Dystrophin-Glicoproteine Complexes

Fondazione FONAMA

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Traduzione di Natale Marzari

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COMPLESSI DI PROTEINE ASSOCIATE alla MEMBRANA nelle

FIBRE dei MUSCOLI SCHELETRICI e nel TESSUTO CONNETTIVO

Extragiunzionali muscolare membrane: Associata proteins²

Membrane-associated proteins, Extrajunctional Muscle

General
Basal lamina e Connective tessuti
Extragiunzionali muscolare
Muscle Membrane: Associata Proteins
Neuromuscolare junction
Signalling complessi

Anche vedi: Myosin e correlate proteine

Muscle Membrane: Proteine associaate
Acetilcolina recettori: α, β, δ, e, γ
Acetilcolinesterasi (A12)
Actina
Agrin (Muscle- e Nerve-derivato)
AKAP9
Ankyrin
Biglycan
Calmodulina 1
Caveolina-3
Collagens
α1 (IV); α2 (IV); α3 (IV); α4 (IV); α5 (IV)
α1 (VI); α2 (VI); α3 (VI)
Decorin
Dok-7
Dysferlin
Dystrobrevin
Dystrobrevin Legante proteina
α-Dystroglycan
β-Dystroglycan
Distrofina
ErbB recettore tirosina chinasi
Fibronectina
Filamin-2 (Filamin C)
βGalNAc-terminal conjugates
Grb2
Proteoglicano solfato di eparans
Integrins
Laminine
MASC
MuSK
NCAM
Neuregulins (ARIA)
Neurofascina
Nitrogeno
NOS
Perlecan
PHLDB2
Plectina
Rapsyn
Sarcoglycans
Sarcospan
Sodio canali, controllati dal voltaggio
S-Laminin
β-Spectrina
Syncoilin
SYNE1
Syntrophin
Utrophin

Neuromuscolare Junction: Associata proteins¹

Muscle Membrane: Associata Proteins

Proteina complessi, Membrane-associati

Neuromuscolare Junction
Distrofina-Glicoproteine
- Muscle membrane
- Extracellulare
- Intracellulare
  - Structural
  - Signalling
Dystroglycans
Integrin
Caveolina-Dysferlin

Signalling Pathways

Acetilcolina
- Transmitter: Acetilcolina
- Membrane recettore: Acetilcolina recettori
- Signalling meccanismi, Intracellulare: calcio; Depolarizzazione dei membrane muscolari
- effetti
  - Muscle fibre contraction
  - Downregulates trascrizione degli AChR geni in non-sinaptico muscolare nuclei
- Malattie: Myasthenic; Altre
Neuregulin-1/ARIA
- Transmitter: Neuregulin-1
- Membrane recettore: ErbB
- Signalling molecole, Intracellulare: MAP kinases; GAPBα/β
- effetti
  - Induces trascrizione degli AChR geni in subsinaptico muscolare nuclei: specialmente e e δ
  - Induces trascrizione di synapse-specifico proteine
Agrin, Nervose

Transmitter: Agrin, Nervose
Membrane recettore: MASC/MuSK
Signalling molecole, Intracellulare: Rapsyn; src-simili kinases
effetti: Organizes NMJ

Altre
- Integrin
- Caveolina-Dysferlin

Muscle Membrane Proteins

Distrofina-Associata muscolare membrane proteine

β-Dystroglycan
Sarcoglycans
Sarcospan

Sarcoglycans⁹
- Sarcoglycan proteine: Tipi
  - α-Sarcoglycan (Adhalin) : LGMD 2D
  - β-Sarcoglycan : LGMD 2E
  - γ-Sarcoglycan : LGMD 2C
  - δ-Sarcoglycan : LGMD 2F
  - ε-Sarcoglycan : Miocloni-Distonia sindrome
  - ζ-Sarcoglycan ⁴ : Structurally correlate to γ e δ
- General caratteristiche
  - Famiglia: omologhe transmembranici proteine con singolo membrane che si estende per dominio
  - Tutti Sarcoglycans (SG) hanno
    - Glicosilazione
    - Extracellulare regioni
      - Contains cysteine cluster
      - Localizzazione
        
