+143100	Esami genetici
MALATTIA DI HUNTINGTON; HD

Altre denominazioni e acronimi

CHOREA DI HUNTINGTON
HUNTINGTINA, COMPRESA; HD, COMPRESA
HTT, COMPRESA
IT15, COMPRESA

Locus della mappa genica 4p16.3

TESTO

DESCRIZIONE

La malattia di Huntington (HD) è ereditata come malattia autosomica dominante che causa una progressiva, selettiva (localizzata) morte delle cellule nervose associata con movimenti coreici e demenza. La malattia è associata con l'aumento della lunghezza delle ripetizioni di una tripletta CAG presente in un gene chiamato 'huntingtina' localizzato nel cromosoma 4p16.3.

CARATTERISTICHE CLINICHE

I classici segni della malattia di Huntington sono corea, rigidità, e demenza progressive, frequentemente associate con attacchi epilettici.   Radiograficamente si vede una caratteristica atrofia del nucleo caudato. Tipicamente, si ha una fase prodromica di lieve psicoticità e sintomi comportamentali la quale precede la corea franca by fino al 10 anni. I risultati di uno studio di Shiwach e Norbury (1994) clashed con la convenzionale wisdom che i sintomi psichiatrici sono una frequente presentazione della malattia di Huntington prima dello sviluppo dei sintomi neurologici. Essi condussero uno studio di controllo su 93 individui neurologicamente sani a rischio per la malattia di Huntington. I 20 eterozigoti asintomatici non mostravano un aumento nell'incidenza di nessun tipo di malattia psichiatrica in comparazione ai 33 normali omozigoti nello stesso gruppo. Comunque, l'intero gruppo di individui a rischio eterozigoti e normali omozigoti mostrava un numero significativamente più grande di episodi psichiatrici che did loro 43 coniugi, suggerendo sforzo dal uncertainty associato con appartenenti ad una famiglia segregante questa malattia. Shiwach e Norbury (1994) conclusero che ne la depressione ne i disturbi psichiatrici sono probabili avere una importanza come indicatori preneurologici di espressione del gene per la malattia negli eterozigoti.

Shiwach (1994) condusse uno studio retrospettivo su 110 pazienti con la malattia di Huntington in 30 famiglie. Lui trovato the minima lifetime prevalenza di depressione essere 39%. La frequenza di sintomatica schizofrenia era del 9%, e importanza alterazioni della personalità vennero trovate in 72% del campione. L'età all'insorgenza è altamente variabile: alcune mostrava segni nella prima decade e alcune non fino a over 60 anni di età. La media è fra 30 e 40 anni (Chandler ed altri, 1960). In uno studio di 196 una parentela, Reed e Neel (1959) trovato solo 8 nella quale entrambi genitori di un singolo paziente con Huntington corea erano 60 anni di età o più vecchia e normale. La caratteristiche cliniche sviluppino progressivamente con grave aumento in movimenti coreici e demenza e la malattia termina con la morte in media 17 anni dopo la manifestazione dei primi sintomi. Lovestone ed altri (1996) descrissero un insolita famiglia HD nella quale tutti 4 i membri affetti presentarono prima una grave sindrome psichiatrica la quale in 3 casi era schizofreniperme in nature. Due altre vivente membri senza apparente segni di motori malattia aveva ricevuto psichiatrici trattamento, 1 per schizofrenia.

Giordani ed altri (1995) condusse estese valutazioni neuropsicologiche on 8 genotipo positive individui comparando them to 8 genotipo negative individui da famiglie con la malattia di Huntington. Essi non trovarono importanza differenze fra queste 2 gruppi, casting ulteriori doubt on rapporti precedenti che suggerì cognitive danneggiamenti o segni premonitori del classica sindrome meurologica della malattia di Huntington.

Rosenberg ed altri (1995) condusse uno studio a doppio cieco su 33 persone a rischio per HD il quale aveva applicarono per genetica esaminazioni. Significativamente inferiore cognitive funzionamento era scoprirono in gene portatori da una batteria di esami neuropsicologici coprenti le funzioni attenzionali, visivospaziali, apprendimento, memoria, e pianificazione. Principalmente, erano colpite le funzioni attenzionali, apprendimento, e pianificazione. Bamperd ed altri (1995) condussero una analisi prospettica di neuropsicologiche perpermance e CT a scansione di 60 individui con la malattia di Huntington. Essi trovarono che psicomotorio abilità mostrava i più importanza coerente declino tra funzioni cognitive valutata.

Behan e Bone (1977) riportarono ereditaria corea senza demenza. Questo rappresenta probabilmente L'estremo di variabilità corea di Huntington. La più anziana colpiti persona nei loro famiglia era dell'età di 61 anni. Rare famiglie nella quale persino più vecchia membri con Huntington corea non hanno demenza sono conosciute (McKusick, 1977). Peyser ed altri (1995) non trovarono di beneficio effetti in trattamento con d-alfa-tocoferolo in una coorte di 73 pazienti con la malattia di Huntington. Comunque, postoperative analisi suggerì possibile di beneficio effetti sui sintomi neurologici per pazienti precoce nel decorso della malattia.

Mochizuki ed altri (1999) descrissero un caso di a tarda insorgenza La malattia di Huntington con primo sintomo di disfagia. La 61- anni uomo era ammisero con disfagia e disartria, la quale aveva sviluppato gradualmente over 2 anni. Il paziente non aveva psicologici segni, demenza, paresi, movimenti involontari, atassia, o disturbi sensori nel arti. Le disfagia e disartria apparivano essere causate da a 'movimenti simili a tosse' proprio prima o durante speaking o deglutizione. Poiché i 'movimenti simili a tosse' progredìrono per 3 anni e era eventualmente soppresso con disappearance di disfagia dopo somministrazione di haloperidol, questo sintomo si pensò che essere dovuta a HD.

Usando a logarithmic modello to regress the dell'età di della HD insorgenza sul numero di CAG triplette, Rosenblatt ed altri (2001) trovarono che CAG numero da sola accounts per 65 to 71% del variance in l'età dell'insorgenza. La 'fratelli e sorellehip' nella quale un individuo apparteneva assommava per 11 to 19% di aggiuntive variance. Essi suggerirono che a collegamento studio di modificazione dovrebbero essere fattibili dati the cooperazione di maggiori centri e potesse essere rendered più efficienti by concentrating on sib coppie che sono altamente discordanti per età all'insorgenza.

Paulsen ed altri (2006) studiarono la struttura del cervello di 24 preclinici HD pazienti come misurato by MRI del cervello e comparato them to 24 sani soggetti di controllo matched all'età di e gender. Preclinical HD individui aveva sostanziale morfologiche differenze traverso the cerebrum comparato ai controlli. La volume di corteccia cerebrale era significativamente aumentati in preclinici HD, mentre gangli basali e materia bianca cerebrale volumi erano sostanzialmente diminuita. Sebbene diminuita volumi del striato e materia bianca cerebrale could rappresenta precoce alterazioni degenerative, i risultati di un ingranditi corteccia suggerì che sviluppo patologia avviene in HD.

Marshall ed altri (2007) comparato manifestazioni psichiatriche tra 29 HD portatori della mutazione senza sintomi clinici, 20 HD portatori della mutazione con lieve sintomi motori, 34 che si manifestava HD pazienti, e 171 nonmutazione controlli. La lieve sintomi motori gruppo e the che si manifestava HD gruppo mostrava significativamente punteggi più alti per ossessivo-compulsive comportamento, interpersonal sensibilità, ansietà, paranoia, e psicoticismo comparato al nonmutazione controllo gruppo. La portatori della mutazione senza sintomi aveva punteggi più alti per ansietà, paranoid ideation, e psicoticismo comparato al nonmutazione controllo gruppo. I risultati indicavano che individui nel preclinici stadio della HD esibisce specifica sintomi psichiatrici e che aggiuntive sintomi può manifestare successivamente nel decorso della malattia.

Insorgenza giovanile

Giovanile-insorgenza La malattia di Huntington, tipicamente definito come insorgenza prima dell'età di 21 anni, è stimata comprendere 5 to 7% di tutti HD casi. E' solitamente trasmessa da un colpiti padre, è associato con molto grandi CAG ripetizione dimensioni (60 o più) nel HD gene, e tipicamente mostra rigidità e attacchi epilettici (Nance e Myers, 2001).

La forma giovanile della malattia di Huntington venne descritta per la prima volta da Hoffmann (1888) usando dati da un 3-generazioni famiglia. Lui identificarono 2 figlie con insorgenza a 4 e 10 anni il quale mostrava rigidità, ipocinesia, e attacchi epilettici.

Barbeau (1970) misero in evidenza che pazienti con la forma giovanile corea di Huntington appaiono più spesso avere ereditata la loro malattia dal padre che della madre. Ridley ed altri (1988) mostrava che la malattia di Huntington mostra anticipazione, ma solo on ereditarietà paterna, con la conseguenza che pazienti con malattia di Huntington giovanile ereditano la malattia dai loro padri.

Milunsky ed altri (2003) descrissero di 1 dei più giovane bambini mai riportarono con giovanile HD. La ragazza, 5 anni a quel tempo del rapporto, era stato adottata perché del inabilità di lui biologici genitori to care per lui. Suo biologici padre venne successivamente trovato avere HD. La ragazza dimostrò uno sviluppo quasi normale fino a circa 18 mesi di età. La MRI del cervello era stato normale all'età di 2 anni; a 3 anni e mezzo di età, c'era marcata atrofia cerebellare comprendenti il vermis e cerebellare emisferi, diminutive middle cerebellare peduncles, e un ingranditi quarta ventricolo. All'età di 3 anni e 10 mesi, il paziente richiesti sondino gastrico alimentazione. I coreipermi movimenti, in modo predominante nel lato destro, sviluppato a approssimativamente 4 anni di età. Milunsky ed altri (2003) sviluppato a modificata PCR metodo usando XL (extra lungo)-PCR che permesso them per diagnosticare 265 tripletta ripetizioni on una HTT allele e 14 on l'altro.

Nahhas ed altri (2005) riportarono di una ragazza con una materna storia familiare della HD il quale aveva insorgenza dei sintomi all'età di 3 e morì all'età di 7 dovuta a complicazioni della HD. La madre della paziente aveva sintomi della HD all'età di 18. Le analisi molecolare rivelarono che la madre aveva 70 CAG ripetizioni mentre la figlia aveva approssimativamente 130 CAG ripetizioni. Nahhas ed altri (2005) stabilirono che questa era the il più grande riportarono molecularly confermarono CAG espansione da un trasmissione materna, dimostranti che molto grandi espansioni can si hanno anche attraverso la linea materna.

Yoon ed altri (2006) riportarono di 3 pazienti con insorgenza della HD prima dell'età di 10 anni. Tutti aveva ritardo nella parola nella prima fanciullezza come primo sintomo, la quale predated sintomi motori by almeno 2 anni. Tutti bambini successivamente sviluppaa grave disartria. iniziale grosse sintomi motori comprendevano andatura atassica e cadute; iniziale problemi comportamentali comprendevano aggression, irritabilità, e iperattività. CAG ripetizioni erano 120, 100, e 93, rispettivamente, e tutti bambini ereditata la malattia dai loro padri.

CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE

Schwarcz ed altri (1988) dimostrarono aumentati attività di quinolinate's immediate biosynthetic enzima, 3-hydroxyanthranilate oxygenase (EC 1.13.11.6), in HD cervello come comparato to controllo cervello. La increment era particolarmente pronunciato nel striato, la quale è conosciute to esibisce i più preminenti nerve-cellule perdita in HD. Perciò, the HD cervello ha a sproporzionalmente alto capacità da produrre the endogeno 'excitotoxin' quinolinic acido, a triptofano metabolita.

Horton ed altri (1995) usata numerose diluizione PCR ad avere dimostrato un 11-fold aumento del comune 4977 nucleotide del DNA mitocondriale delezione in temporali lobi della malattia di Huntington pazienti comparato ai controlli normali. La malattia di Huntington lobi frontali hanno 5-fold più grande livelli, mentre lobi occipitali e putamen delezione livelli erano comparabili con controllo livelli. Gli autori ipotizzarono che la aumentati rate delezioni del DNA mitocondriale poteva essere causata da elevati ossigeno radicale produzione by mitocondri nella malattia di Huntington pazienti. Gu ed altri (1996) dimostrarono marcata carenza della catena respiratoria mitocondriale nel caudate nucleo ma non the piastrine da pazienti con la malattia di Huntington.

Clarke ed altri (2000) studiarono the cinetiche della morte neuronale in 12 modelli di fotorecettori degenerazione, hippocampal neuroni che si sottopongono excitotoxic morte cellulare, un modello di topo di cerebellare degenerazione, e in Parkinson (168600) e Huntington malattie. In tutti modelli the cinetiche della morte neuronale erano exponential e meglio spiegato by mathematical modelli nella quale il rischio della morte cellulare rimane costanti o decremento exponentially con l'età. Questo cinetiche argue contro the cumulative danneggiamento ipotesi; piuttosto, il tempo di morte in ogni neuron è casuale. Clarke ed altri (2000) argomentarono che i loro ritrovamenti sono più semplicemente accommodated da una '1-hit' biochimici modello nella quale mutazione imposes a mutante costante state sulla neuron e un singolo evento casualmente initiates morte cellulare. Questo modello appare essere comune a molti forme di neurodegenerazione e ha implicazioni per terapeutici strategie in che la probabilità che a mutante neuron può essere recuperava by trattamento non è diminuita all'età di, e di conseguenza trattamento a ogni stadio della malattia è probabile to confer benefici.

Dyer e McMurray (2001) esaminarono huntingtina proteina dalla umano cervello, animali transgenici, e cellule e osservarono che huntingtina mutante è più resistente to proteolisi che normale huntingtina. La terminale N segmentazione frammenti che Dyer e McMurray (2001) osservarono sorse dal processamento del normale huntingtina e erano sequestered by intera-lunghezza huntingtina. Dyer e McMurray (2001) proposero un modello nella quale inibizione di proteolisi della huntingtina mutante porta to aggregazione e tossicità attraverso the sequestro di importante targets, includendo normale huntingtina.

Peel ed altri (2001) mostrava che un RNA-dipendente proteina chinasi, PKR (PRKR; 176871), preferenzialmente legato huntingtina mutante RNA trascritti immobilizzato on streptavidina colonne che era stato incubati con umano cervello estratti. Gli studi immunoistochimici dimostrarono che PKR era presente nel suo attivato forma in entrambi umano Huntington autopsia materiale e tessuti del cervello derivati dalla Huntington cromosoma artificiale di lievito topi transgenici. La aumentati immunolocalizzazione del attivato chinasi era più pronunciato in aree più colpiti by la malattia. Gli autori suggerirono un ruolo per PKR attivazione della malattia di Huntington processo.

Steffan ed altri (2001) dimostrarono che la poliglutamina-contenenti dominio della huntingtina direttamente lega the acetiltrasferasi domini di 2 distinta proteine: CREB-proteina di legame (CREBBP, CBP; 600140) e p300/CBP-associato fattore (P/CAF; 602303). In cellule-libero campioni, the poliglutamina-contenenti dominio della huntingtina anche inibiva the acetiltrasferasi attività di almeno 3 enzimi: p300 (602700), P/CAF, e CBP. Espressione della huntingtina esone 1 proteina in cellule coltivate ridotta il livello di acetilata istoni H3 e H4, e questo riduziUna era reversibile by somministrazione di inibitori di histone deacetilasi (HDAC; vedere 601241). In vivo, HDAC inibitori arresto con l'andare del tempo progressive neuronale degenerazione indotti by poliglutamina ripetizione espansione, e esse ridotta letalità in 2 drosofila modelli di poliglutamina malattia. Steffan ed altri (2001) suggerì che i loro ritrovamenti aumentava la possibilità che terapia con HDAC inibitori may lenta o prevenire the progressive neurodegenerazione visto nella malattia di Huntington e altre poliglutamina ripetizione malattie, persino dopo l'insorgenza dei sintomi.

La geldamicina è una benzochinone anzamicina che lega al calore-shock proteina Hsp90 (vedi 140571) (Stebbins ed altri, 1997) e attiva a calore-shock risposta nei cellule dei mammiferi. Sittler ed altri (2001) mostrava che trattamento dei cellule dei mammiferi con geldamicina a concentrazioni nanomolari indotti l'espressione di Hsp40 (vedi 604572), Hsp70 (vedi 140550), e Hsp90 e inibiva HD esone 1 proteina aggregazione in una dose-dipendente maniera. Risultati simili erano ottennero by sovraespressione di Hsp70 e Hsp40 in una separate cellule colture modello della HD. Gli autori proposero che questa possono fornire the basis per lo sviluppo di una nuova pharmacoterapia per HD e correlati glutamina ripetizione malattie.

Kazantsev ed altri (2002) svilupparono e provarono un soppressore dei polipeptidi che legano la huntingtina mutante e interfere con il processo di aggregazione nei cellule dei mammiferi colture. In una drosofila modello, il più potente soppressore inibiva entrambi adulti letalità e fotorecettori neuron degenerazione. La apparenza di aggregati in fotorecettori neuroni correlato fortemente con il manifestarsi di patologia, e espressione di soppressore polipeptidi ritardato e limitati l'apparenza di aggregati e proteggeva fotorecettori neuroni. Kazantsev ed altri (2002) conclusero che targeting la proteina interazioni portante a aggregate formazione può essere di beneficio per the progettazione e sviluppo di terapeutici agenti per la malattia di Huntington.

Usando il lievito 2-ibride sistema, Singaraja ed altri (2002) isolata una nuova htt-interagenti proteina, HIP14 (607799). La interazione di HIP14 con htt era inversamente correlato al poly(Q) lunghezza in htt. La HIP14 proteina era arricchisce nel cervello, mostrava parziale colocalizzazione con htt nel striato, e vennero trovate in medium spiny projection neuroni, the subset dei neuroni colpiti in HD. La HIP14 proteina ha sequenza similarità to Akr1p, una proteina essenziali per endocitosi in S. cerevisiae. Espressione di umano HIP14 producevano in recupero del temperature-sensibili letalità in akr1-delta lievito cellule e, più ancora, ristabilito loro difetto in endocitosi, dimostranti una possibile ruolo per HIP14 in intracellulare movimentazione. Gli autori suggerirono che diminuita interazione fra htt e HIP14 può contribuire al neuronale disfunzione in HD by perturbando normale intracellulare trasporto percorsi in neuroni.

