione della mielina (MYT1)
Fosfodiesterasi nucleotidica ciclica
Caderina E
Dipeptidasi acida
Proteina da 95 KDa
Proteina da 80 KDa
QKI-6; QKI-7: Assente nel topo tremolante (ipomielinizzante)
Fattori di trascrizione: Mutanti nulli non mielinizzati
- SCIP/tst-1/Oct-6 : Espressione più precoce
- Krox-20 (EGR2)
Nodi di Ranvier
- Neurofascina 155 (NF155)
- TAG-1
- Gliomedina
Necl4 (SynCAM 4)
- Localizzazione: Lungo gli internodi; Apposizione dirett0a alla Necl1 sugli assoni
- Importante per la mediazione del contatto assone-glia durante la mielinizzazione nei nervi periferici
Inibitore della crescita esterna dei neuriti
- Espresso dalla oligodendroglia, non dalle cellule di Schwann
- Inibisce la crescita esterna dei neuriti: Via dominio extracellulare
Enzimi per la biosintesi del colesterolo
- HMG Co-A riduttasi
- Stearolo-CoA desaturasi (Oleolo-Co-A sintetasi)
Glicolipidi: Galattocerebroside; Solfatide
- Il mutante nullo distrugge la UDP galattosio ceramide galattosiltrensferasi
  - Ultrastrutture della mielina normali; Velocità di conduzione nervosa lenta
- Malattie
  - Krabbe
  - Leucodistrofia metacromatica
Acidi grassi: Acido oleico [C18:1 (n-9)] è l'acido grasso più abbondante (~40%) nella mielina del PNS

Componenti delle cellule di Schwann non mielinizzanti e denervate

Proteina fibrillare acida della glia (GFAP)
Proteina associata alla crescita da 43 kDa (GAP-43)
Spondina F
Bassa affinità al recettore della neurotrofina/p75 (p75^NTR)
Molecola di adesione cellulare neurale (NCAM)
Molecola di adesione cellulare L1 (L1CAM)
- Malattia: MASA; Paraparesi spastica
Sindecano N : Si lega al nuovo collagene nella matrice extracellulare
Caderina N :
Ninjurina
Anfiregulina
Fattori di trascrizione della mielina
- PAX3
  - Malattia: Sindrome di Waardenburg ± meningomielocele
  - Interazione con SOX10
- jun c
- Krox-24 (EGR1)
- Krox-20 (EGR-2)
  - Necessaria per la mielinizzazione
  - Malattie: Neuropatia da ipomielinizzazione congenita; CMT1
  - Knockout: Produce l'arresto della mielinizzazione delle cellule di Schwann
- OCT6 : Knockout produce arresto della mielinizzazione delle cellule di Schwann
- Famiglia SOX
  - SOX4
  - SOX5
  - SOX10
    - Modula altri fattori di trascrizione correlati alla mielina e alle proteine: Connessina 32; P₀
    - Necessaria per lo sviluppo e mielinizzazione delle cellule di Schwann
    - Malattia: Ipomielinizzazione nel CNS e nel PNS
  - SOX13
Glicolipidi: Galattocerebroside; Solfatide
- Livelli inferiori nelle cellule di Schwann denervate che in quelle non mielinizzanti

Altri componenti delle cellule di Schwann

Distrofina: Troncata Dp116
Utrofina
Distroglicani α e β
Laminina a2
- Malattia: Distrofia muscolare congenita
Agrina
S100 (subunità β) : Proteina legante calcio; Citoplasmatica
Apolipoproteina E
Desert Hedgehog

Geni della risposta alla crescita iniziale (EGR)

EGR1 (Krox-24; NGFIA)
- Proteina dito a zinco
EGR-2 (Krox-20)
- Proteina dito a zinco
- Mutazioni: Ridotta espressione dei geni tardivi della mielina MBP e P₀
- Sindromi cliniche
EGR-3
- Topo knockout: Perdita di fusi; Atassia sensoria

Glicoproteina associata alla mielina (MAG; siglec 4) ^1,4

Caratteristiche della proteina MAG
- Glicoproteina mielinica
  - Abbondanza nella mielina: CNS 1%; PNS 0,1%
- Famiglia: Proteine siglec
  - Legante l'acido sialico
    - Legano i ligandi glicoconiugati in un modo dipendente dall'acido sialico
    - α2,3-collegate all'acido sialico
    - Interagiscono anche con almeno tre unità monosaccaridi terminali
    - Funzione simile alle selectine
  - Superfamiglia delle immunoglobuline
  - Domini IgG extracellulari: Terminale aminico V, seguito dal C2
  - La maggior parte delle hanno ruoli funzionali nel sistema immunitario o nervoso
  - Altri membri della famiglia siglec
    - Sialoadesina (siglec 1)
    - CD22 siglec 2)
    - CD33 (Siglec 3)
    - Siglec 5
    - Siglec 6
- 2 Isoforme
  - MAG S
    - 67kD dopo la deglicosilazione
    - Forma predominante nei CNS e PNS adulti
    - Il dominio citoplasmatico è la proteina legante zinco
  - MAG L
    - 72kD dopo la deglicosilazione
    - Assente dal PNS adulto
    - Dominio citoplasmatico differente da quello della MAG S
    - Gioca un ruolo nella formazione della guaina mielinica nel CNS
Localizzazione della MAG
- Assoni mielinizzati: Regioni periassonali
- Cellule di Schwann mielinizzanti: Rintracciabile dopo che i processi hanno girato attorno all'assone almeno una volta
Funzioni della MAG
- Stabilizza i contatti tra gli assoni mielinizzanti e i processi gliali
- Formazione di guaina mielinica morfologicamente intatta
  - Cellule di Schwann: Collare citoplasmatico periassonale
  - Struttura compatta della mielina
- Mantenimento della mielina con l'invecchiamento nel PNS
- Assonale
  - Mantenimento delle dimensioni
  - Inibisce la rigenerazione assonale nel CNS: Legame alla NOGO (NgR) con il corecettore p75(NTR)
2° messaggero Mag: Tirosina chinasi tipo non recettore Fyn
Malattia: Neuropatia da anti-MAG