        terminale N (Tipo I): α- e ε-SG
        
        terminale C (Tipo II): β-, γ- e δ-SG
      - omologhe to a regioni in extracellulare dominio di EGFR
    - Membrane-che si estende per dominio: Una
  - Organizzazione: Heterotetrameri
    - β e δ subunità
      - Core del complesso
      - Sarcoglycan pair la maggior parte delle tightly legato a ogni altre
    - α, γ (e e) subunità
      - Bind to complesso indipendentemente
      - Added to complesso in Golgi apparato
  - Tissue composizione di sarcoglicani oligomers
    - Skeletal Muscle: α, β, γ, δ sarcoglycans
    - Smooth Muscle: e, β, z, δ Sarcoglycans
    - Myelinating cellule di Schwann: β, δ, e
  - Espressione tissutale di sarcoglicani monomers
    - α, β, γ, δ Sarcoglycans: Alte in scheletrici muscolare
    - e-Sarcoglycan: Espressione selvatica ma piccolo in scheletrici muscolare
    - z-Sarcoglycan: Skeletal e Vascolare liscio muscolare
  - Molecules interActinag con Sarcoglycan complesso
    - β-Dystroglycan: May legano to γ-Sarcoglycan
    - α-Dystrobrevin, terminale N: Lega to Sarcoglycan complesso
    - Sarcospan: Stabilizzato a le membrane by Sarcoglycan complesso, specialmente δ-Sarcoglycan
    - Filamin-2: Lega to γ e δ Sarcoglycans
    - Biglycan : Extracellulare ricchi di leucina ripetute (LRR) proteina
    - No diretto Associazione con distrofina
  - fosforilazione di Sarcoglycan complesso
    - Tirosina fosforilazione di α- e γ-Sarcoglycans: Associata con muscolare cellule adesione.
    - α- e γ-Sarcoglycans fosforilato by Src chinasi
- Sarcoglycan complesso: Possible funzioni
  - Stabilizzazione di Distrofina-Glicoproteine Complessi
    - specialmente Distrofina–Dystroglycan interazione
  - Regulation di adesione di Distrofina-Glicoproteine Complessi to Laminin-2 nella matrice extracellulare
  - ? Ruolo in vascolare funzione associati con sangue flow: specialmente γ-Sarcoglycan
- Sarcoglycan livelli in LGMD
  - α, β, e δ Sarcoglycans: Trovata in simile, spesso ridotta, livelli in muscolare
  - γ-Sarcoglycan
    - Meno closely associati con questo complesso;
    - Può variare indipendentemente in alcuni LGMD
    - Extracellulare porzione può essere a critica dominio per muscolare cellule sopravvivenza
  - ζ-Sarcoglycan: Ridotta a membrane in muscolare distrofia
- Sarcoglycan complesso: Possible funzioni
  - meccanica: Bridging fra basal lamina e Intracellulare Actina network
  - Signaling: Cysteine cluster e attività della ATPasi in α-sarcoglicani
- Altre sarcoglycans
  - ε-Sarcoglycan
    - Dimensione: 47 kDa
    - omologhe sarcoglicani: α-sarcoglicani; Replaces &alfa- in SG complesso
    - Espressione: Alte in lungs; Moderate in encefalo, cellule di Schwann, cardiaca e scheletrici muscoli
    - Gene è maternamente imprinted
    - Malattia: Miocloni-Distonia sindrome
  - ζ-Sarcoglycan
    - Omologia con: γ- e δ-Sarcoglycans
    - Espressa in: Skeletal muscolare, Vascolare liscio muscolare
    - Associata con altre sarcoglycans
    - Sarcoglycan complesso: Funzionale omologo di γ-sarcoglicani
- Collegamento esterno
Sarcospan
- Proteina famiglia: Tetraspan
- Isoforme: Generated by splicing alternativo
  - Isoform 1: specifico per scheletrici e cardiaca muscolare
  - Isoform 2: Espressione selvatica
- Skeletal muscolare locazione: Sarcolemma; NMJs; Giunzioni miotendinee
- Lega to: Sarcoglycan complesso
- Knock-fuori topo: No miopatia
β-Dystroglycan

Distrofina-associati proteina distribuzione

Distrofina-associati proteina complesso Tissue distribuzione di components⁷
Proteina	Skeletal	Cardiaco	Vascolare Smooth
Distrofina	+	+	+
α--Sarcoglycan	+	+	-
β-Sarcoglycan	+	+	+
δSarcoglycan	+	+	+
γ-Sarcoglycan	+	+	-
ε-Sarcoglycan	+	+	+
ζ-Sarcoglycan	+	+	+
Dystroglycan	+	+	+
Sarcospan	+	+	-
Syntrophins (α e β)	+	+	?
Dystrobrevins (α e β)	+	+	?
Caveolina-3	+	+	-
nNOS	+	e#177;	+

sinaptico membrane proteine

Acetilcolina recettori
β-Dystroglycan
ErbB recettore tirosina chinasi
MASC
MuSK
Neurofascina
Sodio canali, controllati dal voltaggio
- Localizzazione: picchi di sinaptico folds
  - Acetilcolina recettori
    - AChRs a NMJs
      - Located a picchi di sinaptico folds
      - Concentration: 10,000 per μm²
    - AChR Structure: Pentamers
      - Subunità clustered attorno centrale recettore canale
      - Adulti muscolare NMJs: α1 e α1 β1 δ
      - Fetal muscolare NMJs: α1 γ α1 β1 δ
      - Extraocular muscoli: Alcune fibre contengono ambedue adulti e fetale AChRs
      - AChRs sono membri di superfamily di ligando-controllati Canali ionici
    - Centrali pore degli AChR media ion passage
    - Main immunogenic regioni degli AChR: Extracellulare; terminale N
    - AChR Malattie
      - α subunità
      - β subunità
      - δ subunità
      - e subunità
      - γ subunità
  - MuSK recettore (recettore tirosina chinasi)
    - Tissue distribuzione: Muscle
    - Enzima attività: Tirosina chinasi
    - Interazione cons: Abl kinases richiede per agrin-indotte AChR clustering⁶
    - Funzioni
      - Ectodomain
        
        Media rapsyn-dipendenti AChR aggregazione
        
        Acts via interazione con Dishevelled e downstream chinasi PAK1
      - Endodomain: Phosphorylates AChRs via src-simili kinases
    - Diseases
      - Miastenia grave, Anti-AChR anticorpi negative
      - Congenital MG
  - ErbB recettore tirosina chinasi
    - Famiglia: Epidermal crescita recettore-correlate transmembranici recettore tirosina chinasi
    - comune ligando: Neuregulins
    - Components
      - ErbB2
        