Trushina ed altri (2004) trovarono che espressione di intera-lunghezza mutante htt danneggiata vesicular e mitocondriale movimentazione in topo neuroni in vitro e in whole topo in vivo. Particolarmente, mitocondri divenne progressivamente immobilizzato e stopped più frequentemente in neuroni dalla animali transgenici. Questo difetti avvenne nella prima sviluppo, prima all'insorgenza della measurable neurologici o anormalità mitocondriale. Coerente con una progressive perdita di funzione, di tipo selvatico htt, movimentazione motors, e mitocondriale componenti erano selettivamente sequestered by mutante htt in umano HD-colpiti cervello. Trushina ed altri (2004) conclusero che mutante htt aggregati sequester htt e componenti di movimentazione meccanismo, portante a perdita di mitocondriale motilità e eventualmente to disfunzione mitocondriale.

Per esaminare il ruolo di aggregazione di espanse poliglutamina-contenenti proteine nel eziologia della HD e altre malattie con espanse CAG ripetizioni, Yang ed altri (2002) prodotto aggregati di semplici poliglutamina peptidi in vitro e introducendo them dentro mammiferi in colture di cellule. COS-7 e PC12 in colture di cellule prontamente endocitarono aggregati di chemically sintetizzato poliglutamina peptidi. Semplici poliglutamina aggregati erano localizzata al citoplasma ed aveva piccolo impatto on cellule viabilità. Comunque, aggregati di poliglutamina peptidi contenenti un nucleare localizzazione segnale erano localizzata to nuclei e porta a drammatica morte cellulare. le fibrille amiloidi di un non-poliglutamina peptide erano nontoxic, se localizzata al citoplasma o nucleo. Nucleare localizzazione di un aggregate di un corto poliglutamina peptide era proprio come tossiche come che di un lungo poliglutamina peptide, supportando la nozione che la influenzano di poliglutamina ripetizione lunghezza on malattia rischio e l'età dell'insorgenza è al livello di aggregazione efficienza. Yang ed altri (2002) conclusero che loro risulta supportavano a diretta ruolo per poliglutamina aggregati in HD-correlati neurotossicità.

ALTRE CARATTERISTICHE

Enna ed altri (1976) trovato 50% riduzione in legante a serotonina e muscarinic cholinergic recettori nel caudate nucleo ma non la corteccia cerebrale dei pazienti con Huntington corea. Goetz ed altri (1975) non poterono confermare un rapporto che fibroblasti grew scarsamente. Contrariwise, essi trovarono che la malattia di Huntington cellule grew in una più alta massimale densità che did controllo fibroblasti.

Reiner ed altri (1988) usata immunoistochimica metodi per studiare neuroni producenti sostanza P e encefalina, projecting al globo pallido e al sostanza nera, in cervello dalla 17 pazienti con la malattia di Huntington in vari stadi della malattia. Gli autori trovarono che nelle prime e middle stadi della HD, the encefalina-producenti neuroni con proiezioni al esterna porzione del globo pallido erano più colpiti che sostanza P-contenenti neuroni projecting al interno pallidal segmento. (Questo risultato venne confermata da Sapp ed altri, 1995). Reiner ed altri (1988) trovata anche che sostanza P-producenti neuroni projecting al sostanza nera pars reticulata erano più colpiti che quelle projecting al pars compacta. Nella stadi avanzati della malattia, neuroni projecting a tutti striatale aree erano depleto. Richfield e Herkenham (1994) trovarono più grande perdita di cannabinoidi recettori on nervi striatali terminali nel laterale globo pallido comparato al medial pallidum nella malattia di Huntington di tutti neuropatologiche gradi, supportando il preferenziale perdita di striatale neuroni che progetto al laterale globo pallido.

Hoogeveen ed altri (1993) sintetizzato oligopeptidi corrispondenti al terminale C fine del previsti HD gene prodotto. Immunobiochimici studi con policlonali anticorpi diretto contro questo sintetico peptide rivelarono la presenza di un proteina (chiamata huntingtina da loro) con una molecolari massa di approssimativamente 330 kD nelle cellule linfoblastoidi da individui normali e pazienti con la malattia di Huntington. Gli studi immunocitochimici mostrava a localizzazione citoplasmatica in vari tipi di cellule, includendo neuroni. Nella maggior parte delle cellule neuronali, la proteina era presente anche nel nucleo. Non vennero trovate differenze nella massa molecolare o nella localizzazione intracellulare fra cellule normali e cellule mutanti. Dure ed altri (1994) esaminarono the ibridazione in situ di riboprobes specifica per the IT15 gene contro normale umano cervello fetale e adulto. In entrambi tipi di campione, the autoradiografico segnale correlato fortemente con cellule numero eccetto nel germinal matrice e materia bianca dove c'è una importanza proporzione di gliale cellule. Questo suggerisce che IT15 espressione è in modo predominante neuronale. Comunque, non c'era predominanza di IT15 espressione nel striato del fetale cervello. Aronin ed altri (1995) scoperta huntingtina mutante proteina in corticale sinaptosomi isolata dal cervello della malattia di Huntington eterozigoti e dimostrarono che la mutante specie è sintetizzato e trasportato con la normale proteina to nerve endings. Nelle metà del giovanile casi, huntingtina risolti come un complesso di bands dopo elettroperesi e immunocolorazione, la quale confermarono prevista DNA evidenze per somatica mosaicismo. L'huntingtina mutante era presente in entrambi normale e colpiti regioni.

De Rooij ed altri (1996) usarono affinità-purificato anticorpi to analizzare la localizzazione subcellulare della huntingtina. In fibroblasti embrionici di topo, umano fibroblasti cutanei, e topo neuroblastoma cellule, loro scoprirono huntingtina nel citoplasma e il nucleo.

EREDITARIETA'

La intrafamiliare variabilità è illustrato con il rapporto by Campbell ed altri (1961) del forma giovanile rigida in 2 fratelli in un affine nella quale per 3 precedenti generazioni malattia di più classiche tipo aveva avvenne. Barbeau (1970) misero in evidenza che pazienti con la forma giovanile corea di Huntington appaiono più spesso avere ereditata la loro malattia dal padre che della madre.

Fra i 195 casi riportati di malattia di Huntington giovanile, van Dijk ed altri (1986) trovato a preponderanza di 'rigida casi,' il cui genitore colpito era the padre in un significativamente alto numero dei casi. Rigid paterna casi hanno un significativamente più bassa l'età dell'insorgenza come pure a shorter durata della malattia che choreic paterna casi. Brackenridge (1972) mostrava a relazione fra l'età dell'insorgenza dei sintomi in genitore e bambino.

Wallace e Hall (1972) suggerì che in Queensland, Australia, 2 possibilmente forme alleliche possano esistere, una con ad insorgenza precoce e l'altro con la tarda insorgenza. Myers ed altri (1982) confermarono the preponderanza di ereditarietà dal padre quando HD aveva un ad insorgenza precoce. 'Anticipazione' si pensò to riflettano i risultati che persone con ad insorgenza precoce in prima generazioni erano selettivamente nonreproductive perché di manifestazione della malattia. In 238 pazienti, Myers ed altri (1983) correlato l'età dell'insorgenza con se ereditarietà era dal padre o la madre. Più del twice come molti del a tarda insorgenza casi (dell'età di 50 o successivamente) ereditata the HD gene da un colpiti madre che da un colpiti padre. colpiti discendenti di un tarda insorgenza femmine aveva inoltre a tarda insorgenza malattia mentre quelle di un tarda insorgenza maschi aveva significativamente più precoce all'età di dell'insorgenza. Gli autori interpretarono queste ritrovamenti come suggerendo a ereditabile extracromosomico fattore, forse mitocondriale. Essi citavano Harding (1981) come suggerendo che autosomica dominante a tarda insorgenza atassia cerebellare è marcata by più precoce l'età dell'insorgenza e morte in discendenti dei maschi colpiti. (Dopo it vennero trovate che entrambi La malattia di Huntington e atassia spinocerebellare sono causata da espanse ripetizioni, il meccanismo del anticipazione nel paterna line era interpretarono come un aumento nel estesa del ripetizioni durante paterna meiosi.)

Boehnke ed altri (1983) provarono modelli to spiegano the più forte genitore-discendenti età dell'insorgenza correlazioni quando la madre è the genitore colpito e the eccesso di trasmissione paterna in casi con insorgenza a meno del 21 anni. Essi proposero 2 modelli nella quale a fattore materno--citoplasmatica (possibilmente mitocondriale) in una caso e autosomica o collegata a X nel altre--agisce to ritardo insorgenza.

Folstein ed altri (1984, 1985) contrasted HD in 2 molto grandi Maryland linee ereditarie: una era una famiglia nera residente in una bayshore tabacco farming comunità; l'altro era una famiglia bianca Lutheran vivente in una farming comunità nel western Maryland foothills e discendeva da un immigrante dalla Germania. Essi differiva, rispettivamente, in l'età dell'insorgenza (33 anni vs 50 anni), presenza di maniaco-depressivi sintomi (2 vs 75), numero dei casi di insorgenza giovanile (6 vs 0), mode dell'insorgenza (anormale andatura vs sintomi psichiatrici), e frequenza di rigidità o acinesia (5/21 vs 1/15). Nella famiglia nera, l'età media dell'insorgenza era 25 anni quando era colpito il padre e 41 anni quando era colpita la madre; i corrispondenti figures nel bianca famiglia erano 49 e 52 anni.Vennero postulate mutazioni alleliche.

In un'altra survey in Maryland, Folstein ed altri (1987) trovarono che la prevalenza nei neri era inaspettatamente alta ed eguale con quanto nei bianchi. dell'età all'insorgenza era più precoce nei neri, e le loro caratteristiche cliniche a tutti all'età di dell'insorgenza erano simili a quelle visto in malattia di Huntington a giovanile-insorgenza. I neri aveva più grave bradicinesia e anormalità di occhio movimenti e meno frequenti malattia psichiatrica, particolarmente depressione. Went ed altri (1984) confermarono the più primo rapporto che ad insorgenza precoce HD è pressoché sempre ereditata dal padre ma non poterono confermare la nozione che a tarda insorgenza malattia è più spesso ereditata della madre.

Wexler ed altri (1985, 1987) identificarono persone omozigote per the Huntington gene in uno studio di branches del grandi Venezuelan affini nella quale ci sono casi di entrambe genitori essendo colpiti. L'omozigosità era indicavano by omozigosità per the G8 probe. Rimarcabilmente, comparazione con la usuale eterozigoti non rivelò differenza del fenotipo. Wexler ed altri (1987) suggerirono che questa è la prima malattie umane nella quale completa dominanza è stato dimostrata. Connarty ed altri (1996) identificarono 2 pazienti in Wessex nel U.K. nel quale espansione del HD tripletta ripetizione vennero trovate in entrambi i cromosomi. Entrambi erano maschi la quale presentava in media età con tipiche caratteristiche cliniche. Spertunatamente, no altre membri della famiglia erano disponibili per analisi. (Zlotogora (1997) rividero evidenze che distrofia miotonica (160900) è anche a vera dominante.)

Ridley ed altri (1988) trovarono che mentre l'età media dell'insorgenza in discendenti dalle madri affette non differiscono grandemente da quella nei loro madri, la distribuzione di età all'insorgenza nel discendenti di colpiti padri fell dentro 2 gruppi; il gruppo più grande mostrava un età dell'insorgenza solo leggermente più giovane che nei loro colpiti padri, ed gruppo più piccolo aveva, in media, un età dell'insorgenza 24 anni più giovane che che delle loro colpiti padri. Le analisi del grandparental origine del Huntington allele suggerì che mentre la propensione to anticipazione poteva essere ereditata per un certo numero di generazioni attraverso la linea maschile, it avevano avuto origine a quel tempo di differenziazione del linea germinale di un maschio il quale acquisita l'allele Huntington da sua madre. Ridley ed altri (1988) suggerirono che maggiori anticipazione indica un epigenetici cambiamento in metilazione del nucleic acido del genoma, la quale è imposed nel decorso di 'imprinting genomico,' che è, nel meccanismo by la quale the parentali origine di alleli è indicavano (Reik ed altri, 1987; Sapienza ed altri, 1987).

In South Wales over a 10-anno periodo, Quarrell ed altri (1986) trovarono 192 pazienti con HD nel quale c'era una storia familiare positiva e un aggiuntive 37 pazienti i quali avevano caratteristiche cliniche coerente con HD ma il quale non aveva parenti colpiti nonostante analisi inquiries. Dopo rassegna, 22 del 37 erano still pensarono avere HD on clinico basi; la diagnosi era considerarono meno probabile in 15. Postmortem supportavano la diagnosi in 6 di 7 casi così studiarono; un paziente chiamarono HD on la morte certificate aveva Kufs malattia (204300) a postmortem. Il fatto che nessuna evidenza di collegamento disequilibrium è stato trovato in HD con la G8 marcatore (Conneally ed altri, 1989) puiò suggerire che la mutazione è antico ed ha avvenne on molto poche occasioni.

Quarrell ed altri (1988) presentarono dati suggerendo che c'è stato a costante declino in nascite a rischio per HD in entrambi North Wales e South Wales nel periodo fra 1973 e 1987. Lanska ed altri (1988) determinarono un generale mortalità rate per HD nel U.S. di 2.27 per milioni popolazione per anno. Age-specifica mortalità rates peaked attorno dell'età di 60. Lanska ed altri (1988) suggerì dalla loro Esperienze che il rischio di suicide possano essere stato overstated.

Adams ed altri (1988) trovarono che vita-tabella estimates di età dell'insorgenza dei sintomi motori hanno prodotto a media dell'età di 5 anni più vecchia che la osservarono media quando correzione per troncata intervals di osservazione (censoring) venne fatta. La pregiudizio di censoring si riferisce al variabile intervals di osservazione e perdita to osservazione a differenti all'età di. Per esempio, gene portatori lost to seguito, quelle deceduta prima insorgenza della malattia, e quelle il quale aveva non yet manifestò la malattia a quel tempo di dati collezione erano esclusero dal osservarono distribuzione di età all'insorgenza.

Adams ed altri (1988) trovata anche che la discendenti dei maschi colpiti aveva significativamente più giovane insorgenza che did discendenti di femmine colpite, ed una tendenza suggerì un eccesso di paterna discendenti tra giovanile-insorgenza casi. Ridley ed altri (1991) mostrava che la l'età dell'insorgenza varia fra famiglie e fra paterna e trasmissione materna e che rigidità è associato specificamente con insorgenza molto precoce, maggiori anticipazione, trasmissione paterna, e giovani parentali l'età dell'insorgenza. Major anticipazione era definito come un età dell'insorgenza del probando più che 15 anni meno del che nel genitore colpito. Essi proposero che l'età dell'insorgenza dipende sulla state di metilazione del HD locus, la quale varia come a familiare tratto, e come a conseguenza di 'imprinting genomico' determinarono by trasmissione dai genitori. Essi ulteriori suggerì che giovani familiare l'età dell'insorgenza e paterna imprinting occasionalmente interagisca da produrre a maggiori cambiamento nell'espressione del gene, che è, the ad insorgenza precoce/rigida variante.

Navarrete ed altri (1994) descrissero una famiglia nella quale un fratello e una sorella aveva insorgenza molto precoce della malattia di Huntington. Le manifestazioni cliniche erano apparente in entrambi fra fratelli e sorelle all'età di 8 anni; the fratello morì all'età di 10. Il padre di questi fra fratelli e sorelle era colpiti dall'età di 29 anni.

In 2 famiglie con la malattia di Huntington collegato al braccio corto del cromosoma 4, Sax ed altri (1989) dimostrarono rimarcabile intrafamiliare variabilità. In 1 famiglia, le persone colpite di 3 generazioni mostrava a 50-anno variazione in l'età dell'insorgenza. La membro con la latest insorgenza (all'età di 67) morì all'età di 91 con autopsia-confermarono HD. La prossima generazioni aveva ipotonico corea iniziante nel quarta decade con morte nel quinta. Nella terzo generazioni, a rigida paziente, inheriting la malattia da un colpiti padre, aveva insorgenza all'età di 16, mentre lui fra fratelli e sorelle aveva corea iniziante nel terzo decade. Nella seconda famiglia, numerosi membri aveva segni cerebellari come pure corea e demenza; MRI e CT mostrava olivopontocerebellar e striatale atrofia. Se queste fenotipo sono il risultato di differenti geni allelici alla HD locus o di uncollegato autosomica modificanti loci è sconosciuta. Kerbeshian ed altri (1991) descrissero un paziente con insorgenza nella fanciullezza Tourette sindrome il quale successivamente sviluppò La malattia di Huntington.

A grandi Tasmanian famiglia con la malattia di Huntington venne descritta per la prima volta da Braltre (1949). Pridmore (1990) tracciata 9 generazioni, a partire con la padre del donna il quale affioranti la malattia to Tasmania. From che donna, 6 linee aveva vivente colpiti discendenti ed una totale di 765 vivente discendenti a rischio. La numeri dei maschi colpiti e femmine erano eguale. L'età media all'insorgenza era 48.6 anni e the media dell'età di di morte, 61.8 anni. I membri affetti erano almeno come fertile come membri della popolazione generale. Pridmore (1990) conclusero che a tarda insorgenza malattia (definito come morte dopo 63 anni di età) era associato con significativamente più grande fertilità (in uomini più così che donne) comparato con che dei fratelli e sorelle colpiti della stessa sesso. I non colpiti fra fratelli e sorelle prodotto fewer discendenti che nel generale popolazione.

Farrer ed altri (1993) provarono l'ipotesi che la normale HD allele o a chiusamente collegato gene sulla nonmutant cromosoma influenzano l'età dell'insorgenza della HD. Le analisi del trasmissione modelli di geneticamente collegato marcatori alla D4S10 locus nel normale genitore contro l'età dell'insorgenza nel colpiti discendenti in 21 rami famigliari e 14 una parentela mostrava a importanza tendenza per fra fratelli e sorelle che hanno simili insorgenza all'età di to condividono la stessa D4S10 allele dal normale genitore. colpiti fra fratelli e sorelle il quale ereditata differenti D4S10 alleli dal normale genitore tended avere più variabile all'età di all'insorgenza, di conseguenza fornendo supporto per l'ipotesi.

Wolff ed altri (1989) riportarono un isolata caso di HD in uno studio intensivo famiglia. Nonpaternity appariva essere esclusero, e DNA marcatori chiusamente collegato al HD gene indicavano numerosi chiaramente non colpiti fra fratelli e sorelle il quale condivisero 1 o l'altro o entrambi del del paziente aplotipi. La posteriore probabilità di una nuova mutazione to HD nel paziente era calcolata to eccedono 99%, persino se un a priori probabilità di nonpaternity di 10% e una mutazione rate della HD di 1 in 10 milioni gametes erano assunsero.