        Componente di neuregulin Legante complesso
      - ErbB3 :
        
        Lega, e attivata by, neuregulins e NTAK
        
        Citoplasmica dominio: May interagiscono con SH2 o SH3 domini di segnali-transducing proteine
      - ErbB4
        
        Lega, e attivata by, neuregulins, NRG-2, NRG-3, HBEGF, βCellulin e NTAK
    - General enzima attività: ATP + Proteina tirosina = ADP + Proteina tirosina fosfato
    - NMJ azioni: Increases sintesi di Subunità AChR a NMJs
      - Liganded ErbB recettori activate mitogen attivata proteina (MAP) kinases
      - MAP kinases phosphorylate GAPBα/β: Acts come a trascriveional activating fattore
      - Phosphorylated GAPBα/β
        
        Lega to neuregulin risposta elemento (-CGGAA-), un Ets-Legante site
        
        Binding site locazione: promotore regioni di δ- e e-subunità degli AChR
  - Myotube-associati specificità componente (MASC)
    - Poorly caratterizzata proteina
    - Interacts con la maggior parte delle terminale N di 4 immunoglobulinaa-simile domini extracellulari on MuSK
  - β-Dystroglycan
- Localizzazione: Base di sinaptico folds
  - controllati dal voltaggio Na⁺ canali
    - Tethered to membrane post-sinaptiche by ankyrin G e β-Spectrina
    - Collegata to citoscheletro by syntrophins
- Altre
  - Neurofascina
    - L1 famiglia delle cellule adesione molecole (L1 CAMs)
    - Regolano ankyrin G e sodio canale clustering a Nodi di Ranvier
  - Pleckstrin omologia-simili dominio, famiglia B, Member 2 (PHLDB2)
    - Associata con Citoplasmica faccia di postsinaptico membrane
    - La livelli più alti border regioni della più alta AChRs
    - Espressione in culture di topo miotubi inibisce AChR aggregazione
    - CLASP Legante partner
Altre membrane proteine
- Caveolina : LGMD 1C
- Dysferlin: LGMD 2B; Myoshi distale miopatia
- Integrins
  - Integral membrane proteine
  - Recettori per: Laminine 1, 2, 4
  - Interazione cons sono indipendente della distrofina-distroglicano complesso
  - Integrin α7β1
    - specificità per scheletrici e cardiaca muscolare
    - Concentrata a miotendiniche Giunzioni
    - Anche trovarono a delle giunzioni neuromuscolari e along the sarcolemmal membrane
    - Integrin-α7 mutazioni: Distrofia muscolare congenita
    - Integrin α7β1 topi knockout
      - Progressive "dystrophic" miopatia
      - Variabile gravità in differenti muscolare tipi
      - alterazioni suggeriscono anomali funzione di miotendiniche Giunzioni
  - β1 integrin
    - Richiesta in muscolare per innervazione by motori assoni
    - Ruolo in muscolare fibre sviluppoment di normale adhesive e segnalazione interazioni con motori neuroni
  - Integrin α5β1
    - Lega to fibronectin
    - Topo knockout: Embryonic letale
    - Topo chimera: Muscluar distrofia

Intracellulare proteine associati con muscolare membrane

Dystrobrevin
Distrofina
Filamin 2
Syncoilin
Syntrophins

Structural proteine: Intracellulare, Skeletal muscolare
- Distrofina: Duchenne e Becker Muscolare Dystrophy
- α-Dystrobrevin ⁸
  - α-Dystrobrevin associazioni
    - Lega direttamente to distrofina
      - Binding si ha a avvolto a spirale domini nel terminale C regioni di ogni proteina
      - complessi contengono 2 syntrophin Legante siti
    - terminale N regioni di distrobrevina α associates con the sarcoglicani complesso
    - α-Dystrobrevin binds to syncoilin, un filamenti intermedi proteina
    - Dystrobrevin-Legante proteina 1 (DTNBP1) : Colocalizzato con α-Dystrobrevin
  - Localizzazione: Subsarcolemmal, Citoplasmica
  - Isoforme: Generated by splicing alternativo
    - Dimensione Gamma: 59 to 78 kDa
    - Number: > 5 differenti forma di distrobrevina α
    - 3 muscolare-specifico Isoforme
  - Dystrobrevin fosforilazione
    - Può aumentare affinità per altre distrofina famiglia proteine via avvolto a spirale motivi
  - Malattia
    - α-Dystrobrevin mutazioni cause: Noncompaction di sinistra ventricolare miocardio e#177; congenito cuore difetti
    - α-Dystrobrevin membrane colorazione è Gravemente ridotta along con α1-syntrophin in
      - Normale fetale sviluppoment
      - DMD
      - Sarcoglicanopatie
      - Denervation
    - α-Dystrobrevin deficiente topo: Cardiomiopatia e Lieve miopatia
      - α1-syntrophin: Lievemente ridotta è osservati
      - anormale formazione di NMJs: AbNormalmente distribuita e instabile nAChR clusters
- β-Dystrobrevin
  - Coded by differenti gene than α-Dystrobrevin
  - Localizzazione: Neuroni di corteccia e ippocampo; Non in encefalo microvasculature o muscolare
  - β-dystrobrevin coprecipitates con encefalo distrofina Isoforme Dp71 e Dp140
- Dystrobrevin Legante proteina (DTNBP1; Dysbindin)
  - Localizzazioni
    - Fibre muscolari: Colocalizzato con alfa-dystrobrevin a sarcolemma
    - Large vasi sanguigni
    - Brain: Neuroni
  - Diseases
    - Hermansky-Pudlak sindrome (HPS)
    - Topo: sandy
- Filamin 2 (FLN2; Filamin C)
  - Espressione tissutale
    - Skeletal muscolare
    - Heat
  - Interacts con
    - Actina: via amino terminal CH domini
    - γ- e δ-Sarcoglycans
    - Myotilin
    - Calpain-3
    - Myozenin 1 (Calsarcin 2) e 3
    - Pleckstrin omologia-simili dominio, famiglia B, membro 2
    - MAP2K4
    - KCND2
    - Furin
    - Inositol polyphosphate fosfatasi simili 1
  - Funzioni
    - Involved in Actina reorganization e segnali transduction
    - Maintain membrane integrità durante force application
  - Malattia: Miopatia miofibrillare
- Syntrophins⁸
  - General
    - Modular adapter proteine
    - Domain organizzazione
      - Pleckstrin omologia domini
      - PDZ proteina-interazione dominio
      - carbossile-terminal syntrophin unica dominio
    - Interazione cons
      - Collegamento Canali ionici e segnalazione proteine to citoscheletro
        