Farrer e Conneally (1985) postularono che l'età dell'insorgenza è governed generalmente da una set di indipendentemente ereditata invecchiamento geni, ma espressione del HD geni può essere significativamente ritardato in persone con una particolare trasmessa maternamente fattore. Myers ed altri (1985) presentarono dati che suggeriva una effetto protettivo conferita sulla discendenti di colpiti donne, il quale mostrano un più vecchia media l'età dell'insorgenza che discendenti di colpiti uomini, indipendentemente del insorgenza dell'età di nel genitore. Pointing fuori che alcune ripetitive elementi in molti cromosomi del topo sono methylated differentily in maschi e femmine, Erickson (1985) suggerì che tipo differenze ('cromosomica imprinting') possono essere responsabili per the più grande gravità (per es., giovanile-insorgenza) della malattia di Huntington in discendenti dei maschi colpiti e più grande gravità di distrofia miotonica in discendenti di femmine colpite. Reik (1988) anche suggerì imprinting genomico come un alternative meccanismo to ereditata maternamente extrachromosomico fattori to spiegano the parentali origine effetti. Con imprinting, il gene da sola diventa modificata in una differenti way dipendendo on se it passes attraverso the materna o the paterna linea germinale. La modificazione può implicare metilazione del DNA e could risultato in più precoce o più alta livello dell'espressione del gene quando è trasmessa delle padre.

Reik (1989) rividero the topic di imprinting genomico in relazione to genetica malattie di uomo, e come possibile esempi puntavano ad the più precoce insorgenza della atassia spinocerebellare (164400) con trasmissione paterna, l'aumentata gravità della neurofibromatosi I (162200) con trasmissione materna, the più precoce insorgenza della neurofibromatosi II (101000) con trasmissione materna, e il preferenziale perdita di materna alleli in sporadico osteosarcoma (180200). Ridley ed altri (1988) rividero estensivamente the ascertainment pregiudizio producenti o lavoranti contro l'osservazione di anticipazione.

La U.S.-Venezuela Collaborative Ricerca Project e Wexler (2004) genotipizzarono 3,989 membri del 83 Venezuelan HD una parentela per loro HD alleli, rappresentanti a subset del popolazione a la più grande genetica rischio. C'erano 938 eterozigoti, 80 persone con variabilmente penetrante alleli, e 18 omozigoti. Le analisi del 83 Venezuelan HD una parentela dimostrarono che residua variabilità in l'età dell'insorgenza aveva entrambi genetica e ambientali componenti. A residua l'età dell'insorgenza fenotipo era realizzarono da un regressione analisi del log di età all'insorgenza on ripetizione lunghezza. Correlazioni famigliari (correlazioni +/- SE) erano stimata per sib (0.40 +/- 0.09), genitore-discendenti (0.10 +/- 0.11), avuncular (0.07 +/- 0.11), e cugini (0.15 +/- 0.10) coppie, suggerendo a familiare origine per the residua variance in insorgenza. Usando a variance-componenti approccio con tutti disponibili familiare relazioni, the additive genetica ereditabilità di questo residua l'età dell'insorgenza tratto era 38%. A modello, includendo condivisero sib effetti ambientali, stimata i componenti di additive genetica (0.37), condivisero sviluppo (0.22), e nonshared sviluppo (0.41) variances, confermando che approssimativamente 40% del variance rimanente in l'età dell'insorgenza era attribuibile to geni altre che la HD gene e 60% era ambientali.

Gli studi sui gemelli

Bird e Omenn (1975) riportarono una famiglia nella quale un paio di maschio gemelli monozigoti erano concordanza per la malattia di Huntington. All'età di 30 anni, i gemelli aveva a simili grado di cognitive difetto ma differisce leggermentenel gravità di corea. La figlia di 1 del gemelli aveva insorgenza nella fanciullezza HD, e la madre del gemelli aveva the ad insorgenza nell'età adulta forma rigida della HD. Sudarsky ed altri (1983) riportarono un paio di gemelli monozigoti con la malattia di Huntington. Sebbene essi erano aumentate in separate households dalla nascita, l'età dell'insorgenza, decorso della malattia, e anormalità comportamentali erano strettamente simili. I risultati supportavano l'ipotesi che le principali caratteristiche della malattia sono determinate geneticamente.

Georgiou ed altri (1999) riportarono di un paio di gemelli monozigoti con HD confermarono con analisi genetiche. Il gemello A era più danneggiata a a motori livello, con una ipercinetica ipotonico variante della malattia, mentre il gemello B mostrava più grande insufficienza attenzionale e dimostrarono a più ipocinetica ipertonica, o rigida, variante. Il gemello B, che era the più danneggiata, mostrava più progressive deteriorazioni. Georgiou ed altri (1999) conclusero che epigenetici fattori ambientali devono giocare un ruolo in malattia modificazione.

Norremolle ed altri (2004) riportarono un paio di 34- anni maschio gemelli monozigoti appartenenti ad una famiglia segregante la malattia di Huntington. La madre morì della malattia all'età di 41 anni. I gemelli erano riportarono essere stati monocorionici e diamniotici. Il gemello A non aveva sintomi e solo minore anormalità nel forma di slight impersistence di laterale gaze e lieve arti superiori atassia. In contrasto, il gemello B aveva a lenta e slurred il parlare, headthrust, saccadi lente, orolingual aprassia, danneggiata coordinazione, positive latte maid segni, e discrete movimenti coreici degli arti e capo. Mini-Mental Status L'esaminazione (MMSE) era 29 di 30 in gemelle A e 26 di 30 nel gemello B. Il gemello A ha lavorato come a pieno-time smith, mentre il gemello B era unemployed dopo lui era dismissed 2 anni precedentemente da un job he aveva held per 15 anni. La wife del gemello B stabilirono che he aveva diventata più introverso e unenterprising. Due differenti linee cellulari, portatori the normale allele insieme con sia un espanse allele con 47 CAGs o un intermedio allele con 37 CAGs, vennero trovate nel sangue e buccal mucosa di entrambi gemelli. Questo appariva essere stato la prima caso descrissero della HD gene lunghezza della ripetizione CAG mosaicismo nel cellule del sangue. Le analisi dell'aplotipo realizzarono che la 37 CAG allele molto probabilmente sorse by contraction del materna 47 CAG allele. La contraction deve hanno presi place postzygotically, possibilmente a a molto presto stadio di sviluppo, e probabilmente prima separazione del gemelli. Il gemello B aveva presentarono sintomi della HD per 4 anni; his fibroblasti cutanei e radici dei capelli erano portatori solo la linea di cellule con la 47 CAG ripetizione allele. Il gemello A, che era senza sintomi a quel tempo del rapporto, mostravano mosaicismo nei fibroblasti cutanei e radici dei capelli. Norremolle ed altri (2004) conclusero che se la proporzione del 2 linee cellulari nel cervello di ogni gemelle assomigliared che del radici dei capelli (un'altra tessuto originarie dal ectoderma), the mosaicismo nel non colpiti gemelle dovrebbe media che solo a parti di his cervello cellule erano portatori the espanse allele, la quale could spiegavano perché he, in contrasto to suo fratello, non aveva sintomi a quel tempo del rapporto.

Friedman ed altri (2005) riportarono un paio di femmina gemelli monozigoti che erano discordanti per HD. Il gemello colpito aveva insorgenza della declining andatura e cognizione all'età di 65 anni, e analisi genetiche mostrava a 39-CAG ripetizione nel HD gene, la quale è considerarono a marginale espansione nella quale la malattia può essere meno del 100% penetrante. Sebbene MRI non mostrava caudate atrofia, lei aveva generalizzata corea, atassia, e lieve insufficienza cognitiva. Sua sorella gemella condivisero the 39-CAG ripetizione ma non era colpiti 7 anni dopo l'insorgenza della malattia nel colpiti gemelle. Dettagliata storia suggerì possibile ambientali influenzano: entrambi gemelli grew up vicino a a factory che venne successivamente made a federal tossiche cleanup site, ma the asintomatici gemelle moved away all'età di 23 anni, mentre gemelli colpiti rimaneva nella stessa house. Il gemello colpito anche fumato fino a lui sixties, mentre il gemello non colpito quit fumo all'età di 35 anni. Infine, gemelli colpiti aveva numerosi comorbid malattie, includendo tipo II diabete mellito (125853), bronchite cronica, artrite reumatoide, ipertensione, e anemia cronica, per la quale lei took numerosi farmaci. Il gemello non colpito aveva solo ipertensione. Friedman ed altri (2005) suggerì che la marginale CAG espansione di 39 ripetizioni come pure differenti fattori ambientali contribuito al disparità in malattia manifestazione in queste gemelli.

MAPPATURA

La malattia di Huntington era prima mapparono al tipi del braccio corto del cromosoma 4 in 1983; the HD gene non venne isolata fino a 1993. La malattia di Huntington Collaborative Ricerca Il gruppo (comprende 58 ricercatori in 6 ricerche gruppi) usata analisi dell'aplotipo di collegamento disequilibrium to spotlight una piccola segmento di 4p16.3 come the probabile locazione del difetto (MacDonald ed altri, 1992).

Hodge ed altri (1980) esclusero collegamento con haptoglobin (riportati da altri) e non trovarono positive punteggi lod per ogni di 14 altre marcatori. Il gene della malattia di Huntington venne localizzato nel cromosoma 4 by dimostrazione di chiuse collegamento ad un arbitrary (casuale) segmento di DNA (denominati D4S10) che venne stato mapparono al cromosoma 4 by cellule somatiche ibridizzazione (Gusella ed altri, 1984; Wexler ed altri, 1984). Gusella ed altri (1984) trovato chiuse collegamento di un anonimo segmento di DNA alla malattia di Huntington in una grandi Venezuelan affini ed una più piccola American affini. Nella iniziale studio, the totale punteggio lod era 8.53 a teta = 0.00. No obbligatori ricombinanti vennero trovati. La segmento di DNA venne trovato da una sequenza chiamato G8 dagli autori e rinominato D4S10 alla seventh Mappature dei geni umani Workshop in Los Angeles in Agosto 1983. Collegamento era con differenti aplotipi nei 2 una parentela studiarono. La superiore limitare di 99% confidence era set a 10 cM. D4S10 e HD vennero trovati essere remote dalla GC e MNS (conosciute essere on 4q), come indicavano by negative punteggi lod; di conseguenza, esse può essere on 4p. Gusella ed altri (1984) identificarono ulteriori restrizione enzima polimorfismo del G8 probe trovato essere collegato to HD; con questo, la frequenza di identificabile eterozigotosità poteva essere aumentate to circa 90%. Folstein ed altri (1985) trovato chiuse collegamento della HD e the G8 probe in entrambi del grandi Maryland una parentela riportarono più precoce (Folstein ed altri, 1984).

La G8 locus e presumibilmente della malattia di Huntington locus sono deleta nel Wolf-Hirschhorn (4p-) sindrome (Gusella ed altri, 1985). Questo informazioni aiutarono a mappare the HD locus to 4p. La maggior parte 4p- sindrome pazienti non sopravvivono lungo abbastanza per sviluppare manifestazioni della HD. McKeown ed altri (1987) trovarono che la G8 locus non venne deleta in un caso di 4p- sindrome. Con ibridazione in situ (Wang ed altri, 1985; Magenis ed altri, 1985; Zabel ed altri, 1985; Wang ed altri, 1986), the HD-collegato marcatore, G8, venne mappata to 4p16,1. From studi con l'ibridazione in situ to parzialmente deleta cromosomi con conosciute punti di rottura, Magenis ed altri (1986) conclusero che la G8 probe è localizzata nel distale metà di band 4p16,1. Wang ed altri (1986), anche con l'ibridazione in situ in pazienti con delezioni di 4p, mapparono G8 to 4p16,1-p16.3. Of loro 2 pazienti, 1 aveva the tipiche fenotipo del Wolf-Hirschhorn sindrome (WHS) con una minute delezione del segmento p16.1-p16.3. Wang ed altri (1986) conclusero che la 4pter regione Poterono essere escluse come a site.

Landegent ed altri (1986) usata a nonfluorescent metodo di ibridazione in situ to assign the D4S10 locus to 4p16.3 piuttosto che 4p16,1. La ibridazione in situ metodo coinvolto haptenization degli acidi nucleici nel probe by chimiche attachment di 2-acetylaminofluorene (AAF) gruppi, marking del ibridizzate probe da una indiretta immunoperossidasi/diaminobenzidine reazione, e reflection-contrasto microscopica visualization del precipitato dye. Tranebjaerg ed altri (1984) conclusero che la 'critica segmento' in sindrome di Wolf è 4p16.3. Froster-Iskenius ed altri (1986) descrissero a affini nella quale una apparentemente bilanciato traslocazione reciproca fra 4q e 5p era segregante insieme con la malattia di Huntington in 2 generazioni. In ibridazione in situ studi rivelarono che la collegato DNA marcatore (G8) era localizzato nella regione 4p16 di entrambe the normale e traslocato cromosoma 4. Perciò, l'associazione può essere a chance occurrence.

Collins ed altri (1987) applicarono la strategia del salto di cromosoma per identificare nuovi probes dal terminale porzione di 4p. Jumping cloni vennero identificati che traveled in ogni direction dalla G8. In 2 di 3 persone ricombinante per G8 e HD che erano anche inpermative per the newly identificarono probes, the jumping clone traveled con HD. Perciò, a jump di approssimativamente 200 kb aveva incrociarono 2 fuori di 3 ricombinazione punti fra G8 e HD. Le informazioni definito unequivocally the locazione della HD distale to G8 e suggerì che la fisica distance fra them può non essere come grandi come precedentemente sospettati. Gilliam ed altri (1987) presentarono evidenze che la HD gene si trova in 4p16.3 fra D4S10 in prossimità e il telomero distally. Multipoint le analisi collegate del 4 loci--HD, D4S10, RAF2 (vedi 164760), e D4S62--indicavano che D4S62 è chiuse to D4S10 e centromerico to it. Uno particolarmente inpermative individuo dal grandi Venezuelan affini mostrava ricombinazione fra 2 RFLPs entro the D4S10 segmento. La 2 sono localizzato circa 33 kb apart. Le informazioni a hand indicavano la direzione di clonazione necessario per reaching the HD gene. Hayden ed altri (1988) trovarono che la polimorfiche marcatore D4S62 è conservato in ratto, topo, e monkey fegato e cervello.

Gilliam ed altri (1987) descrissero un anonimo segmento di DNA, D4S43, la quale è eccezionalmente strettamente collegato to HD. Like la malattia gene, è localizzata nel più distale porzione di 4p, fiancheggiata da D4S10 e il telomero. In 3 si estendeva HD una parentela, no ricombinazione con HD vennero trovate, mettendo it meno del 1.5 cM dal difetto genetico. Expansion del regione to comprendono 108 kb di clonarono DNA led al identificazione di 8 RFLPs e almeno 2 indipendente codificanti segmenti. Questo geni potesse essere candidate per il sito del HD difetto; comunque, D4S43 RFLPs non mostrano collegamento disequilibrium con la malattia gene come una dovrebbe expect se tipo erano il caso.

Wasmuth ed altri (1988) caratterizzata Una nuova RFLP marcatore, D4S95, a altamente polimorfiche locus la quale mostravano no ricombinazione con HD nel famiglie provarono. Robbins ed altri (1989) usata genetica le analisi collegate ad avere dimostrato che il gene causante la malattia di Huntington è telomeric to D4S95 e D4S90, entrambi marcatori conosciute essere strettamente collegato al HD locus.

Doggett ed altri (1989) preparato a mappa fisica che si estendeva dal più distale del loci collegato to HD (ma prossimale to HD) al telomero del cromosoma 4. La mappatura identificarono almeno 2 CpG isole e messe the molto probabilmente locazione del HD difetto rimarcabilmente chiuse (entro 325 kb) al telomero. Conneally ed altri (1989) pooled collegamento dati on G8 rispetto HD dalla 63 HD famiglie (57 caucasico, 4 Black American, e 2 giapponese). La combinata massimo punteggio lod era 87.69 a teta = 0.04 (99% confidence intervallo, 0.018-0.071). La massimo frequenza di ricombinazione era 0.03 in maschi e 0.05 in femmine. La dati suggerì che c'è solo 1 HD locus, sebbene un secondo rare locus non poteva essere esclusa. Kanazawa ed altri (1990) presentarono collegamento dati in 9 famiglie giapponesi supportando the view che la giapponese La malattia di Huntington gene è identiche con la 'Western gene,' in spite del più bassa prevalenza rate in Giappone. La collegamento relazioni appare essere la stessa come quelle che sono state osservate in europei famiglie.

Buetow ed altri (1991) fornirono a genetica mappa del cromosoma 4 con estese informazioni on la mappatura di 4p16.3. Essi presentarono evidenze per collegamento eterogeneità in questo regione e suggerì che it possa spiegavano il fatto che in alcune famiglie (Doggett ed altri, 1989; Robbins ed altri, 1989), HD è stato localizzata al più distale 325 kb di 4p16.3, telomeric to D4S90, the più distale marcatore nel mappa presentarono by Buetow ed altri (1991), mentre in altre famiglie (MacDonald ed altri, 1989; Snell ed altri, 1989) HD è stato localizzata prossimale to D4S90. A microinversion in 4p16.3 in HD pazienti could fornendo un spiegazione. In 10 South africani famiglie di nera, bianca, e mista ancestry, Greenberg ed altri (1991) trovato tight il collegamento a D4S10 (G8); massimo punteggio lod = 8.14 a teta = 0.00. Poiché del diverse etnica retroterra, the dati fornirono evidenze che c'è solo un singolo HD locus.

Bates ed altri (1992) caratterizzarono un YAC contig estendentisi the regione molto probabilmente to contiene la mutazione HD. Zuo ed altri (1992) preparato un insieme di YAC cloni estendentisi 2.2 Mb alla tipi del braccio corto del cromosoma 4 presumibilmente contenenti the HD gene. Skraastad ed altri (1992) scoperta altamente importanza collegamento disequilibrium con D4S95 in 45 olandese famiglie, coerente con studi in altre popolazioni. La area di collegamento disequilibrium si estendeva dalla D4S10 in prossimità to D4S95, coprenti 1,100 kb. I risultati confermarono the suggestion che la HD gene mappa vicino a D4S95. Usando a diretta cDNA selezione strategia, Goldberg ed altri (1993) identificarono almeno 7 trascrizione unità entro le due.2-Mb DNA intervallo pensarono to contiene the HD gene. Screening con una del cloni di cDNA identificarono un Alu inserzione in DNA genomico dalla 2 persone con HD, la quale mostrava complete cosegregazione con la malattia in queste famiglie ma non venne trovato in 1.000 controllo cromosomi. A gene che codifica a 12-kb trascritti, la quale mappa in immediata prossimità al Alu inserzione site, era considerarono una forte candidate per the HD gene.

In un analisi di 78 HD cromosomi con multiallelic marcatori, MacDonald ed altri (1992) trovato 26 differenti aplotipi, suggerendo una varietà di indipendente HD mutazioni. La maggior frequente aplotipo, assommanti per circa una-terzo della malattia cromosomi, suggerì che la malattia gene è fra D4S182 e D4S180. Alternative meccanismi per creante aplotipo diversità non richiede molteplici mutazione origine, comunque.

Li ed altri (2003) stabilirono che sebbene the variazione in l'età dell'insorgenza della HD è partly spiegato delle dimensione del espanse CAG ripetizione, è fortemente ereditabile, la quale suggerisce che altre geni modify the l'età dell'insorgenza. Essi condussero a 10-cM larga scansione genomica in 629 sib coppie colpiti con HD, usando all'età di all'insorgenza adjusted per the espanse e normale CAG ripetizione dimensioni. Poiché tutti quelle studiarono erano affetti con HD, estimates di allele condividente identiche by discendenti a e attorno the HD locus erano adjusted da una positionally weighted metodo to corretto per l'aumentata allele condividente a 4p. Suggestive evidenze per collegamento vennero trovate a 4p16 (lod = 1.93), 6p23-p21 (lod = 2.29), e 6q24-q26 (lod = 2.28).

Djousse ed altri (2004) usata dati dalla 535 pazienti con HD e the coorte coinvolto nel genoma scansione di Li ed altri (2003) per valutare se l'età dell'insorgenza era influenzato by ogni di 3 marcatori nel 4p16 regione: MSX1 (142983), una delezione entro the HD sequenza codificante, e D4S127 (BJ56). Suggestive evidenze per un associazione era visto fra MSX1 alleli e l'età dell'insorgenza, dopo aggiustamenti per normale CAG ripetizione, espanse ripetizione, e loro prodotto termine. individuos con MSX1 genotipo 3/3 tended avere più giovaneage all'insorgenza. No associazione vennero trovate fra l'altro 2 marcatori e l'età dell'insorgenza. Questi ritrovamenti supportavano prevista studi suggerendo che ci possono essere a importanza genetica modificatore per età all'insorgenza nella malattia di Huntington nel 4p16 regione. Djousse ed altri (2004) conclusero che la modificatore può essere presente in entrambi the HD cromosoma e the cromosoma portante the 3 allele del MSX1 marcatore.

GENETICA MOLECOLARE

Le differenze nell'espressione del gene in accordo al genitore dalla whom il gene era derivati, in HD, in distrofia miotonica (160900) e forse in altre malattie, potesse essere dovuta a a differenza in metilazione dei geni nei 2 sessi (vedi rassegna by Marx, 1988).

Stine e Smith (1990) studiarono gli effetti di mutazione, migrazione, casuale drift, e selezione sulla cambia nel frequenza dei geni associato con HD, poprfiria variegata (176200), e proteinosi lipoide (247100) nel popolazione di Afrikaner di Sud Africa. Con limitanti analisi to linee ereditarie discendente dalla founding famiglie, essa era possibile escludere la migrazione e le nuove mutazioni come maggiori fonti di cambiamento. Calculations la quale overstimato la possibile effetti di casuale drift dimostrarono che drift non spiegano the cambia. Comunque, queste cambia deve sono state causata da naturale selezione , ed una coefficient di selezione era stimata per ogni tratto. A valore di 0.34 venne ottenuta per the coefficient di selezione dimostrarono delle HD gene, indicanti a selettivo disadvantage piuttosto che vantaggio suggerì by alcune altre studi.

Myers ed altri (1989) condusse genetica molecolare studi in 4 discendenti di 3 differenti colpiti x colpiti matings per possibile omozigosità. Uno dei 4 vennero trovate avere a 95% probabilità di essendo un HD homozygote. La individuo's l'età dell'insorgenza e sintomi erano simili a quelle in colpiti HD eterozigoti parenti. Perciò, i ritrovamenti dal nuovo Inghilterra Huntington Malattia Ricerca Center corroborate i risultati di Wexler ed altri (1987). Harper ed altri (1985) stabilirono che la polimorfismo con 4 enzimi (HindIII, EcoRI, NciI, e BstI) applicarono al G8 locus mostra che over 80% di soggetti sono eterozigoti. Essi ulteriori stabilirono che la latest estimate del intervallo fra the G8 e the HD loci era 5 cM. In 16 inglesi una parentela, Youngman ed altri (1986) trovato 2 ricombinanti producendo a massimo punteggio lod di 17.6 a teta 0.02. Questa è più evidenze contro multilocus eterogeneità nella malattia di Huntington.

Sabl e Laird (1992) suggerì che dominante posizione-effetti variegation (PEV) può essere coinvolto in HD. PEV è the variabile ma clonally stabili inattivazione di un euchromatic gene che è stato messe adiacente to heterochromatic sequenze. In un esempio in drosofila melanogaster, a pienamente dominante mutante fenotipo (e HD è tipo) risulta dalla stabili epigenetici inattivazione di un allele adiacente al strutturali alterazione (cis-inattivazione) combinata con una complementare inattivazione del omologhi normale allele (trans-inattivazione). Sabl e Laird (1992) proposero che la trans-inattivazione del normale allele may occasionalmente persist attraverso meiosi. Questo cosiddette epigene conversione incorse alla HD locus in una few percento di meioses could spiegano anomalie nella regione's genetica mappa.

Sulla base di un rassegna del epidemiologia della malattia di Huntington, Harper (1992) previsti che studi molecolari nel futuro will mostrano the a seguito: più che una mutazione ha avvenne alla HD locus. A molto piccole numero di mutazioni, possibilmente un singolo comune una, sarà trovato to account per la maggior parte HD casi in popolazioni di europei origine. Ogni predominante mutazione will probabilmente hanno un estremamente antico origine, possibilmente dating back millenia. No singole focus in northern Europa sarà trovato come the point di origine di tali a principali mutazione. fenotipo will correlate scarsamente con mutazioni specifiche.

McLaughlin ed altri (1996) riportarono che citoplasmatica proteina estratti dalla numerosi ratto regioni del cervello, includendo striato e corteccia (siti di neuronale degenerazione in HD), contiene un 63 kD RNA-proteina di legame che interagisce specificamente con CAG ripetizione sequenze. Essi notarono che la proteina RNA interazioni sono dipendente upon la lunghezza del CAG ripetizione, e che più a lungo ripetizioni bind sostanzialmente più proteina. McLaughlin ed altri (1996) identificarono 2 CAG legante proteine in umano corteccia e striato, una di 63 kD e un'altra di 49 kD. Essi conclusero che questo dato suggerisce meccanismi by la quale RNA legante proteine può essere coinvolto nel patologico decorso di trinucleotide-associato malattie neurologiche.

Pyrimidine oligodeoxyribonucleotides bind nel maggiori groove del DNA paralleli al purine Watson-Crick strand attraverso formazione di specifica Hoogsteen idrogeno legame al purine Watson-Crick base. Specificity è derivati dalla timina (T) riconoscimento di adenina/timina (AT) paia di basi (TAT triplette); e N3-protonato citosina (C+) riconoscimento di guanine/citosina (GC) paia di basi (C + GC triplette). Con combinante oligonucleotide-diretto riconoscimento con enzimatica segmentazione, vicino a quantitative segmentazione a un singolo target site può essere archiviate. Strobel ed altri (1991) usata questo approccio to 'liberate' the tipi di 4p che contiene l'intera candidate regione per the HD gene. A 16-base pirimidina oligodeoxyribonucleotide era usata con success.

L'esistenza di molti geni nel telomeric regione di 4p è indicavano delle lavoro di Saccone ed altri (1992). Con cromosomica ibridazione in situ, esse determinarono la localizzazione del G+C-richest frazione di umano DNA. Bernardi (1989) misero in evidenza che la genoma umano è una mosaico di isochores, per es., grandi DNA regioni (più che 300 kb, sulla media) che sono compositionally omogeneo (sopra a dimensione di 3 kb) e appartengono ad una piccola numero di famiglie caratterizzata da differenti G+C livelli. La G+C-richest frazione del DNA ha la più alta gene concentrazione, la più alta concentrazione di CpG isole, la più alta trascrizionale e ricombinazionale attività, e una distinta cromatina struttura. La ibridazione in situ risulta mostrava a concentrazione di questo isochore famiglia, chiamato H3, in telomeric bands e in chromomycin A3-positive/4-prime,6-diamidino-2-phenylindole-negative bands. Mouchiroud ed altri (1991) trovarono che il gene densità nel GC-richest 3% del genoma è circa 16 volte più alta che nel GC-poorest 62%. Figure 2 di Saccone ed altri (1992) mostrava drammaticamente the concentrazione di G+C-ricca DNA nel telomeric band di 4p come pure regioni on altre cromosomi che sono state trovato essere ricca in geni by mappatura studi, per es., distale 1p e molto di cromosomi 19 e 22.

La La malattia di Huntington Collaborative Ricerca Il gruppo (1993) trovarono che a 'nuova' gene, denominati IT15 (importante trascritti 15) e successivamente chiamato huntingtina, che venne isolata usando clonarono intrappolata esoni dal target area, contiene un polimorfiche trinucleotide ripetizione che è espanse e instabile on HD cromosomi. A (CAG)n ripetizione più a lungo che la gamma normale da veniva osservata on HD cromosomi dalla tutti 75 malattia famiglie esaminarono. Le famiglie came da un varietà di etnica retroterra e dimostrarono una varietà di 4p16.3 aplotipi. La (CAG)n ripetizione appariva essere localizzato entro la sequenza codificante di un previsti proteina di circa 348 kD che è largamente espresso ma non imparentati to ogni conosciute gene. Perciò it turned fuori che la mutazione HD coinvolge un instabile segmento di DNA simili a quelle precedentemente osservarono nei numerosi malattie, includendo the fragile X sindrome (300624), Kennedy sindrome (313200), e distrofia miotonica. Il fatto che il fenotipo della HD è completamente dominante suggerisce che la malattia risulta da un gain-di-funzione mutazione nella quale sia the mRNA prodotto o la proteina prodotto della malattia allele ha alcune nuovi proprietà o è espresso inapprpriatamente (Myers ed altri, 1989). (According al tabulation di Parrish e Nelson (1993), HD era the 21st malattia genetica di precedentemente sconosciuta basilari difetto biochimico nella quale il gene era isolata by posizionale clonazione. Essi rividero the metodi per risultati geni e tabularono the metodi usata in ogni del 21 malattie.)

MacDonald ed altri (1993) trovarono che diversamente the simili CCG ripetizione nel fragile X sindrome, the espanse HD ripetizione mostra nessuna evidenza di somatica instabilità in una comparazione di sangue, linfoblasti, e cervello DNA dallo stesso persone. Ulteriori, 4 coppie di monozigoti HD gemelli mostravano identiche CAG ripetizione lunghezze, suggerendo che ripetizione dimensione è determinarono in gametogenesis. Comunque, in contrasto al fragile X sindrome e con HD somatica tessuto, mosaicismo era prontamente scoperta come a diffuse spread di ripetizione lunghezze nel DNA dalla HD sperma campioni. Perciò, lo sviluppo timing di ripetizione instabilità appare to differiscono fra HD e fragile X sindrome, indicanti forse che la fundamental meccanismi portante a ripetizione espansione sono distinta. Goldberg ed altri (1993) riportarono ritrovamenti in 3 famiglie nella quale Una nuova mutazione per HD aveva sorta. In tutti 3 famiglie, a parentali intermedio allele (con espansione to 30-38 CAG ripetizioni, maggiore del che visto nel popolazione ma al di sotto la gamma da visto in pazienti con HD) aveva espanse in più che 1 discendenti. In una delle famiglie, un fratello e sorella con la espanse CAG ripetiziUna erano clinicamente colpiti con HD, di conseguenza che si presentava a pseudorecessive modello di ereditarietà.

Zuhlke ed altri (1993) studiarono la lunghezza variazione del ripetizione in 513 non-HD cromosomi da individui normali e HD pazienti; il gruppo comprendevano 23 alleli con 11 to 33 ripetizioni. In un analisi del ereditarietà del (CAG)n stretch, essi trovarono meiotico instabilità per HD alleli, (CAG)40 to (CAG)75, con una mutazione frequenza di approssimativamente 70%; a seguito the HD allele in 38 linee ereditarie durante 54 meioses, essi trovarono un rapporto su stabili to alterava copia numero di 15:39. D'altra parte, in 431 meioses del normale alleli, solo 2 espansioni vennero identificati. Essi trovarono che il rischio di espansione durante spermatogenesi era aumentano comparato to oogenesis, per spiegare insorgenza giovanile by trasmissione dalla colpiti padri. No mosaicismo o differenze in ripetizione lunghezze si osservavano nel DNA dalla differenti tessuti, includendo cervello e linfociti di 2 HD pazienti, indicanti mitotiche stabilità della mutazione. Perciò, the determinazione del ripetizione numero nel DNA di linfociti nel sangue è probabilmente rappresentativi di tutti tessuti in un paziente.

Telenius ed altri (1994) trovarono somatica mosaicismo per the CAG ripetizione in differenti tessuti dalla 12 HD pazienti. Mosaicism per la più alta numeri delle ripetizioni CAG vennero trovate nel cervello, particolarmente nei gangli basali e corteccia, con minore cambia nel cerebello. Sperm campioni dalla 4 maschi mostravano inoltre alti livelli di somatica mosaicismo. Il sangue e altri tessuti mostrava livelli più bassi di mosaicismo. Telenius ed altri (1994) suggerì che espanse HTT gene CAG ripetizioni sono associato con tessuto-specifiche mitotiche e meiotico instabilità.

Duyao ed altri (1993), Snell ed altri (1993), e Andrew ed altri (1993) analizzarono il numero delle ripetizioni CAG in una totale di circa 1,200 HD geni e in over 2,000 controlli normali. Read (1993) riassunte e raccolsero the risulta. In tutti 3 studi the normale gamma da di ripetizione numeri era 9-11 alla bassa e 34-37 alla alto fine, con una media andante dalla 18.29 to 19.71. Duyao ed altri (1993) trovato a gamma da di 37-86 in HD pazienti con una media di 46.42. Snell ed altri (1993) trovato a negative correlazioni fra il numero di ripetizioni sulla normale paterna allele e the l'età dell'insorgenza in individui con trasmessa maternamente malattia. Essi interpretarono questo come suggerendo che normale gene funzione varia perché del dimensione del ripetizione nel normale gamma da ed una sesso-specifica modificanti effetti. Read (1993) commentarono che questa non venne visto by l'altro gruppi e 'è duro to square con la riportarono normale l'età dell'insorgenza in omozigoti.' In uno studio del mutazione HD e le caratteristiche dei suoi trasmissione in 36 HD famiglie, Trottier ed altri (1994 trovarono che instabilità del CAG ripetizioni era più frequente e più forte upon trasmissione da un maschio che da un femmina, con una chiara tendenza verso aumentati dimensione. Essi trovato a importanza inverse correlazioni (p = 0.0001) fra the l'età dell'insorgenza e the lunghezza della ripetizione CAG. La osservarono scatter dovrebbe, comunque, non permettono un accurate individuo predizione di età all'insorgenza. Un mutazione HD di paterna origine vennero trovate in 3 giovanile-insorgenza casi analizzarono. In almeno 2 di questi casi, a grandi espansione del HD allele upon trasmissione paterna possa spiegare le maggiori anticipazione osservarono. Illarioshkin ed altri (1994) trovarono significanzuna positiva correlazioni fra la velocità di progressione di sintomi clinici e lunghezza della ripetizione CAG in una gruppo di 28 russe pazienti con la malattia di Huntington. Ranen ed altri (1995) trovarono che la cambiamento in ripetizione lunghezza con trasmissione paterna era significativamente correlato con la cambiamento in l'età dell'insorgenza fra the padre e discendenti. Essi confermarono un inverse relazione fra ripetizione lunghezza e l'età dell'insorgenza, the più alta frequenza di giovanile-insorgenza casi crescendo dalla trasmissione paterna, anticipazione come a fenomeno di trasmissione paterna, e più grande espansione del trinucleotide ripetizione con trasmissione paterna. Coles ed altri (1997) identificarono 7 alleli nel conservato 303-bp regione a monte del +1 traslazione partenza site nel HD gene in una campione di 208 English Huntington pazienti e 56 non imparentati controllo East Anglians, 30 nera africani, e 34 giapponese. No vennero trovate correlazioni fra alleli e l'età dell'insorgenza della malattia di Huntington pazienti.

MacDonald ed altri (1999) analizzarono the l'età dell'insorgenza in 258 individui con la malattia di Huntington. La variabilità nel l'età dell'insorgenza attribuibile al lunghezza della ripetizione CAG da sola in questo campione vennero trovate essere R(2) = 0.743. La presenza di un TAA ripetizione polimorfismo nel GluR6 gene (GRIK2; 138244) spiegato un aggiuntive 0.6% del variabilità in dell'età all'insorgenza.

Andrew ed altri (1994) trovarono che 30 di 1,022 persone con HD (2.9%) non hanno un espanse CAG ripetizione nel malattia gamma da. Essi mostrarono che la maggior parte di questi individui con normale sized alleli, namely 18, rappresenta diagnosi errate, campione mix-up, o clerical error. La rimanente 12 pazienti rappresenta possibile fenocopie per HD. In almeno 4 casi, famiglia studi di questi fenocopie esclusero 4p16.3 come the regione responsabili per il fenotipo. Le mutazioni nel HD gene altre che CAG espansione hanno non been esclusero per the rimanente 8 casi; comunque, in come molti come 7 di questi pazienti, retrospettivo rassegna delle loro caratteristiche cliniche identificarono caratteristiche non tipiche per HD. Andrew ed altri (1994) conclusero che on rare occasioni mutazioni in altre, come-yet-indefinita geni can presente con un fenotipo clinico molto simili con quanto della HD. La malattia in 1 famiglia che era stato pensarono avere La malattia di Huntington ma non aveva CAG trinucleotide ripetizione espansione mostrava il collegamento a 20p (Xiang ed altri (1998)).

Rubinsztein ed altri (1996) studiarono a grandi coorte di individui che erano portatori fra 30 e 40 CAG ripetizioni nel IT15 gene. Essi usata a PCR metodo che permesso the esaminazione delle ripetizioni CAG solo, in tal modo escludendo the CCG ripetizioni, la quale rappresenta a polimorfismo, come a confondenti fattore. No individuo con 35 o fewer CAG ripetizioni aveva manifestazioni cliniche della HD. La maggior parte individui con 36 to 39 CAG ripetizioni erano clinicamente colpiti, ma 10 persone (dell'età di 67-95 anni) non aveva apparente sintomi della HD. Gli autori conclusero che la mutazione HD non è pienamente penetrante in individui con una marginale numero delle ripetizioni CAG .