        Bind to: Distrofina e omologa proteine
      - Complexed con distrofina-correlate proteine
        
        Dystrobrevins
        
        Distrofina
        
        Utrophin
      - Signaling proteine
        
        Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate
        
        Neuronali nitric oxide sintasi (nNOS)
        
        Aquaporin-4 (AQP4)
        
        Voltaggio-attivata canali sodio
        
        Numerose kinases
  - Syntrophin proteine: Numerose Isoforme coded per by differenti geni
    - α1-Syntrophin
      - La livelli più alti in scheletrici muscolare; Anche in reni, cardiaca muscolare e encefalo
      - Localizzazione in scheletrici muscolare
        
        sviluppoment: Citoplasmica
        
        Adulti: Sarcolemma; Concentrata a NMJ
      - Lega to nNOS in scheletrici muscolare
      - Ridotta o assenti in sarcolemmal membrane along con distrobrevina α
        
        Normale fetale sviluppoment
        
        Duchenne muscolare distrofia
        
        Denervation
      - α1-Syntrophin topi knockout
        
        nNOS e AQP4 lost dal muscolare membrane
        
        Aberrant formazione di delle giunzioni neuromuscolari (NMJs): Deficiente in utrophin e nAChRs
    - β1-Syntrophin
      - Alte livelli in fegato, pancreas, scheletrici muscolare, polmoni e reni
      - Localizzazione in scheletrici muscolare: Along sarcolemma; Concentrata a NMJ
      - predominante syntrophin isoforma in muscolare membrane durante sviluppoment
      - sovraregolata nelle fibre muscolari con immature fenotipo: Associata con
        
        Perdita di α1-syntrophin in DMD e denervazione
        Espressione di fetale nicotinic AChR γ subunità, cardiaca Actina e neonatale miosina
      - Mature muscolare: Più in fast fibre
    - β2-Syntrophin
      - La più alta nei testicoli, polmoni e encefalo; Basso livelli in scheletrici muscolare
      - Localizzazione in scheletrici muscolare
        