Ambrose ed altri (1994) trovarono che la HD locus spazia 180 kb ed è costituito da 67 esoni andanti in dimensione dalla 48 bp to 341 bp con un media di 138 bp. A codone perdita polimorfismo in collegamento disequilibrium con la malattia rivelarono che entrambi normale e HD alleli sono rappresenta nel mRNA popolazione in HD eterozigoti, indicanti che il difetto does non eliminate trascrizione. il gene è ubiquitariamente espresso come 2 alternativamente poliadenilato forme mostrare differenti relative abbondanza in vari fetale e tessuti adulti, suggerendo the operation di interagenti fattori nel determinare specificitàof cellule perdita. In una femmina portatori a bilanciato traslocazione con una punto di rottura fra esoni 40 e 41, the HD gene era distruggeva ma il fenotipo era normale, arguing contro semplici inattivazione del gene come il meccanismo by la quale the espanse trinucleotide ripetizione causa HD. La osservazione suggerì che la dominante mutazione HD sia conferisce Una nuova proprietà sulla mRNA o, più probabile, altera un interazione a la proteina livello.

La ampia espressione del HD trascritti does non correlate con il modello di neuropatologia nel malattia. To studio the HD gene prodotto (huntingtina), Trottier ed altri (1995) generarono anticorpi monoclonali contro 4 differenti regioni della proteina. On Western blots, queste monoclonals scoperta the huntingtina proteina di approssimativamente 350 kD in vari umano linee cellulari e in nervose e nonneural roditore tessuti. In linee cellulari dalla HD pazienti, a doublet proteina venne trovato corrispondenti al mutante e normale huntingtina. Gli studi immunoistochimici nel umano cervello, usando 2 di questi anticorpi, scoperta huntingtina in perikarya di alcune neuroni, neuropils, e varicosities. L'huntingtina era anche visualizzato come puntiformi colorazione probabile to rappresenta nerve endings.

Leeflang ed altri (1995) amplificato the CAG tripletta ripetizione regione del HD gene in 923 singole sperma dalla 3 colpiti e 2 individui normali. Average-sized alleli (15-18 ripetizioni) mostrava solo 3 contraction mutazioni tra 475 sperma (0.6%). A 30-ripetizione normale allele mostrava un 11% mutazione frequenza. La mutazione frequenza di un 36-ripetizione intermedio allele era 53% con 8% di tutti gametes avendo espansioni che affioranti l'allele dimensione dentro the HD malattia gamma da (38 ripetizioni o più). Malattia alleli (38-51 ripetizioni) mostrava a molto alto mutazione frequenza (92-99%). Come ripetizione numero aumentati, gli autori trovato a marcata innalzamento nel frequenza di espansioni, nel media numero di ripetizioni aggiunsero per espansione, e nel dimensione del il più grande osservarono espansione. Contraction frequenze anche appariva to aumento con allele dimensione ma diminuita come ripetizione numero exceeded 36. Poiché lo spermaa typing dati erano di un discrete nature piuttosto che coerente di smears di PCR prodotti dalla pooled sperma, Leeflang ed altri (1995) could compare the osservarono mutazione frequenza spettro al distribuzione calcolata usando discrete stocastica modelli basate on current molecolari ideas del espansione processo. Un eccellente fit vennero trovate quando the modello specificate che a casuale numero di ripetizioni sono aggiunsero durante la progressione del DNA polimerasi attraverso the ripetuta regione.

Gutekunst ed altri (1995) usata entrambi policlonali e monoclonali anti-fusione proteina anticorpi per identificare native huntingtina in ratto, monkey, e umano. Western blots rivelarono una proteina con la aspetti molecolari peso che è presente nel solubile frazione di ratto e monkey cervello tessuti e linee cellulari linfoblastoidi dalla controllo casi. In linee cellulari linfoblastoidi dalla giovanile-insorgenza eterozigote HD casi, entrambi normale e huntingtina mutante era espresso, e crescente ripetizione espansione porta to livelli più bassi del proteina mutante. L'immunocitochimica indicavano che huntingtina è localizzata in neuroni nell'intero cervello, con i livelli più alti evidente in più grandi neuroni. Nella umano striato, huntingtina era arricchisce in una patch-simili distribuzione, potenzialmente corrispondenti nella prima aree colpiti in HD. Localizzazione subcellulare della huntingtina era coerente con una citosolici proteina primariamente trovato in somatodendritic regioni. L'huntingtina appare essere associato particolarmente con microtubuli, sebbene alcune è anche associato con synaptic vescicole. Sulla base del localizzazione della huntingtina in associazione con microtubuli, Gutekunst ed altri (1995) speculato che la mutazione danneggia the citoscheletrica anchoring o trasporto dei mitocondri, vescicole, o altre organelli o molecole.

Li ed altri (1995) descrissero a huntingtina-associato proteina (HAP1; 600947) la quale è arricchisce in cervello. Gli autori trovarono che legante di HAP1 to huntingtina è aumentano da una espanse polyglutamate ripetizione.

Burke ed altri (1996) descrissero l'isolazione di un proteina presente in cervello omogenato che legato in una sintetico 60-glutamina peptide (tipo la che trovato in huntingtina). Eighteen aminoacidi di questo proteina vennero trovati essere identiche al terminale N di glyceraldehyde-3-fosfato deidrogenasi (GAPD, o GAPDH; 138400). GAPD venne trovata anche to bind to un'altra proteina con una poliglutamina tratto, namely the DRPLA proteina, atrophin-1 (607462). Burke ed altri (1996) dimostrarono che sintetico poliglutamina peptidi, DRPLA proteina, e huntingtina dalla non persone affette con normale-sized poliglutamina tratti bind to GAPD. GAPD aveva anche been mostrato to bind to RNA, ATP, calcyclin (114110), actina (vedi 102610), tubulin (vedi 191130) e amiloidi precursore proteina (104760). Sulla base delle loro ritrovamenti, gli autori postularono che la malattie caratterizzata dalla presenza di un espanse CAG ripetizione, la quale condividono un comune mode di ereditabilità, può anche condividono un comune metabolica patogenesi comprendenti GAPD come a funzionale componente. Entrambi Roses (1996) e Barinaga (1996) rividero queste ritrovamenti.

Usando umano embrionici reni e topo neuroblastoma linee cellulari, Bae ed altri (2006) mostrava che traslocazione nucleare e associato neurotossicità della huntingtina mutante era mediato da una ternary complesso della huntingtina, GAPDH, e SIAH1 (602212), a ubiquitina E3 ligasi che fornirono the traslocazione nucleare segnale. La sovraespressione di GAPDH o SIAH1 aumentano traslocazione nucleare della huntingtina mutante e citotossicità, mentre GAPDH mutanti incapace to bind SIAH1 preveniva traslocazione. Deplezione di GAPDH o SIAH1 by RNA interferenza diminuita traslocazione nucleare della huntingtina mutante.

Portera-Cailliau ed altri (1995) tra altri presentarono evidenze che apoptosi è una mode della morte cellulare nella malattia di Huntington. Apopain (600636), a umano controparte del nematode cisteina proteasi morte-gene prodotto (CED-3) ha a chiave ruolo in proteolitici eventi portante a apoptosi. Goldberg ed altri (1996) mostrava che apoptotico estratti, e apopain da sola, specificamente, cleave huntingtina. La rate di segmentazione aumentati con la lunghezza del huntingtina poliglutamina tratto, fornendo un spiegazione per the gain-di-funzione associato con CAG espansione. I risultati suggerì al investigatori che HD può essere una malattia di inappropriate apoptosi.

Come delineati più precoce, tutti mutazioni per la malattia di Huntington (amplificazione del CAG trinucleotide ripetizione nella regione codificante del gene) insorgono dalla cosiddette intermedio alleli (IAs) contenenti fra 29 e 35 CAG ripetizioni. La CAG ripetizioni expand on trasmissione attraverso the paterna linea germinale to 36 o più ripetizioni. Intermediate alleli sono presente on approssimativamente 1% del normale cromosomi di caucasico discendenti. persone affette hanno un espanse allele di fra 36 to 121 CAGs ma incomplete penetranza è stato trovato per ripetizione lunghezze di 36 to 40 CAGs. Usando singole sperma analisi, Chong ed altri (1997) valutata CAG frequenza della mutazione di 4 IAs in famiglie con sporadico HD e IAs accertato dal generale popolazione by analizzando 1161 singole sperma dalla 3 persone. Essi mostrarono che la intermedio alleli del permer gruppo erano più instabile che quelle nel generale popolazione con identiche dimensione e sequenza. Ulteriori, comparazione di differenti sized IAs e IAs con differenti sequenze fra the CAG e the adiacente CCG tratti indicavano che sequenza di DNA è una maggiori influenzano on CAG stabilità. Questo studi fornirono estimates del probabilità di espansione to 36 o più CAG ripetizioni per individui nei 2 gruppi. Per un IA con (CAG)35 nella famiglia con sporadico HD, la probabilità per fra fratelli e sorelle to ereditano a ricorrenti mutazione eguale to o più che (CAG)36 era approssimativamente 10%. Per intermedio alleli di un simili dimensione nel generale popolazione, il rischio di inheriting un espanse allele di 36 o più CAGs attraverso the paterna linea germinale era approssimativamente 6%.

Con typing maggiore del 3,500 sperma, Leeflang ed altri (1999) determinarono the dimensione distribuzione della HD linea germinale mutazioni prodotto by 26 uomini nel Venezuelan coorte con CAG/CTG ripetizione numeri andante dalla 37 to 62. Entrambi la mutazione frequenza e media cambiamento in allele dimensione aumentati con crescente somatica ripetizione numero. La frequenza della mutazione averaged 82%, e per individui con almeno 50 ripetizioni, 98%. La straordinariamente alto mutazione frequenza livelli sono più coerente con una processo che avviene dappertutto linea germinale mitotiche divisioni, piuttosto che provocante da un singolo meiotico evento. A statistico modello basate on incomplete processamento di Okazaki frammenti durante DNA duplicazione vennero trovate to fornendo un eccellente fit al dati, ma variazione in parameter valori tra individui suggerisce che la molecolari meccanismo potesse essere più complesso.

Large intergenerazioneal ripetizione espansioni del CAG trinucleotide ripetizione nel HD gene sono ben documentarono per the maschio linea germinale. Laccone e Christian (2000) descrissero a ricorrenti grandi espansione di un materna allele con 36 CAG ripetizioni (to 66 e 57 ripetizioni, rispettivamente, in 2 figlie) associato con insorgenza della malattia di Huntington nella seconda e terzo decade in una famiglia senza storia della HD. I risultati gave evidenze di gonadico mosaicismo nel non colpiti madre. Laccone e Christian (2000) ipotizzarono che grandi espansioni si hanno anche nel femmina linea germinale e che a negative selezione di oociti con lungo ripetizioni possa spiegare the differenti instabilità comportamento del maschio e femmina germlines.

Kovtun ed altri (2000) seguita the fate del CAG trinucleotide ripetizione, durante trasmissione, in una transgene contenenti the esone 1 porzione del umano La malattia di Huntington gene. Similmente to umani, the topo transmits espansioni in modo predominante attraverso the maschio linea germinale. Comunque, the CAG ripetizione dimensione del mutante gene HD umano è differenti in maschio e femmina progenie dalla identiche padri. Males in modo predominante espanse the ripetizione, mentre femmine in modo predominante contracted the ripetizione. In contrasto al classiche definizione di imprinting, CAG espansione è influenzato delle gender del embrione. Gli autori ipotizzarono che ci possono essere X- o Y-codificato fattori che influenzano riparazione o duplicazione del DNA nel embrione, e che gender dipendenza nel embrione possa spiegare perché espansione in HD dalla premutazione a malattia primariamente avvieneattraverso the paterna line.

La glutamina residui codificate dal CAG ripetizioni sono coinvolto nel formazione di cross-collegamenti entro e fra proteine, attraverso una reazione catalizzato by transglutaminases (TGase; vedere 190195). Cariello ed altri (1996) speculato che TGase può essere coinvolto nel molecolari processo di neurodegenerazione in HD sino più a lungo poliglutamina stretches può essere meglio substrato per TGases; aumentati glutamina cross-collegando could induce la formazione di rigida supramolecular struttura, con consequent neuronale morte. Cariello ed altri (1996) misurato TGase attività in linfociti e trovarono che TGase attività era sopra controllo livelli in 25% della HD pazienti. TGase attività aumentati con l'età in HD pazienti, mentre in normale soggetti it diminuita con l'età. TGase attività era correlato con la dell'età di eliminazione e inversamente correlato con la lunghezza della ripetizione CAG. Cariello ed altri (1996) suggerì che TGase attività può essere un fattore contribuiva to variance nel l'età dell'insorgenza della HD e che la lunghezza del CAG ripetizione espansione/TGase rapporto poteva essere importante nel manifestazione della HD.

Gusella ed altri (1996) gave a completa rassegna del genetica molecolare aspetti della malattia di Huntington.

DiFiglia ed altri (1997) contribuito al sottostante del meccanismo di neurodegenerazione in HD. Essi dimostrarono che un terminale aminico frazione
della huntingtina mutante è localizzato to inclusioni intranucleari neuronali (NIIs) e distrofica neurites (DNs) nel HD corteccia e striato, la quale sono colpiti in HD, e che poliglutamina lunghezza influenzano the estesa della huntingtina accumulazione in queste struttura. Ubiquitin (vedi 191339), la quale si pensa sia una coinvolto in contrassegnature proteine per disposal by intracellulare proteolisi, venne trovata anche in NIIs e DNs, suggerendo to DiFiglia ed altri (1997) che anormale huntingtina è mirata per proteolisi ma è resistente to rimuove. La aggregazione della huntingtina mutante può essere parti del patogeniche meccanismo in HD.

Sisodia (1998) rividero the importanza di nucleare inclusioni in glutamina ripetizione malattie.

Faber ed altri (1998) usata a lievito 2-ibride interactor screen per identificare proteine il cui associazione con huntingtina potesse essere alterava nel patogeniche processo. To loro sorpresa, no interactors vennero trovati con interno e terminale C segmenti della huntingtina. In contrasto, il terminale N della huntingtina scoperta 13 distinta proteine, 7 nuova e 6 riportarono precedentemente. Fra i queste, esse identificarono una maggiori interactor classe, comprende 3 distinta WW dominio proteine, HYPA, HYPB, e HYPC, che bind normale e huntingtina mutante in estratti della HD linfoblastoidi cellule. Questo interazione era mediato delle ricca di prolina regione della huntingtina e era aumentano by lengthening the adiacente glutamina tratto. Sebbene HYPB e HYPC erano nuova proteine, HYPA era mostrato essere FBP-11, una proteina implicate in spliceosome funzione. La emergence di questo classe di proteine come huntingtina partner argomentarono che a WW dominio-mediato processo, tipo la nonreceptor segnalazioni, della degradazione delle proteine, o pre-mRNA splicing, may partecipano in HD patogenesi. (La WW dominio è una proteina motivo consistente di 35 to 40 aminoacidi ed è caratterizzata da 4 conservato aromatic residui, 2 della quale sono triptofano; vedere 602307.)

Saudou ed altri (1998) investigarono the meccanismi by la quale huntingtina mutante induce neurodegenerazione by use di un cellulare modello che recapitulates caratteristiche di neurodegenerazione visto nella malattia di Huntington. Quando trasferiti dentro coltivate striatale neuroni, huntingtina mutante indotti neurodegenerazione da una apoptotico meccanismo. Antiapoptotic sostanze o neurotrofico fattori proteggeva neuroni contro huntingtina mutante. Blocking nucleare localizzazione della huntingtina mutante soppresso il suo capacità to forma inclusioni intranucleari e to induce neurodegenerazione. Comunque, la presenza di inclusioni non correlate con huntingtina-indotti morte. La esposizione della huntingtina mutante-trasferiti striatale neuroni to malattie che suppress la formazione di inclusioni producevano in un aumento in huntingtina mutante-indotti morte. Questi ritrovamenti suggerì che huntingtina mutante agisce entro il nucleo to induce neurodegenerazione. Comunque, inclusioni intranucleari può riflettere a cellulare meccanismo to protegge contro huntingtina-indotti morte cellulare.

Scherzinger ed altri (1999) riportarono che la formazione di amiloidi-simili huntingtina aggregati in vitro non solo dipende on poliglutamina-ripetizione lunghezza ma anche criticamente dipende on proteina concentrazione e time. Ulteriori, the in vitro aggregazione della huntingtina poteva essere seeded by prepermed fibrils. Insieme, queste risulta erano interpretarono come indicanti che amiloidi fibrillogenesis in HD, come nella malattia di Alzheimer (104300), è una nucleation-dipendente polymerization.

Kehoe ed altri (1999) mostrava che la APOE (107741) epsilon-2/epsilon-3 genotipo è associato con significativamente più precoce l'età dell'insorgenza della malattia di Huntington in maschi che in femmine. Questo sesso differenza non venne apparente per ogni altre APOE genotipi.

Usando a cellule colture modello, Narain ed altri (1999) investigarono the proposal che HD mostra vera dominance. Protein aggregate permaziUna era usata come un indicatore di patologia. Usando constructs comprende parti dell'esone 1 della huntingtina con varianti lunghezza della ripetizione CAG, gli autori trovarono che la velocità di proteina aggregaziUna era dipendente sul numero di ripetizioni, e che la presenza di di tipo selvatico huntingtina neither aumentano nor interfered con proteina aggregazione.

Pathogenesis in HD appare to comprendono the citoplasmatica segmentazione della huntingtina (htt) e rilasciano di un terminale aminico frazione
capaci di nucleare localizzazione. Steffan ed altri (2000) studiarono potenziale conseguenze to nucleare funzione di un patogeniche terminale aminico regione di htt (httex1p), includendo aggregazione, proteina-proteina interazioni, e trascrizione. Essi trovarono che httex1p coaggregated con p53 in inclusioni generarono in cellule colture e interagisce con p53 del in vitro e in cellule colture. Expanded httex1p repressed trascrizione del p53-regolato promotore p21 (CDKN1A; 116899) e MDR1 (ABCB1; 171050). Essi trovata anche che httex1p interagisce in vitro con CREBBP, e che CREBBP localizzata to inclusioni intranucleari neuronali in una modello di tpo transgenico della HD. Questi ritrovamenti aumentate la possibilità che espanse ripetizione htt causa aberrante trascrizionale regolazione attraverso il suo interazione con cellulare fattori di trascrizione, possibilmente provocante in neuronale disfunzione e morte cellulare in HD.

Jiang ed altri (2003) confermarono che nucleare inclusioni contenenti polyQ-espanse htt recruit the trascrizionale cofattore CREBBP. In una hippocampal linea di cellule, essi trovarono che tossicità entro individuo cellule indotti by polyQ-espanse htt (come rivelarono da una TUNEL analisi) era associato con la localizzazione del mutante htt entro sia nucleare o aggregati perinucleari. Comunque, in aggiunta to CREBBP reclutamento, CREBBP ubiquitylation e degradazione erano selettivamente aumentano by polyQ-espanse htt. Jiang ed altri (2003) conclusero che selezionato substrato può essere diretto al ubiquitina/proteosomi-dipendente della degradazione delle proteine percorso in risposta to polyQ-espanse htt entro il nucleo.

Paulson ed altri (2000) rividero the meccanismi di morte delle cellule nervose nel cosiddette polyQ espansione malattie.

Zuccato ed altri (2001) dimostrarono che di tipo selvatico huntingtina upregola trascrizione di cervello-derivati neurotrofico fattore (BDNF; 113505), a prosurvival fattore prodotto by corticale neuroni che è necessario per sopravvivenza di striatale neuroni nel cervello. Zuccato ed altri (2001) mostrava che questa di beneficio attività della huntingtina è lost quando la proteina diventa mutato, provocante in diminuita produzione di corticale BDNF. Questo porta to insufficiente neurotrofico supporto per striatale neuroni, la quale poi die. Zuccato ed altri (2001) suggerì che restoring di tipo selvatico huntingtina attività e crescente BDNF produzione può essere terapeutici approccioes per trattamento HD.

Zuccato ed altri (2003) mostrava che la neuron-restrictive silencer elemento (NRSE) è the target di di tipo selvatico huntingtina attività on BDNF promotore II. Wildtype huntingtina inibisce the silencing attività di NRSE, crescente trascrizione di BDNF. Essi mostrarono che questa effetti avvieneattraverso citoplasmatica sequestering di repressore elemento-1 fattore di trascrizione/neuron-restrictive silencer fattore (REST/NRSF; 600571), il fattore di trascrizione che lega to NRSE. In contrasto, aberrante accumulazione di REST/NRSF nel nucleo è presente nella malattia di Huntington. Essi mostrarono che di tipo selvatico huntingtina coimmunoprecipitates con REST/NRSF e che meno immunoprecipitavano materiale è trovato in tessuti del cervello con la malattia di Huntington. Essi anche riportarono che di tipo selvatico huntingtina agisce come una positiva regolatore trascrizionale per altre NRSE-contenenti geni coinvolto nel mantenimento del neuronale fenotipo. Consistently, perdita di espressione di NRSE-controllato neuronale geni era mostrato in cellule, topo, e umano cervello con la malattia di Huntington. Zuccato ed altri (2003) conclusero che di tipo selvatico huntingtina agisce nel citoplasma dei neuroni a regolare the disponobilità di REST/NRSF al suo nucleare NRSE-legante site e che questa controllo è lost nel patologia della malattia di Huntington. I risultati indicavano una nuova meccanismo by la quale mutazione della huntingtina causa perdita di trascrizione di neuronale geni.

Gervais ed altri (2002) trovarono che huntingtina-interagenti proteina-1 (HIP1; 601767) lega al HIP1 proteina interactor (HIPPI; 606621), la quale ha parziale sequenza omologia to HIP1 e simili tessuto e subcellulare distribuzione. La disponobilità di libero HIP1 è modulated by poliglutamina lunghezza entro huntingtina, con la malattia-associato poliglutamina espansione favoring la formazione di proapoptotica HIPPI-HIP1 eterodimeri. Questo eterodimero can recruit procaspase-8 (601763) dentro un complesso di HIPPI, HIP1, e procaspase-8, e launch apoptosi attraverso componenti del estrinseca morte cellulare percorso. Gervais ed altri (2002) proposero che huntingtina poliglutamina espansione liberates HIP1 così che it can forma a caspasi-8 reclutamento complesso con HIPPI, possibilmente contribuiva to neuronale morte nella malattia di Huntington.

Ko ed altri (2001) generarono 8 anticorpi monoclonali che riconosciuta poliglutamina, polyproline, o una unica epitope vicino a il terminale C di Htt esone 1. Khoshnan ed altri (2002) riportarono che intracellulare espressione di alcune di questi anticorpi monoclonali come ricombinante, singole-catena variabile regione frammenti mirata ai differenti regioni di Htt esone 1 could sia blocco o la dipendenza aggregazione come pure la morte cellulare indotti da una mutante Htt.

Kegel ed altri (2002) dimostrò la localizzazione della huntingtina to subnucleare compartimenti, includendo speckles, promyelocytic leucemia proteina corpi, e nucleoli, in normale e HD umano fibroblasti e in topo neuroni. analisi Western blot mostrava che purificato nuclei aveva bassi livelli di intera-lunghezza huntingtina comparato con la citoplasma, ma conteneva alti livelli di N- e terminale C huntingtina frammenti, la quale strettamente legato al nucleare matrice. Full-lunghezza huntingtina coimmunoprecipitava con la trascrizionale CTBP1 (602618) proteina, e poliglutamina espansione in huntingtina ridotta questo interazione. Full-lunghezza di tipo selvatico e huntingtina mutante repressed trascrizione quando mirata to DNA, ma troncata terminale N di tipo selvatico huntingtina non, suggerendo che proteolisi della huntingtina nel nucleo may normalmente avvengono in cellule to terminate o modulate huntingtina funzione. Comunque, troncata terminale N mutante huntingtnell'uomotenga la capacità to repress trascrizione, suggerendo un anormale gain-di-funzione. Kegel ed altri (2002) suggerì che di tipo selvatico huntingtina possano funzionare nel nucleo nell'assemblaggio di nucleare matrice-legato proteina complessi coinvolto con trascrizionale repression e RNA processamento. Proteolysis della huntingtina mutante may disrupt nucleare funzioni by alterante proteina complesso interazioni e inapprpriatamente repressing trascrizione in HD.

Lee ed altri (2002) identificarono un a monte aperta griglia di lettura codificante una 21-aminoacidi peptide entro the 5-prime UTR del huntingtina gene. Questo a monte ORF negativamente influenzato espressione dal huntingtina mRNA, forse by limitanti ribosomali access to a valle iniziazione siti.

Kita ed altri (2002) sviluppato stabili linee cellulari esprimenti esone 1 frammenti del huntingtina gene driven da una inducible promotore (HD-23Q o HD-74Q). Gli autori studiarono espressione livelli di 1,824 geni fra 0 e 18 ore dopo induzione, usando adattatore-tagged competitive PCR (ATAC-PCR). A totale di 126 geni esibivano statisticamente importanza alterazioni nel HD-74Q linee cellulari ma non cambia nel HD-23Q linee. Undici geni erano provarono per loro capacità to modulate poliglutamina-indotti morte cellulare in transientemente trasferiti cellule modelli. Cinque geni (glucosio trasportatore-1, 138140; fosfofruttochinasi muscoli isozyme, 610681; prostate glutatione-S-trasferasi 2, 138380; RNA-legante motivo proteina-3 300027; e KRAB-A interagenti proteina-1, 601742) significativamente soppresso morte cellulare in entrambi neuronale precursore e nonneuronal linee cellulari, suggerendo che queste trascrizionale cambia erano rilevanti to poliglutamina patologia.

Humbert ed altri (2002) trovarono che IGF1 (147440) e AKT (164730) inibiva huntingtina mutante-indotti morte cellulare e formazione di inclusioni intranucleari di polyQ huntingtina. AKT fosperilated ser421 della huntingtina con 23 glutamina, e questo fosforilazione ridotta huntingtina mutante-indotti tossicità in primaria colture di ratto striatale neuroni. analisi Western blot di cerebello, corteccia, e striato dalla La malattia di Huntington pazienti scoperta the 60-kD intera-lunghezza AKT proteina ed una caspasi-3 (CASP3; 600636)-generarono 49 kD AKT prodotto. In contrasto, normale controllo aree del cervello espresso piccolo to no 49 kD AKT. Humbert ed altri (2002) conclusero che fosforilazione della huntingtina attraverso the IGF1/AKT percorso è neuroprotetivi, e esse ipotizzarono che la IGF1/AKT percorso possano avere un ruolo nella malattia di Huntington.

Ravikumar ed altri (2003) mostrava che l'effetto protettivo di GLUT1 sovraespressione è associato con diminuita huntingtina esone 1 aggregazione in cellule modelli. Ridotto aggregazione e aumentano rimozione della huntingtina mutante veniva osservata quando cellule erano coltivate in aumentate glucosio concentrazioni (8 g/l). Questo effetti erano mimicked by 8 g/l 2-deoxyglucose (2DOG), ma non con 8 g/l 3-O-metil glucosio, suggerendo che la biochimici mediator può essere glucosio-6-fosfato. L'aumentata rimozione della huntingtina mutante by aumentate glucosio (8 g/l) e 2DOG correlato con aumentati autofagia e ridotta fosforilazione di MTOR (FRAP1; 601231), S6K1 (608938), e AKT. Ravikumar ed altri (2003) conclusero che aumentate intracellulare glucosio/glucosio-6-fosfato livelli ridotta huntingtina mutante tossicità aumentando autofagia via mTOR e possibilmente AKT.

Djousse ed altri (2003) presentarono evidenze che la dimensione del normale HD allele influenzano la relazione fra the dimensione del espanse ripetizione e l'età dell'insorgenza della HD. Data raccolsero dalla 2 indipendente coorti erano usata to esame l'ipotesi che la unexpanded CAG ripetizione interagisce con la espanse CAG ripetizione to influenzano l'età dell'insorgenza. La effetti del normale allele era visto tra persone con grandi HD ripetizione dimensioni (47 to 83 ripetizioni). I risultati suggerirono che un aumento nel dimensione del normale ripetizione may mitigate malattia espressione tra HD-le persone colpite con grandi espanse CAG ripetizioni.

Yoon ed altri (2003) condusse singole-molecole DNA analisi di testicolare germ cellule isolata by laser capture microdissection dalla 2 HD pazienti, mostrante che trinucleotide ripetizione espansione mutazioni erano presenti prima la fine della prima presente divisione meiotica, e alcune mutazioni erano presenti persino prima meiosi iniziarono. La maggior parte del più grandi La malattia di Huntington mutazioni vennero trovati nel postmeiotic cellule popolazione, suggerendo che espansioni may continue to avvengono durante meiosi e/o dopo meiosi è complete.

Con live-cellule time-lapse video microscopia, Xia ed altri (2003) visualizzato poliglutamina-mediato aggregazione e transitoria nucleare localizzazione della huntingtina nel tempo in una striatale linea di cellule. A classica nucleare localizzazione segnale non pote essesre trovata nel huntingtina sequenza di aminoacidi, ma un nucleare esportazione segnale (NES) nel carboxy terminale della huntingtina era scoprirono. Leptomycin B trattamento di clonal cellule striatali aumentano the nucleare localizzazione della huntingtina, ed una mutante NES huntingtina mostravano aumentati nucleare localizzazione, indicanti che huntingtina can spoletta to e dal nucleo. La huntingtina NES è strettamente conservato tra tutti huntingtina proteine dalla diverse specie. Questo esportazione segnale può essere importante nella malattia di Huntington perché questo frazione
della huntingtina è proteoliticamente staccato durante HD.

Miller ed altri (2003) stabilirono che ratto Csp lega heterotrimeric G proteine (vedi 139320) e promuove G proteina inibizione di N-tipo calcio canali (vedi 601012). Essi mostrarono che un terminale N frazione
di umano huntingtina con un espanse poliglutamina tratto bloccava associazione di Csp con G proteine e eliminate Csp's tonici G proteina inibizione di N-tipo calcio canali. In contrasto, un terminale N huntingtina frazione
senza un espanse poliglutamina tratto non alter associazione di Csp con G proteine e non aveva effetti on canale inibizione by Csp.

Intracellular amiloidi-simili inclusioni formato da mutante proteine sono di origine poliglutamina espansioni in HD e polialanina espansioni in polyadenylate proteina di legame-2 (PABP2; 602279) in oculofaringea distrofia muscolare (OPMD; 164300). Bao ed altri (2004) trovato ulteriori parallels fra queste malattie: come era stato osservarono in HD, essi dimostrarono che HSP70 (601113) e HDJ1 colocalizzava con PABP2 aggregati nei tessuti muscolari da pazienti con OPMD e sovraespressione di HSP70 ridotta mutante PABP2 aggregate formazione.

Gauthier ed altri (2004) mostrava che huntingtina specificamente la dipendenza trasporto vescicolare di BDNF lungo microtubuli. Essi determinarono che huntingtina-mediato trasporto coinvolge HAP1 e the p150(Glued) (601143) subunità di dynactin, un componente essenziale di molecolari motors. BDNF trasporto era attenuava entrambi nel malattia contesto e con la riduzione i livelli di di tipo selvatico huntingtina. La alterazione del huntingtina/HAP1/p150(Glued) complesso correlato con ridotta associazione di motori proteine con microtubuli. La poliglutamina-huntingtina-indotti trasporto deficit producevano nel perdita di neurotrofico supporto e neuronale tossicità. Gauthier ed altri (2004) conclusero che a chiave ruolo della huntingtina è to promuovano BDNF trasporto e suggerì che perdita di questo funzione possa contribuire to patogenesi.

Usando lievito 2-ibride analisi di un umano cervello genoteca di cDNA e affinità cromatografia campioni con topo cervello citosol, Caviston ed altri (2007) dimostrarono che Htt e dynein intermedio catena (vedi DYNC1I1; 603772) interagisce direttamente. HTT RNA interferenza in cellule HeLa producevano in Golgi distruzione simili al effetti di compromessa dynein/dynactin funzione. Gli studi in vitro rivelarono che Htt e dynein erano entrambi presente on vescicole purificato dalla topo cervello. anticorpi to Htt inibiva trasporto vescicolare lungo microtubuli, suggerendo che Htt facilita dynein-mediato vesicle motilità. In vivo inibizione di dynein funzione producevano in una importanza ridistribuzione di Htt al cellule periferia, suggerendo che dynein trasporta Htt-associato vescicole verso le cellule centri.

Con lievito 1-ibride e DNase footstamparli analisi, Tanaka ed altri (2004) identificarono 2 proteine, HDBP1 (SLC2A4RG; 609493) e HDBP2 (ZNF395; 609494), che legato a 7-bp consenso sequenza (GCCGGCG) nel HD gene promotore. Le mutazioni del 7-bp consenso sequenza abolita HD promotore funzione in una umano neuronale linea di cellule.

Cornett ed altri (2005) studiarono il meccanismo by la quale mutante htt accumulati nel nucleo; di tipo selvatico htt è normalmente trovato nel citoplasma. Essi riportarono che terminale N htt shuttles fra il citoplasma e nucleo e che piccole terminale N htt frammenti interagisca con la nucleare poro proteina traslocato promotore regione (TPR; 189940), la quale è coinvolto in nucleare esportazione. PolyQ espansione e aggregazione decremento questo interazione e aumento the nucleare accumulazione di htt. Reducing l'espressione di TPR by RNA interferenza o delezione di 10 aminoacidi di terminale N htt, la quale sono essenziali per l'interazione di htt con TPR, aumentati the nucleare accumulazione di htt. Cornett ed altri (2005) conclusero che TPR avesse un ruolo nel nucleare l'esportazione di terminale N htt e che polyQ espansione riduce questo nucleare esportazione per causare the nucleare accumulazione di htt.

Cannella ed altri (2005) riportarono a tripletta dimensione aumento in un intermedio-sized allele (34 CAG) del huntingtina gene erano portatori da una linfoblasti cellule colture dopo 30 passages. Questo risultati dimostrarono che la huntingtina gene mostra somatica come pure linea germinale instabilità e ha a la propensione per somatica CAG variazione in cellule umane persino con ripetizione numeri sotto the espanse edge (per es., intermedio alleli essendo definito come contenenti fra 29 e 35 CAG ripetizioni). I fattori potenzialmente cis agendo con questo particolare mutazione comprendevano a CCG polimorfiche stretch, delezione del l'acido glutamico residuo alla posizione 2642, e the 4-codone segmento fra CAG e CCG polimorfismi.

La maggiori determinante di età dell'insorgenza nella malattia di Huntington è la lunghezza del causative tripletta CAG ripetizione. Significant variance rimaneva, comunque, in residua dell'età all'insorgenza persino dopo ripetizione lunghezza era factored fuori. Molte genetica polimorfismi era stato mostrato essere associato con dell'età all'insorgenza della HD nei numerosi differenti popolazioni. Come rividero by Andresen ed altri (2007), queste comprendevano 12 polimorfismi in 9 geni. Andresen ed altri (2007) undertook to replicate queste genetica associazione esami in 443 colpiti persone da un grandi set di una parentela dalla Venezuela. GRIN2A (138253) e TCERG1 (605409) erano pensarono to mostrano vera associazione con residua dell'età all'insorgenza per la malattia di Huntington. La purported genetica associazione del altre geni non poteva essere replicato. La maggior sorprendersi negative risultato era che per the GRIK2 (TAA)n polimorfismo (138244), la quale aveva precedentemente mostrato associazione con dell'età all'insorgenza in 4 indipendente popolazioni con la malattia di Huntington. Andresen ed altri (2007) suggerì che la mancanza di associazione nel Venezuelan una parentela possano essere stato dovuto alla eccezionalmente bassa frequenza del chiave (TAA)16 allele in che popolazione.

Genetica L'eterogeneità

Fra i 74 pazienti con un simile alla HD fenotipo ma senza CAG ripetizione espansioni nel IT15 gene, Stevanin ed altri (2002) identificarono 1 paziente con una pure uninterrupted 50 CAG/CTG ripetizione nel junctophilin-3 gene (605268.0001), causante la malattia di Huntington-simili-2 (HDL2; 606438). Il paziente era a 44- anni Moroccan donna con subcorticale demenza, lieve movimenti coreici, e atrofia del corteccia cerebrale. Stevanin ed altri (2002) notarono che, nei loro studi, espansione alla HDL2 locus assommava per solo 2% di tipiche HD casi non causata da espansione nel IT15 gene, suggerendo ulteriori eterogeneità genetica.

PATOGENESI

Vedere Reddy ed altri (1999) per una completa rassegna del patogenesi della HD, includendo modelli cellulari e animali.

Relative al meccanismi by la quale the huntingtina mutante proteinuna causa neurodegenerazione, Panov ed altri (2002) mostrava che mitocondri dei linfoblasti da pazienti con HD hanno a più bassa membrane potenziale e depolarize a più bassa calcio carico che do mitocondri dalla controlli. Essi trovato a simili difetto in cervello mitocondri dalla topi transgenici esprimenti intera-lunghezza huntingtina mutante, e questo difetto precedeva l'insorgenza della patologiche o anormalità comportamentali by mesi. Con microscopia elettronica, esse identificarono terminale N huntingtina mutante on neuronale membrane mitocondriali, e by incubating mitocondri normali con una fusione proteina contenenti un anormalmente lungo poliglutamina ripetizione, esse riprodurono I mitocondriale calcio difetto visto in umano pazienti e animali transgenici. Perciò, mitocondriale calcio anormalità avvengono nella prima HD patogenesi e può essere a diretta effetti della huntingtina mutante sulla organelle.