        Concentrata a NMJ
        
        Anche in Extragiunzionali muscolare membrane
        
        Citoplasma durante fetale sviluppoment
        
        Post-natal: Più in lenta fibre muscolari
      - Lega to 2 differenti microtubule-associati proteina (MAP) kinases: Via PDZ dominio interazioni
    - γ1-Syntrophin
      - Brain specifico
      - Lega to C-termini di distrofina e distrobrevina α e β-dystrobrevin
    - γ2-Syntrophin
      - Presente a sarcolemma delle fibre muscolari
      - Lega to C-termini di distrofina e distrobrevina α e β-dystrobrevin
      - Ridotta in DM di Duchenne
  - Syntrophin interazioni
    - Binding proteine: Distrofina; Utrophin; α-Dystrobrevin
    - Binding via PDZ domini* *,
      - Lega to Terminale C di: NOS
      - Controllati dal voltaggio Na⁺ canali (Na_v1.4 e Na_v1.5)
      - SAPK-3
      - Diacylglycerol chinasi
      - ICA512: Recettore tirosina fosfatasi-simili pancreatiche islet proteina
      - Aquaporin-4
      - Inward rectifier Canali potassio (Kir 2.2 e Kir 4.1
      - Cassetta legante ATP trasportatore A1
    - via Pleckstrin omologia (PH) domini
      - α1-syntrophin: Prime PH dominio binds fosfatidilinositolo-4,5-bisphosphate
      - β2-syntrophin: Second PH dominio regola interazione con utrophin
    - Meccanismi regulating Legante: fosforilazione di distrofina; Calmodulina
  - Syntrophin fosforilazione
    - Ca⁺⁺–calmodulin-dipendenti proteina chinasi : Regolano syntrophin Legante to distrofina
    - Stress-attivata proteina chinasi-3 (SAPK-3)
  - Modello di topo
    - α1-syntrophin deficiente: Riduzione degli AChR, AChE e Utrophin a NMJs
    - α1/β2-syntrophin deficiente: anormale postsinaptico struttura; Assente utrophin
- Syncoilin
  - Intermediate filamenti proteina
  - Lega to α-Dystrobrevin
- Ankyrin-B (ANK2)
  - Skeletal muscolare: Located in costameres
  - Le mutazioni cause LQT4
Structural proteine clustered a NMJs
- Utrophin
- Rapsyn
  - Associata con NMJ aggregazione di post-sinaptico molecole
    - AChRs
      - 1:1 Stoichiometry con AChRs
      - Crosslinks AChRs
    - ErbB recettori
    - Distroglicano β: Attached to sarcolemma by Legante to Citoplasmica tail
    - Binding to MuSK-basate scaffold
  - Malattia: Miastenia grave, Congenital
- A-Kinase anchor proteina 9 (AKAP9; yotiao)
  - Clustered a NMJ: Depths di sinaptico folds
  - Lega to
    - Tipo II regolatore subunità del CaMP-dipendenti proteina chinasi (PKA)
    - Tipo I proteina fosfatasi (PP1)
  - Brain: Interacts con NMDA recettori
- Ankyrin_G
  - Links Canali ionici e cellule adesione molecole to Spectrina-basate skeleton in specializzati membrane domini
  - Clustered a NMJs e assoni iniziale segmento
  - Lega to Na_v1.6, β IV Spectrina e Neurofascina a assoni iniziale segmento
  - Note: Ankyrin_B mutazioni cause LQT4 sindrome
- β-Spectrina
  - Clustered a NMJ
  - Proteina Legante: Tethers Sodio canali to membrane post-sinaptiche
- Plectina
- Syntrophins: β1; β2
- SYNE1
Signalling proteine in Skeletal muscolare, Intracellulare
- Grb2
  - Adapter proteina
    - Links Distrofina-Glicoproteine complesso to Ras/MAPK segnalazione percorso
    - Linkage via altre adaptor proteine simili SOS
  - Lega to Distroglicano β
    - via Proline ricchi di regioni
    - Distrofina inhibisce questo Legante
  - May collegamento DGC complesso to apoptotico percorsi
- Calmodulina 1 (CALM1)
  - Lega to e regola fosforilazione di: Distrofina e α1-Syntrophin
  - CaM chinasi II copurifica con questo complesso: Phosphorylate distrofina e α1-Syntrophin
  - Calmodulina Legante regola: Distrofina-Actina e Utrophin-Actina interazioni
  - Calmodulina-regolata kinases participate in molti cellule sopravvivenza percorsi
    - Esempi: Pathways mediata by phosphatidylinositide-38-chinasi (PI3K) e Akt
- dall'ossido nitrico sintasi 1 (NOS1; nNOS)
  - Associazione di nNOS con the Distrofina-Glicoproteine complesso: Binding to Syntrophins
  - dall'ossido nitrico (NO) è sintetizzate in scheletrici muscolare by nNOS
  - Production di NO• by nNOS può essere cellule-protettivi: Numerose possibili meccanismi
    - Azioni come a cytoprotective libero radical
    - Induzione di cGMP-dipendenti cellule sopravvivenza percorsi
    - Local vasodilatory effetto by effetti on vascolare liscio muscolare
      - Decrementa in ischemici danno to scheletrici muscolare cellule
  - nNOS carenza: No muscolare malattie
- Phosphoglucomutase-correlate proteina

matrice extracellulare proteine

CONNECTIVE TISSUE COMPONENTS: MUSCOLI SCHELETRICI			Collagene VI (Verde) e Collagene IV (OGamma) in muscolare
sinaptico	Extra-sinaptico	sinaptico e Extrasinaptico
Agrin (Nerve-derivato) Neuregulins (ARIA) Acetilcolinesterasi (A12) Laminine: 4, 9, 11 S-laminin Proteoglicano solfato di eparans βGalNAc-terminal conjugates Collagens α3 (IV); α4 (IV); α5 (IV) NCAM S-nidogen	Collagens α1 (IV); α2 (IV) Laminin-2	α-Dystroglycan Nitrogeno Fibronectina Integrin-α7 Perlecan Agrin (Muscle-derivato) Decorin Collagens α1 (VI); α2 (VI); α3 (VI) Biglycan

Membrana basale: General⁵
- Composition
  - Proteina: Maggiormente glicosilate
  - Carboidrati: NEarly tutti covalently legato una proteina
  - No lipidi o nucleic acido
- Structure: Due layers
  - Internal: Basal lamina (BL)
    
    Perlecan in scheletrici muscolare
    Staining di basal lamina e endomysial capillaries
    - Felt-simili
    - Directly collegati to membrana plasmatica
    - Composition di core basal lamina
      - Non-fibrillar collagen
        
        Collagene IV: La maggior parte abbondanti
      - Noncollagenous proteine
        
        Glycoproteins
        Proteoglycans
        Perlecan: Abundant
        
        Laminin: Abundant
      - EntActina/nidogen
        
        Collegamento laminin e collagen networks
    - Interazione cons di core BL componenti
      - Bind to altre BL componenti
        
        Perlecan: Lega to BL via laminine e collagen IV
      - Anchor del reticolo lamina componenti to BL
      - Ligandi per membrane associati recettori
        
        Integrins
        
        Dystroglycans
    - Giunzioni neuromuscolari
      - Presente in sinaptico sacca
      - Contributes to intercellular adesione
        