Proteolytic processamento di mutante HTT è una chiave evento nella patogenesi della HD. Mutante HTT frammenti contenenti a poliglutamina espansione forma intracellulare inclusioni e sono più citotossiche che intera-lunghezza mutante HTT. Lunkes ed altri (2002) mostrava che 2 distinta mutante HTT frammenti, che loro chiamarono cp-A e cp-B, differenzialmente build up nucleare e citoplasmatica inclusioni in HD cervello e in una cellulare modello per HD. Cp-A è rilasciata by segmentazione di HTT in una 10-aminoacidi dominio ed è le maggiori frazione che aggregati nel nucleo. Gli autori determinarono che cp-A e cp-B sono molto probabilmente generarono by aspartico endopeptidases agendo in concert con la proteosomi per assicurare the normale turnover di HTT. Essi suggerirono che queste proteolitici processi sono di conseguenza potenziale targets per interventi terapeutici in HD.

Per investigare le basi biofisiche per la relazione fra più a lungo ripetizione lunghezze e più precoce all'età di dell'insorgenza della HD, Chen ed altri (2002) studiarono the in vitro aggregazione cinetiche di un serie di poliglutamina peptidi. La peptidi, in soluzione a 37 gradi centigrade, venne sottoposto a a casuale coil-to-beta-sheet transizione con cinetiche superimposable on loro aggregazione cinetiche, suggerendo l'assenza di solubile, beta-sheet-ricca intermedi nel aggregazione processo. Details del time decorso di aggregate crescita confermarono che poliglutamina aggregazione avvieneby nucleated crescita polymerization. In contrasto to convenzionale modelli di nucleated crescita polymerization di proteine, Chen ed altri (2002) trovarono che la aggregazione nucleo è una monomere, per es., nucleation di poliglutamina aggregazione corrispondevano ad un sfavorevoli proteina ripiegamento reazione. In loro esperimenti, the ripetizione-lunghezza-dipendente differenze in previsti aggregazione lag volte erano nella stessa gamma da come la lunghezza-dipendente età dell'insorgenza differenze in HD, suggerendo che la biophysics di poliglutamina aggregazione nucleation possano giocare un ruolo maggiore nel determinare l'insorgenza della malattia.

Ravikumar ed altri (2002) usarono entrambi esone 1 del HD gene con espanse polyQ ripetizioni e verde fluorescenza proteina (GFP) attached to 19 alanines come modelli per aggregate-predisponenti proteine. Autophagy è coinvolto nel degradazione di questi modello proteine, sino esse accumulavano quando cellule erano trattato con differenti inibitori agendo a distinta stadi del autofagia-lisosomi percorso. Rapamycin, la quale stimola autofagia, aumentano the rimozione di questi aggregate-predisponenti proteine e anche ridotta l'apparenza di aggregati e la morte cellulare associato con la polyQ e polyA espansioni. Entrambi lactacystin e le specifiche proteosomica inibitore epoxomicin aumentati solubile proteina livelli del polyQ constructs, suggerendo che queste sono anche cleared delle proteosomi. Comunque, mentre polyQ aggregaziUna era aumentano by lactacystin in un inducible PC12 cellule modello, aggregaziUna era ridotta by epoxomicin, suggerendo che alcune altre proteina(s) indotti by epoxomicin may regolano polyQ aggregazione.

Usando a cellulare modello della HD, Wyttenbach ed altri (2002) identificarono calore-shock proteina HSP27 (vedi 602195) come a soppressore di polyQ-mediato morte cellulare. In contrasto to HSP40 e HSP70 chaperoni
, HSP27 soppresso polyQ morte senza suppressing polyQ aggregazione. Mentre polyQ-indotti morte cellulare era ridotta by inibendo citocromo c rilasciano dalla mitocondri, protezione by HSP27 era regolato con il suo fosforilazione status e era indipendente dei suoi capacità to bind al citocromo c. Comunque, huntingtina mutante causata aumentati livelli di specie reattive dell'ossigeno (ROS) in neuronale e nonneuronal cellule. ROS contribuito to morte cellulare perché entrambi N-acetil-L-cisteina e glutatione nel suo ridotta forma soppresso polyQ-mediato morte cellulare. HSP27 diminuita ROS in cellule esprimenti huntingtina mutante, suggerendo che questa chaperone may protegge cellule contro sforzo ossidativo. Gli autori proposero che a polyQ mutazione può indurre ROS che direttamente contribuire to morte cellulare, e che HSP27 può essere un antagonista di questo processo.

Heiser ed altri (2000) investigarono se the accumulazione di insolubili proteina aggregati in intra- e perinuclear inclusioni, un marchio di fabbrica della HD e correlati glutamina-ripetizione malattie, gioca a diretta ruolo nella patogenesi di questi neurodegenerativa malattie. Con use di un filter ritardo analisi, esse mostrava che a monoclonali anticorpo che specificamente riconosce the allungati poliglutamina (polyQ) stretch in huntingtina, e le sostanze chimiche Congo Red, thioflavine S, chrysamine G, e Direct veloce yellow inibiscono HD esone 1 proteina aggregazione in una dose-dipendente maniera. D'altra parte, potenziale inibitori di amiloidi-beta formazione tipo la thioflavine T, gossypol, melatonin, e rifampicin aveva piccolo o no inibitorio effetti on huntingtina aggregazione in vitro. risulta ottennero delle filtration analisi erano confermarono alla microscopia elettronica, SDS/PAGE, e spettrometria di massa. Ulteriori, cellule colture studi mostrava che la Rosso congo dye a micromolar concentrazioni ridotta the estesa della HD esone 1 aggregazione in transientemente trasferiti COS cellule. Heiser ed altri (2000) pensarono che queste ritrovamenti contribuito in una meglio sottostante del meccanismo della huntingtina fibrillogenesis e fornirono una possibile basis per dello sviluppo dei nuovi huntingtina aggregazione inibitori che può essere effettivo nel trattamento HD.

In cellule HeLa trasferiti con un espanse poliglutamina ripetizione (Q79), Sanchez ed altri (2003) mostrava che Rosso congo exerted a effetto protettivo contro Q79-indotti citotossicità. Rosso congo preservava normale cellulare sintesi delle proteine e degradazione funzioni, preveniva ATP e caspasi attivazione, e diminuita morte cellulare by 60%. Sebbene Rosso congo non suppress l'espressione di Q79, it inibiva the oligomerizzazione di poliglutamina aggregati e distruggeva prepermed aggregati, forse by promoting the rimozione del aggregati aumentando accessibility to cellulare della degradazione delle proteine meccanismo. Il trattamento del R62 modello di topo della malattia di Huntington con Rosso congo mostrava effetto protettivo on sopravvivenza, perdita di peso, e funzioni motorie, e distruggeva e inibiva la formazione di poliglutamina oligomers come mostrato by cervello patologia. Sanchez ed altri (2003) conclusero che la oligomerizzazione di espanse poliglutamina ripetizioni giochi un ruolo chiave nei loro cronica citotossicità, e suggerì che inibizione di poliglutamina oligomerizzazione può essere a viable terapeutici approccio to tipo malattie.

Entrambi animale e umano studi suggerisce che trapianto di embrionici neuroni o cellule staminali offre a potenziale trattamento strategia per malattie neurodegenerative tipo la malattia di Parkinson (168600), La malattia di Huntington, e malattia di Alzheimer. Curtis ed altri (2003) investigarono se neurogenesi avvienenel subependimali lamine adiacente al caudate nucleo nel adulti umano cervello in risposta to neurodegenerazione del nucleo caudato in HD. Postmortem controllo e HD tessuti umani del cervello erano esaminarono by usando le cellule ciclo marcatore proliferating cellule nucleare antigeni (PCNA; 176740), the neuronale marcatore beta-III-tubulin, e the gliale cellule marcatore la proteina fibrillare acida della glia (GFAP; 137780). Essi osservarono a importanza aumento in proliferazione cellulare nel subependimali lamine e HD comparato con controllo cervello. All'interno del HD gruppo, il grado di proliferazione cellulare aumentati con patologiche gravità e crescente CAG ripetizioni nel HD gene. La maggior parte importantly, PCNA+ cellule erano mostrato to coexpress beta-III-tubulin o GFAP, dimostranti il generazioni dei neuroni e gliale cellule nel subependimali lamine del diseased umano cervello. I risultati fornirono evidenze di aumentati progenitori proliferazione cellulare e neurogenesi nel diseased adulti umano cervello e ulteriori indicavano the regenerative potenziale del umano cervello.

Willingham ed altri (2003) condusse intero genoma screens in lievito per identificare geni che la dipendenza la tossicità di un huntingtina mutante frazione
o di alfa-synuclein (163890). Of 4,850 haploid mutanti contenenti delezioni di nonessential geni, 52 vennero identificati che erano sensibili in una huntingtina mutante frazione
, 86 che erano sensibili to alfa-synuclein, e solo 1 mutante che era sensibili to entrambi. geni che aumentano tossicità del huntingtina mutante frazione
clustered nel funzionalmente correlati cellulare processi di risposta to sforzo, proteina ripiegamento, e ubiquitina-dipendente proteina catabolismo, mentre geni che modificata alfa-synuclein tossicità clustered nel processi del metabolismo lipidico e vesicle-mediato trasporto. geni con umano ortologhi erano overrepresented nei loro screens, suggerendo che essi possano avere scoprirono conservato e non sovrapponibile sets di cellule-autonomous geni e percorsi che sono rilevanti alla malattia di Huntington e malattia di Parkinson.

Modregger ed altri (2002) riportarono che PACSIN1 (606512), a neurospecific fosfoproteina con una presumptive ruolo in synaptic vesicle riciclaggio, interagisce con huntingtina via il suo terminale C SH3 dominio. La interazione era ripetizione-lunghezza-dipendente e era aumentano con huntingtina mutante, possibilmente causante the sequestro di PACSIN1. PACSIN2 (604960) e PACSIN3 (606513), isoforme la quale mostrano a più ampio distribuzione tissutale includendo il cervello, non interagisca con huntingtina nonostante a altamente conservata SH3 dominio. normalmente, PACSIN1 è localizzata lungo neurites e entro synaptic boutons, ma in HD paziente neuroni c'era a progressive perdita di PACSIN1 immunocolorazione in synaptic varicosities, iniziante in presintomatica e precoce-stadio HD. Ulteriori, PACSIN1 immunocolorazione della HD paziente tessuto rivelarono una più citoplasmatica distribuzione della proteina, con particolare concentrazione nel perinuclear regione coincident con huntingtina mutante. Gli autori ipotizzarono un ruolo per PACSIN1 durante precoce stadi del selettivo neuropatologia della HD.

Tang ed altri (2003) usata proteina-legante esperimenti per identificare una proteina complesso contenenti Htt, HAP1A (vedi 600947), e il tipo 1 inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) recettore (ITPR1; 147265) in neuroni dalla ratto cervello. Entrambi di tipo selvatico e Htt con espanse poliglutamina ripetizioni legato al terminale C di ITPR1, ma solo espanse Htt causata aumentati sensitization del ITPR1 recettore to attivazione by IP3. Espressione del espanse Htt proteina in medium spiny striatale neuroni, quelle colpiti in HD, producevano in un aumento in intracellulare livelli del calcio la quale può essere tossiche to neuroni.

Usando quantitative singole-cellule analisi e time-lapse immagini, Trushina ed altri (2003) seguita la localizzazione subcellulare della huntingtina mutante. A prima, la proteina mutante era localizzata al citoplasma. Come colpiti cellule lost neurites e iniziarono to lose loro morfologia e prepare per apoptosi, la proteina mutante e il suo terminale N frammenti erano localizzata al nucleo. Comunque, neither blocking di nucleare accumulazione nor nucleare entry preveniva morte cellulare, suggerendo che nucleare entry non venne the initiating evento in tossicità. Ulteriori analisi indicavano che intera-lunghezza huntingtina mutante legato to e distruggeva microtubuli nel citoplasma; stabilizzazione di microtubuli con taxol producevano in aumentati cellule sopravvivenza. Trushina ed altri (2003) postularono che citoplasmatica disfunzione comprendenti microtubuli è una primaria evento in neuronale tossicità in HD, provocante nel distruzione di cellulare processi tipo la vesicle movimentazione, disintegrazione del nucleo, e morte cellulare.

Qin ed altri (2003) esplorarono il ruolo di autofagia in htt processamento in clonal cellule striatali, PC12 cellule, e roditore cellule mancanti cathepsin D (CTSD; 116840). Blocking autofagia con 3-methyladenine aumentate livelli di exogenously espresso htt1-287 o htt1-969, ridotta cellule viabilità, e aumentati il numero di cellule portante mutante htt aggregati. Stimulating autofagia by siero riduzione in vitro promoted htt degradazione, includendo breakdown della caspasi-staccato terminale N htt frammenti. Htt espressione aumentati livelli del lososomici enzima cathepsin D da una autofagia-dipendente percorso. Le cellule senza cathepsin D accumulavano più terminale N htt frammenti, e cellule con cathepsin D erano più efficienti in degrading di tipo selvatico htt che mutante htt in vitro. Qin ed altri (2003) suggerì che autofagia possano giocare una ruolo critico nel degradazione di terminale N htt e alterava processamento di mutante htt by autofagia e cathepsin D può contribuire to HD patogenesi.

Kennedy ed altri (2003) mostrava drammatica mutazione lunghezza aumento (gains di 16 to 1.000 CAG ripetizioni) in umano cellule striatali precoce nel decorso della malattia, molto probabilmente prima dell'insorgenza della patologiche cellule perdita. Gli studi di knockin HD topo indicavano che la dimensione del iniziale CAG ripetizione mutazione may influenzano entrambi insorgenza e tessuto-specifiche modelli di età-dipendente, espansione-biased mutazione lunghezza variabilità. Dato che lunghezza della ripetizione CAG fortemente correlates con gravità clinica, Kennedy ed altri (2003) suggerì che somatica aumento di mutazione lunghezza possano giocare un ruolo maggiore nel progressive nature e cellule-selettivo aspetti di entrambe ad insorgenza nell'età adulta e giovanile-insorgenza HD patogenesi.

Kovtun ed altri (2007) dimostrarono che la dell'età di-dipendente somatica CAG espansione associato con la malattia di Huntington (Kennedy ed altri, 2003) avvienenel processo di rimuovente ossidavano base lesioni, ed è rimarcabilmente dipendente sulla singole-base escissione riparazione enzima 7,8-dihydro-8-oxoguanine-DNA glycosylase (OGG1; 601982). Entrambi in vivo e in vitro risulta supportavano a 'tossiche ossidazione' modello nella quale OGG1 initiates un escalating ossidazione-escissione ciclo che porta a progressiva dell'età di-dipendente espansione. Kovtun ed altri (2007) conclusero che dell'età di-dipendente CAG espansione fornisce a diretta molecolari collegamento fra ossidativa danneggiamento e tossicità in postmitotiche neuroni attraverso a DNA danneggiamento risposta, e error-predisponenti riparazione di singole-strand breaks.

Goehler ed altri (2004) generarono una interazione proteina-proteina network per HD e identificarono GIT1 (608434) come una proteina che interagisce direttamente con huntingtina (htt). Usando a cellule-basate analisi, essi trovarono che coexpression di GIT1 e HD169Q68, un aggregazione-predisponenti terminale N htt frazione
con una 68-residuo poliglutamina tratto, aumentati l'ammontare di htt aggregati 3 volte comparato con espressione di HD169Q68 da sola. N-terminally troncata GIT1 era a più potenti incrementatore di htt aggregazione che la intera-lunghezza proteina. Le analisi per mutazioni indicavano che la terminale C di GIT1 interagisce con la terminale N di htt. HD169Q68 distribuiti al citoplasma di trasferiti umano embrionici cellule renali, ma coexpression con GIT1 producevano in relocalization di HD169Q68 to membranous struttura e accumulazione di proteina aggregati. In di tipo selvatico topo, Git1 distribuiti diffusamente in neuroni nell'intero cervello, ma in un modello di topo della HD, Git1 immunoreactività era presente anche in grandi nucleare e citoplasmatica puncta contenenti htt aggregati. In normale umano cervello, GIT1 migrata a un massa molecolare apparente di 95 kD. Comunque, in HD cervello, espressione del 95-kD proteina era ridotta, e preminenti GIT1 terminale C frammenti di 25 to 50 kD erano anche scoperta. Goehler ed altri (2004) conclusero che accumulazione di terminale C GIT1 frammenti in HD può contribuire a malattia patogenesi.

Bezprozvanny e Hayden (2004) rividero il ruolo di distruggeva calcio segnalazioni nella patogenesi della HD. Postulated meccanismi hanno comprendevano distruggeva mitocondriale calcio omeostasi, potentiation di certi NMDA recettori la quale cause calcio influx, e aumentati sensitization di ITPR1. Calcio sovraccarico may fanno scattare apoptosi in medium spiny striatale neuroni in HD.

Arrasate ed altri (2004) usata una nuova tecnica nella quale un automated microscope seguita singole in colture di cellule a valutare l'impatto di inclusioni corpi on neuronale cellule sopravvivenza. I risultati mostrava che il rischio di morte dei neuroni esprimenti huntingtina mutante era meglio previsti delle livello di diffuse forme del proteina mutante e by la lunghezza delle loro poliglutamina espansioni. Inclusion corpo formazione ridotta intracellulare livelli di diffuse huntingtina mutante e aumentati cellule sopravvivenza, indicanti a effetto protettivo di inclusioni corpi e suggerendo che inclusioni corpo formazione è un adattativa coping risposta del cellule.

Charvin ed altri (2005) dimostrarono che bassa dosi di dopamine agiva sinergisticamente con mutato huntingtina to attivare the proapoptotica c-Jun (165160)/JNK (vedi 601158) percorso in coltivate topo cellule striatali. Dopamine anche aumentati aggregate formazione della huntingtina mutante via the D2 recettore (DRD2; 126450). Questo effetti erano bloccava da una selettivo inibitore del JNK percorso ed una DRD2 antagonista, rispettivamente. Charvin ed altri (2005) suggerì che aumentati autoOssidazione di dopamine con la risultanti aumento in delle specie reattive dell'ossigeno nel striato durante invecchiamento could potentiate huntingtina mutante-indotti attivazione del c-Jun/JNK percorso che diventa manifesta in età adulta.