        Fra presinaptico terminal e membrane post-sinaptiche
      - Involved in enzimatici idrolisi di acetilcolina by acetilcolinesterasi
      - Basal lamina fornisce bersglio per assoni reinnervating NMJs
    - Giunzioni miotendinee: Basal lamina estende nella invaginations
  - esterne: Reticular lamina
    - Fibrillar
    - Composition
      - Collagenous fibrille
      - Proteoglycan-ricchi di ground substance
        
        Amorphous
        
        Embeds fibrille
    - Giunzioni neuromuscolari: Assente
- Funzione in muscolare: Elasticity e Forza, tensile
Laminine
- General
  - Glicoproteine
  - Components: 3 polipeptidiche catene (alfa, beta, gamma)
  - Catene sono legato a ogni altre con il legame disolfuros
  - Cross-a forma di molecola
    - 1 lunghezza e 3 brevi braccia
    - Globules a ogni fine
  - Localizzazione: Membrana basale, extracellulare
  - Funzioni durante sviluppoment
    - Mediate cellule attachment e migration
    - Organizzazione delle cellule nella tessuti
    - Muscle sviluppoment: Laminin
      - Aumenta proliferazione di myoblasts
      - Stimulates mioblasti motilità
      - Induces bipolar sagoma caratteristica di fusing cellule
      - Promuove myotube formazione
  - Interagisce con altre extracellulare matrice componenti
  - Bind to: α-Dystroglycan; Integrins
- Laminin catene
  - α2 catena malattie: Distrofia muscolare congenita
  - β1 catena carenza: miopatia di Bethlem
  - β2
    - Lega to Ca⁺⁺ canali, specialmente Ca_v2.1 o Ca_v2.2
    - Chain carenza (Topo): Ridotta clustering del Ca⁺⁺ canali in presinaptico membrane
- Laminin-2
  - Composed di α2 , β1 , e γ1 catene
  - Localizzazione: Muscle basal lamina; Maggiore componente di extra-sinaptico basal lamina
- Laminin 4
  - Composed di α2 , β2 , e γ1 catene
  - Localizzazione: Concentrata a NMJs
- Laminin 9
  - Composed di α4 , β2 , e γ1 catene
  - Localizzazione: NMJs, Primario sinaptico sacca
- Laminin 11
  - Composed di α5 , β2 , e γ1 catene
  - Localizzazione: NMJs, Primario e secondaria sinaptico clefts
  - Stops assoni motori crescita a NMJs
  - Prevents cellule di Schwann dal entering sinaptico sacca
- S-laminin
Agrin
- Agrin molecola
  - Glicosilazione: Heparan solfato glycosaminoglycan catene
  - Clustering Abilità: Via Y e Z siti nel terminale C
  - Numerose agrin varianti: Prodotta by alternative mRNA splicing
    - Motor neuroni contengono 4 differenti agrin trascritte
      - La maggior parte abbondanti alla NMJ
      - Aggregate AChRs durante synaptogenesis
      - Induce autophosphorylation di MuSK
      - Lega to MuSK via MASC
    - Agrin forma dal altre tessuti
      - Muscle: Have piccolo AChR aggregating attività
  - Agrin Legante to altre molecole
    - Membrane
      - MuSK-acessoria specificità componente (MASC)
        
        Links agrin to MuSK
      - αvβ1-Integrin: Via terminale C regioni di agrin
      - β-Dystroglycan in cellule di membrana di Schwann
    - Muscle basal lamina
      - α-Dystroglycan: Via terminale C regioni di agrin
      - Eparina-Legante proteine (HB-GAM)
      - NCAM
      - Proteoglicano solfato di eparans: Via terminale C regioni di agrin
      - Laminine: Via terminale N regioni di agrin
- Agrin-MASC-MuSK scaffold
  - Induces synapse specifico trascrizione
  - Forma locus per aggregazione di synapse-specifico molecole: By interActinag con rapsyn
  - Nervose agrin induces the sintesi e aggregazione di MuSK e ErbB recettori
  - Topo con assenti agrin
    - Do non sviluppo AChR clusters a delle giunzioni neuromuscolari
    - Presinaptico regioni indifferenziate
Proteoglicano solfato di eparans
- Perlecan
Biglycan
- Localizzazione subcellulare: matrice extracellulare
- Due attached glycosaminoglycan catene: Chondroitin solfato o Dermatan solfato
- Famiglia: Small ricchi di leucina proteoglycans (SLRPS); Contains 12 ricchi di leucina ripetizioni
- Lega to
  - α e γ sarcoglycans: Via core polipeptidiche
  - Distroglicano α: Via chondroitin solfato side catene to COOH-terminal terzo di Distroglicano α
  - Collagene VI
  - Transforming crescita fattore β1 (TGFβ1)
- Modello di topo
  - Knockout topo: Miopatia; anormale ossa
  - mdx topo: sovraregolata
Nitrogeno
- Sulfated glicoproteina
- Presente in tutti membrana basale
- Proteina Legante: Laminin; Collagene, tipo IV
Fibronectina
- Cell superficie proteina di molti fibroblasti lines
- Proteina Legante: Integrins (α5β1); CAMs; Altre
- Funzioni: Cell adesione, Cell motilità, Opsonization, Guarigione delle ferite, Cell sagoma
α-Dystroglycan
NCAM: Located a depths di postsinaptico folds
Collagene malattie
- Collagene I : Osteogenesis imperfecta; Ehlers-Danlos
- Collagene II: Bone malattie
- Collagene III : Ehlers-Danlos; Aortic aneurysm
- Collagene IV
  - Membrana basale collagen: Abundant in perinevro e muscolare basal lamina
  - Increased: Schwannomas; Small vasi in diabete
  - Malattie: Alport sindrome; Ematuria
- Collagene V : Ehlers-Danlos
- Collagene VI: miopatia di Bethlem; Ullrich CMD
- Collagene 7A1 : Epidermolisi bollosa; Toenail distrofia
- Collagene IXα2: Intervertebral disk malattie
- Collagene IXα3: Epiphyseal displasia + Miopatia (EDM3)
- Collagene X : Metaphyseal Condrodisplasia; Spondylometaphyseal displasia
- Collagene XI : Marshall/Stickler sindrome; Sordità
- Collagene XV: Topo scheletrici e cardiaca miopatia
- Collagene XVII : Epidermolisi bollosa
- Collagene XVIII : Knobloch sindrome
- Collagene tail di AChE: Congenital MG sindrome
Anche vedi: Connective tessuti, Skeletal muscolare

Dystroglycans e Altre proteine associati con the distrofina-sarcoglicani complesso

α e β Dystroglycans
- Encoded by a singolo gene
- β Dystroglycan formato by cleavage di α Dystroglycan
- Membrane-che si estende per complesso: Forma linkage fra citoscheletro e extracellulare matrice
- Links distrofina–glicoproteina complesso to basal lamina
- Topo knockouts: Dystroglycan
  - General: letale in embrionici sviluppoment
  - Gross sviluppomental anormalità
  - Distruzione di Reichert membrane, un extra-embrionici membrana basale
  - anormale localizzazione della laminina e collagen IV
  - selettivo deplezione di distroglicano in muscolare: Progressive miopatia; anormale delle giunzioni neuromuscolari
α-Dystroglycan proteina
- Sub-Cellular Localizzazione
  - matrice extracellulare
  - Lega to
    - β-Dystroglycan: Extracellulare dominio
    - Biglycan
    - Agrin
    - Laminin α2
    - Perlecan
    - Neurexin
- Localizzazione tissutale
  - Neuromuscolare: Muscle, Neuromuscolare junction, Nerve
  - Brain
    - Neuronali elementi: Structural elemento di sinapsi in cervelletto e ippocampo
    - astrocitis: Due basal lamina interfaces formato by astrociti foot processi
      - Abutting on cerebrale vasi sanguigni
      - Glia limitans alla pial superficie della encefalo e midollo spinale
- α-Dystroglycan proteina caratteristiche
  - Core proteina: 74 kD
  - altamente glicosilate: Glicosilata MW varia dal 120 kD (Nerve e Brain) to 156 kD (Muscle) to 200kD
  - Localizzazione: Extracellulare
- α-Dystroglycan: Funzioni
  - Recettore funzioni
    - Muscle
      - Dual recettore per G dominio di Laminin 2, Neurexin, e Agrin nella matrice extracellulare
      - Aberrant α-Dystroglycan glicosilazione
        
        Unable to legano extracellulare ligands
        
        Binding può essere restituiva by over-espressione di LARGE
    - cellule di Schwann con α-catena della laminina: Mycobacterium leprae
    - Altre tessuti
      - matrice extracellulare: Laminine; Perlecan
      - Viruses: Lymphocytic choriomeningitis e Lassa fever virus
  - May participate nella formazione di extracellulare matrice
  - Associata con clustering degli AChR a NMJs: Con Legante to agrin
  - CNS: Ruolo in lunghezza-term potentiation, possibilmente via post-sinaptico meccanismo
- α-Dystroglycan: Malattia Associaziones³
  - Distrofia muscolare congenita (CMD): α-Dystroglycan ridotta in muscolare
    - CMD con insufficienza respiratoria e muscolare Ipertrofia (CMD1B; MDC1B)
    - CMD con Muscle Ipertrofia e Normale CNS (MDC1C)
    - CMD con gravi Ritardo mentale (MDC1D)
    - Fukuyama congenito MD
    - Muscle-Occhi-Brain Malattia (MEB; Santavuori)
    - deambulatore-Warburg congenito MD
  - Altre malattie con ridotta α-Dystroglycan in muscolare sarcolemma
    - LGMD 2I
    - HIBM2 (Nonaka)
  - α-Dystroglycan glicoproteina alterazioni in malattie
    - General: Ridotta o alterato in muscolare in congenito muscolare distrofie (CMD)
    - MEB e CMD di Fukuyama
      - Normale livelli di α-Dystroglycan core proteina
      - α-Dystroglycan hypoglycosylation
      - Ridotta α-Dystroglycan Legante to laminin, neurexin e agrin
  - Recettore: Virali e batterico
  - Modello di topo
    - myd topo: Perdita di α-Dystroglycan glicosilazione simile to CMD
    - Brain distroglicano deplezione: Causes CMD-simili encefalo malformazioni in corteccia e cervelletto
β-Dystroglycan
- Localizzazione: Membrane proteina; Concentrata con AChR clusters a NMJs
- Lega tightly to WW dominio in cysteine-ricchi di regioni di distrofina
- Altre molecolare associazioni
  - Muscle
    - Grb2
    - Rapsyn a NMJs
    - Caveolina-3: Binding a stesso dominio che interagisce con distrofina
    - ? Indirette Associazione con integrins
  - Altre tessuti: Utrophin; Distrofina (Dp116 e Dp71); DRP2
- Obiettivo per fosforilazione by proteina kinases
  - Tirosina fosforilazione della WW Legante motivi (PPxY) a terminale C regioni di Distroglicano β
  - fosforilazione regola β-Dystroglycan interazioni con utrophin
  - May serve regolatore signalling role: adesione dipendenti

HEPARAN SULFATE PROTEOGLYCANS (HSPG)

Integral memebrane

Syndecan-simili intercalated proteoglycans (SLIPS)
- Proprietà
  - Cysteine-libero
  - Tipo I membrane proteine
  - Sequence similarities
    - Ectodomain: Glycanation segnali sequenze; Junction con transmembranici dominio
    - Membrane che si estende per
    - Citoplasmica
  - Soluble in Triton X-100
- Proteins
  - Syndecan : Cellule epiteliali
  - Fibroglycan : I fibroblasti e Cellule endoteliali
  - Sindecan N (Syndecan-3): : Fetal encefalo, cuore, cellule di Schwann
  - Ryudocan (Amphiglycan) : Ubiquitous

"Amateur": Exist in glicosilate e non-glicosilate forma

Betaglycan : Auxiliary recettore per TGF-β
CD44E : splice variante di CD44

Membrane linkage by glycosyl fosfatidilinositolo (GPI)

Synthesized con carbossilico-terminal idrofobi segnali peptide
- Ancorati proteina to reticolo endoplasmatico
Sequence poi cleaved on luminal ER superficie
Nuove carbossilico terminal links to GPI
Proteins
- Glypicans
  - Glypican 1
  - Glypican 2 : Immature neuroni
  - Glypican 3 : Polmone, fegato, reni; Simpson-Golabi-Behmel Sindrome
  - Glypican 4
  - Glypican 5 : Brain
- Glypican-correlate integrali membrane HSPG (GRIPS)

Membrana basale

Perlecan (HSPG2) : Schwartz-Jampel Sindrome
Agrin

Malattie

ereditaria
- Proteoglycan-4 : Artropatia-campodattilia sindrome
- Xylosylprotein 4-beta-galactosyltransferase, polipeptidiche 7 (B4GALT7) : Ehlers-Danlos sindrome, Progeroid forma
- Nyctalopin : notte cecità, congenito stationary, Tipo 1
- Carboidrati sulfotransferase 6 : Macular distrofia, corneal, 1
- Glypican 3 : Simpson-Golabi-Behmel sindrome, tipo 1
- Keratocan : Cornea plana 2
Immune
- Heparan solfato anticorpi: Guillain-Barré sindrome

Collegamenti esterni: Interazione con di angiogenic crescita fattori con Eparina/HS

LEUCINA-RICH REPEAT (LRR) PROTEINS

General caratteristiche

Proteoglycan o glicoproteina nella matrice extracellulare del Cartilage, ossa, muscolare
Structure: Contiene 10 a 38 adiacente LRR regioni
- LRR regioni: 20 a 29 amino acidi con asparagina e leucina in conservate posizioni
- Flanked by disulphide-bonded domini
- Motifs entro the LRR regioni per Glicosilazione collegata a N
- Funzione: molecolare riconoscimento processi
Bind TGF-β, collagens e altre matrice molecole
Knockout topo: anormale collagen fibrillogenesis

Small leucina ricchi di proteoglycan (SLRP) sottofamiglia

General
- Contiene cysteine-ricchi di clusters: Flank LRR; Form legame disolfuros
- Dimensione: Proteina core 40 kD
- La maggior parte sono extracellulare: Eccezione è nyctalopin
- La maggior parte sono proteoglycans: Eccezione è asporin
- Localizzazione: Spesso ubiquitarie
Class I SLRPs
- General caratteristiche
  - Secreted con propeptide che può essere cleaved by BMP-1
  - Contiene 10 a 12 LRRs
  - terminale N cysteine sequenze: CX₃CXCX₆C
  - Encoded by 8 esoni
- Decorin ;
  - Contains Chondroitin o Dermatan solfato catene
  - Localizzazione: Skeletal muscolare
  - Malattie: Immune Miopatie
    - Miopatia con IgM Legante to Decorin
    - Miopatia con deficiente Chondroitin solfato C
- Biglycan ; :
  - Contains Chondroitin o Dermatan solfato catene
  - Lega to numerosi proteine in scheletrici muscolare
- Asporin/PLAP
Class II SLRPs
- General caratteristiche
  - Contiene 10 LRRs
  - Polylactosamine o Keratan solfato catene in LRR regioni
  - terminale N cysteine sequenze: CX₃CXCX₉C
  - Encoded by 3 esoni
- Fibromodulin ; : Contains Keratan solfato
- Lumican ; :
  - Contains Keratan solfato (Adulti forma solo glicoproteina)
  - Localizzazione: Heat e Skeletal muscolare
- Keratocan
- Osteoadherin/Osteomodulin
- Matrice proteina PRELP ; : No Polylactosamine o Keratan solfato catene
Class III SLRPs
- General caratteristiche
  - Contiene 6 LRRs
  - Sulfated tirosina residui nel terminale N fine
  - terminale N cysteine sequenze: CX₂CXCX₆C
  - Encoded by 7 esoni
  - La maggior parte tessuti specifico
- Epiphycan
- Mimecan/Osteoglycin
- Opticin/Oculoglycan
Altre SLRPs: 11 LRRs; 3 esoni
- Chondroadherin (CHAD) ; : Media chondrocyte-matrice interazioni
- Nyctalopin