Per capire come la presenza di misfolded proteine porta to cellulare disfunzione, Gidalevitz ed altri (2006) impiegato C. elegans poliglutamina aggregazione modelli e trovarono che poliglutamina espansioni distruggeva the globale equilibrio di proteina ripiegamento qualità controllo, provocante in perdita di funzione di diverse metastable proteine con destabilizing temperature-sensibili mutazioni. In turn, queste proteine, sebbene innocuous sotto normale fisiologiche malattie, aumentano the aggregazione di poliglutamina proteine. Perciò, Gidalevitz ed altri (2006) suggerì che debole ripiegamento mutazioni traverso il genoma can funzione come modificazione di poliglutamina fenotipo e tossicità.

Ruan ed altri (2004) trattato immortalized cellule striatali dalla HdhQ7 (di tipo selvatico) e HdhQ111 (mutante) topo knock-in embrioni con 3-nitropropionic acido (3-NP), a mitocondriale complesso II tossina. 3-NP trattamento causata significativamente più grande morte cellulare in mutante cellule striatali comparato con di tipo selvatico cellule. In contrasto, the estesa della morte cellulare indotti dal rotenone, un complesso I inibitore, era simili in entrambi linee cellulari. Sebbene evidenze della apoptosi era presente in 3-NP-trattato di tipo selvatico cellule striatali, essa era assenti in 3-NP-trattato cellule mutanti. 3-NP trattamento causata a più grande perdita di potenziale di membrana mitocondriale in mutante cellule striatali comparato con di tipo selvatico cellule. Cyclosporine A, un inibitore di permeabilità mitocondriale transizione poro (PTP), e ruthenium rosso, un inibitore del mitocondriale calcio uniporter, entrambi recuperava mutante cellule striatali dalla 3-NP-indotti morte cellulare e preveniva la perdita di potenziale di membrana mitocondriale. Gli autori conclusero che mutante htt specificamente aumento cellule vulnerabilità to mitocondriale complesso II inibizione, e may switch il tipo della morte cellulare indotti by complesso II inibizione dalla apoptosi in una non apoptotico forma.

Petersen ed altri (2005) descrissero a drammatica atrofia e perdita di orexin (HCRT; 602358)-producenti neuroni nel laterale ipotalamo di R6/2 Huntington topo e in Huntington pazienti. Similmente to animale modelli e pazienti con danneggiata orexin funzione, the topo R6/2 erano narcoleptic. Entrambi il numero di orexin neuroni nel laterale ipotalamo e i livelli di orexin nel liquido cerebrospinale erano ridotta by 72% in fine-stadio topo R6/2 comparato con di tipo selvatico littermates, suggerendo che orexin poteva essere usata come a biomarcatore riflettendo neurodegenerazione.

Greenamyre (2007) rividero l'ipotesi che in pazienti con HD, gene trascrizione regolato by recettore gamma attivatore della proliferazione perossisomico coattivatore 1-alfa (PGC1A; 604517) è difettoso, provocante in ridotta espressione di mitocondriale e geni antiossidanti regolato by PGC1A. In questo way, PGC1A fornisce a plausible collegamento fra what erano precedentemente non imparentati meccanismi: trascrizionale dysregulation e mitocondriale danneggiamento. Questo studi underscored il ruolo di PGC1A e neurodegenerazione e aumentate la possibilità che crescente PGC1A espressione o funzione potesse essere terapeutici in HD e altre malattie neurodegenerative.

Bennett ed altri (2007) exploited a spettrometria di massa-basate metodo to quantificare polyubiquitin catena e dimostrarono che la abbondanza di questi catena è una faithful endogeno biomarcatore di ubiquitina-proteosomi sistema (UPS) disfunzione. Lys48-collegato polyubiquitin catena accumulate nella prima patogenesi in cervello dal R6/2 modello di tpo transgenico della HD, da un knock-in modello della HD, e dalla umano HD pazienti, stabilendo che ubiquitina-proteosomi sistema disfunzione è una consistente caratteristica della HD patologia. Lys63- e Lys11-collegato polyubiquitin catena, la quale non sono tipicamente associato con proteosomica targeting, anche accumulate nel topo R6/2 cervello. Perciò, Bennett ed altri (2007) conclusero che HD è collegato to globale cambia nel ubiquitina sistema in una molto più grande estesa che precedentemente riconosciuta.

 

DIAGNOSI

 

Positron-emissione tomografia (PET scanning) dimostranti perdita di apporto di glucosio nel caudate nuclei può essere a valutabile indicazione di colpisceion nel presintomatica periodo (Hayden ed altri, 1986). Hypometabolism di glucosio precedes tessuto perdita (caudate nucleo atrofia). Mazziotta ed altri (1987) usata positron-emissione tomografia per studiare cerebrale glucosio metabolismo in 58 clinicamente asintomatici persone a rischio per HD, 10 pazienti sintomatici con HD, e 27 controlli. Essi trovarono che 31% del persone a rischio mostrava anormalità metaboliche del caudate nuclei, quantitativamente identiche a quelle nei pazienti. Taking dentro account the dell'età di di ogni a-rischio soggetto e the sesso del genitore colpito, esse averaged individuo rischio estimates del membri del asintomatici gruppo e stimata la probabilità di avendo the clinicamente unexpressed HD gene a 33.9% per il gruppo--a rimarcabilmente buon agreement con la percentuale di anormalità metaboliche trovato.

Harper e Sarfarazi (1985) misero in evidenza che predictive esaminazioni può essere fatto in diagnosi prenatale senza determinando the status del a-rischio genitore. Per esempio, se the colpiti grandparent del feto è deceduta, l'altro grandparent è genotipo BB, e the genitore a rischio è AB sposate in una CC individuo, the feto è improbabile avere ereditata HD se è BC, mentre il rischio è 50% se the feto è AC. La probabilità del BC feto essendo colpiti è una funzione di ricombinazione. Bloch e Hayden (1987) misero in evidenza che questa 'no novità' o 'buon novità' opzione ha alcune importante conseguenze. La 'no novità' esito aumento il rischio del feto's avendo ereditata il gene per HD dalla 25% to circa 50%; di conseguenza, persone dati questo informazioni può necessitare lungo-termine supporto. Ancora, the implicazione di collegando the status di un a-rischio bambino con quanto del a-rischio genitore può essere più seri che realized. Millan ed altri (1989) misero in evidenza l'importanza di non acquiring maggiori informazioni che necessario escludere o comprendono la diagnosi della HD in una feto. In una famiglia esse studiarono, la probabilità del feto essendo colpiti, approccioing 50%, poteva essere dedotta dal genotipo del feto, le due genitori, e the non colpiti paterna nonno del concettous. Genotyping del non colpiti materna nonna del padre raffinata downward in qualche modo (dalla 47 to 42%) il rischio della HD nel concettous; comunque, it ran il rischio di facendo la diagnosi della HD nel padre e the informazioni era realmente unnecessary per consulto genetico. Le informazioni circa the prenatale esclusione esame per HD era dati ad un unselected serie di accoppia il quale attended a consulto genetico clinic in Glasgow dalla 1986 onwards. Ten accoppia venne sottoposto a 13 prenatale esami durante questo periodo con espresso intention di stopping a gravidanza se the risulta indicavano a alto rischio (pressoché 50%) che la feto erano portatori the HD gene. Sebbene 9 fetuses a quasi 50% rischio dei portatori the HD gene vennero identificati, solo 6 tipo gravidanze erano terminated. In ogni del 3 alto-rischio gravidanze che continuava, la madre made a 'finale ora' decisioni non to sottoporsi the scheduled, prima-trimestre terminazione. Nella Esperienze di Tolmie ed altri (1995), il quale riportarono queste risulta, late reversal di un prevista decisioni to sottoporsi prima-trimestre gravidanza terminazione per una genetica indicaziUna era frequente tra accoppia il quale aveva undergone the prenatale esclusione esame per HD.

Bloch e Hayden (1990) opposed the esaminazioni di bambini a rischio per la malattia di Huntington e dibattuto the utilità del DNA esami per supportare a diagnosi della HD in sia età adulta o fanciullezza. Essi opposed esaminazioni in adoption casi perché del negative effetti sul bambino's upbringing e informazione come pure the necessity to adhere al principle di autonomy sulla parti del individuo provarono. Prenatal esaminazioni era effettuato nei loro pratica solo se i genitori erano preparato per fare a decisioni circa continuavano the gravidanza sulla base del esito del prenatale esaminazioni. I genitori erano dati per comprendere che prenatale esaminazioni è simili a esaminazioni a minore bambino. Nella programma di Bloch e Hayden (1990), 8 esclusione prenatale esami era stato condusse, con 5 provocante una aumentati rischio per the feto. In 4 di questi, i genitori decided to terminate the gravidanza.

Wiggins ed altri (1992) riportarono sulla conseguenze psicologiche di predictive esaminazioni per HD sulla base di osservazioni in 135 I partecipanti nel canadesi programma di genetica esaminazioni. La I partecipanti erano in 3 gruppi in accordo to loro esame risulta: l'aumentata-rischio gruppo (37 persone); the diminuita-rischio gruppo (58 persone); e il gruppo senza cambiamento nel rischio (40 persone). Essi mostrarono che predictive esaminazioni aveva benefici per the psicologiche salute di persone il quale ricevuto risulta che indicavano sia un aumento o un decremento nel rischio di inheriting il gene. In un accompagnanti editorial, Catherine V. Hayes (1992), president del La malattia di Huntington Society di America, descrissero what it mediat to grow up come un 'a-rischio' persona e avere genetica esaminazioni.

Decruyenaere ed altri (1996) esaminarono the psicologici effetti della HD predictive esaminazioni on 53 pazienti dopo 1 anno. Gli autori trovarono che la risultato dell'esame aveva a definite impatto on decisioni riproduttive facendo e che la singole meglio predictor del del paziente post-esame ego perza era il del paziente pre-esame ego perza. Essi conclusero che persone il quale opt per HD esaminazioni sono stessi a self-selezionato gruppo con buon ego perza e positive coping strategie.

Lindblad (2001) discussa alcune del etiche problemi che insorgono quando un adulti bambino a 25% rischio per HD wishes avere l'esame, ma the genitore(s) a 50% rischio refuses avere una. Se il bambino esami positive, il genetica status del genitore will anche be scoprirono. No materia what decorso di azione è scelto in questo situazione, the ethically legitimate interests di sia bambino o genitore potesse essere violated (la stessa dilemma sorge in connessione con prenatale esaminazioni). Lindblad (2001) conclusero che in questo situazione che una dovrà partire con un esclusione esame delle collegamento principle. In questo way, lei credevano, meno harm dovrebbero essere causata che by direttUna analisi della mutazione.

Quarrell ed altri (1987) suggerì the utilità del G8 marcatore in esclusione esaminazioni per HD. Essi citavano studi di 52 famiglie di vari parti del mondo, indicanti a massimo totale punteggio lod di 75.3 a a ricombinazione frazione di circa 5 cM. La 95% confidence intervals erano 2.4 e 6.5 cM, con nessuna evidenza di multilocus eterogeneità. La marcatore poteva essere applicarono sia per presintomatica predictive esaminazioni o per esclusione esaminazioni in gravidanza, dove the stimata rischio al genitore non è alterava. La richieste per famiglia struttura erano molto meno stringenti nel caso di esclusione esaminazioni. In South Wales essi trovarono che quasi 90% di accoppia hanno the minimum struttura richiesti per un esclusione esame, mentre per una presintomatica predictive esame solo 15% hanno the ideal 3-generazioni famiglia struttura e solo 10% hanno a suitably si estendeva 2-generazioni famiglia. La distribuzione di G8 aplotipi presentarono la stessa difficoltà whichever esame era essendo considerarono; solo circa due terzi di accoppia dovrebbero essere inpermative. Se the feto acquisita the G8 aplotipo del colpiti grandparent, poi il rischio al feto era la stessa come che del genitore, per es., 50%. Se the feto ha the G8 aplotipo del non colpiti grandparent, poi il rischio al feto divenne 2.5%. Se terminazione di gravidanza era unacceptable nonostante un avversi risultato del esame e HD successivamente sviluppato nel genitore in generazioni 2, it dovrebbero essere immediatamente conosciute che HD dovrebbe anche be probabile to insorgono nel discendenti sino loro rischi sono la stessa (apart dalla possibilità di ricombinazione). To prevenire questo complication, Quarrell ed altri (1987) detto accoppia che se terminazione di gravidanza era unacceptable per whatever ragione, poi un esclusione esame dovrebbero essere inappropriate.

Tyler ed altri (1990) riportarono on estese Esperienze con esclusione esaminazioni. Essi misero in evidenza che esclusione esaminazioni è spesso possibile persino sebbene il rischio-status del genitore non possono essere accertato. La problemi con esclusione esaminazioni appaiono piuttosto grandi. La Esperienze con questo approccio, come con presintomatica diagnosi in generale, sarà valutabile retroterra per pianificazione pratica quando completamente foolproof metodi di diagnosi sono disponibili. Early risulta di predictive esaminazioni usando D4S10 RFLPs vennero riportati da Meissen ed altri (1988). MacDonald ed altri (1989) caratterizzata geneticamente 5 altamente inpermative multiallele RFLPs di valore nel presintomatica diagnosi della HD. Morris ed altri (1989) e Craufurd ed altri (1989) delineati problemi associato con programmi per presintomatica predictive esaminazioni per HD. Morris ed altri (1989) e Craufurd ed altri (1989) delineati problemi associato con programmi per presintomatica predictive esaminazioni per HD.

Read (1993) commentarono che la problemi crescendo in connessione con HD esaminazioni ricordavano quelle di HIV esaminazioni. La 10 anni durante la quale esaminazioni per HD richiesti famiglia studi hanno dati clinico genetisti un opportunità to lavoro fuori appropriato procedure. A grande deal di efpert ha gone dentro ensuring che presintomatica esaminazioni è sempre volontari ed è effettuato solo dopo due considerazione by pienamente inpermed pazienti. L'esaminazione di bambini è stato fermamente discouraged. E' vitale che queste practices devono essere continuava.

Kremer ed altri (1994) riportarono a nel mondo studio valutazione la sensibilità e specificitàdel CAG espansione come a diagnostico esame. Lo studio coperti 565 famiglie dalla 43 nazionale e gruppi etnici contenenti 1,007 pazienti con segni e sintomi compatibile con la diagnosi della HD. Di queste, 995 aveva un espanse CAG ripetizione che comprendevano dalla 36 to 121 ripetizioni; sensibilità = 98.8%, con 95% confidence limita = 97.7-99.4. Compresi tra quelle contribuiva al sensibilità estimate erano 12 pazienti con precedentemente diagnosticata HD nel quale il numero delle ripetizioni CAG era nel normale gamma da. Reevaluation di questi realizzarono che 11 aveva caratteristiche cliniche atipiche della HD. In 1,581 di 1,595 controllo cromosomi (99.1%), il numero delle ripetizioni CAG andava dal 10 to 29. La rimanente 14 controllo cromosomi aveva 30 o più ripetizioni, con 2 di questi cromosomi avendo espansioni di 37 e 39 ripetizioni. Un estimate di specificitàera made dalla 113 soggetti con altre neuropsichiatrici malattie con la quale HD è frequentemente confusa. La numero di ripetizioni trovato in queste malattie era simili al numero trovato on normale cromosomi umani e non mostrava sovrapposte con HD; specificità= 100%, con 95% CI = 95.5-100. Lo studio confermarono che CAG espansione è le basi molecolari della HD nel mondo. Warner ed altri (1994) ricercarono per possibile missed casi della malattia di Huntington in una set di 368 pazienti con disturbi psichiatrici, includendo schizofrenia, presenile demenza, e senile demenza. Uno schizophrenic paziente, che morì all'età di 88, aveva a CAG ripetizione dimensione di 36; a 68- anni paziente, che morì di presenile demenza della malattia di Alzheimer tipo, aveva a CAG ripetizione dimensione di 34. Nessuna delle due paziente aveva neuropatologiche o evidenze cliniche della malattia di Huntington.

Gellera ed altri (1996) riportarono che ideally una serie di 3 PCR reazioni devono essere condusse to ruolo fuori La malattia di Huntington. Essi rividero the evidenze che la huntingtina gene contiene un instabile poliglutamina-codificante (CAG)n ripetizione la quale è localizzata nel terminale N porzione della proteina iniziante 18 codoni a valle della prima ATG codone (143100.0001). La instabile (CAG)n ripetizione si trova immediatamente a monte da un moderatamente polimorfiche polyproline codificante (CCG)n ripetizione. Gellera ed altri (1996) notarono ulteriori che un certo numero di rapporti nella letteratura indicavano che in normale soggetti il numero di (CAG)n poliglutamina ripetizioni ranges dalla 10 to 36, mentre in HD pazienti it ranges dalla 37 to 100. La (CCG)n polyproline ripetizione possa variare in dimensione fra 7 e 12 ripetizioni in entrambi colpiti e individui normali. Essi riportarono il manifestarsi di un CAA trinucleotide delezione (nucleotidi 433-435) in HD cromosomi in 2 famiglie che, perché dei suoi posizione entro la convenzionale antisense primer hd447, intralciata mutazione HD rilevazione se solo the (CAG)n tratto erano amplificato. Comunque, Gellera ed altri (1996) sottolinearono l'importanza di usando una serie di 3 diagnostico PCR reazioni: una la quale amplificato the (CAG)n tratto da sola, una la quale amplificato the (CCG)n tratto da sola, e una la quale amplificato l'intero regione.

Brinkman ed altri (1997) definito la relazione fra CAG ripetizione dimensione e l'età dell'insorgenza della HD in una coorte di 1,049 persone, includendo 321 a-rischio e 728 persone affette con una CAG dimensione di 29 to 121 ripetizioni. Kaplan-Meier analisi fornirono curves per determinando la probabilità dell'insorgenza a a dati dell'età di, per ogni lunghezza della ripetizione CAG nel 39 to 50 gamma da. Questo curves erano significativamente differenti, con relativamente narrow 95% confidence intervals, indicanti the correlazioni fra CAG ripetizione dimensione e l'età dell'insorgenza. Brinkman ed altri (1997) stabilirono che, sebbene complete penetranza della HD veniva osservata per CAG dimensioni eguale to o maggiore del 42, 'solo a proporzione di quelle con una lunghezza della ripetizione CAG di 36-41 mostrava segni o sintomi della HD entro un normale vita span.' Their dati fornirono informazioni concernente la probabilità di essere colpiti, by uno specifico dell'età di, con una particolare CAG dimensione, e potesse essere utile in predictive-esaminazioni programmi e per the progettazione di clinico sperimentazioni per persone a aumentati rischio per HD.

La prima predictive esaminazioni per HD era basate on analisi di collegato polimorfiche DNA marcatori. Limitazioni to accuratezza comprendevano ricombinazione fra the marcatori e la mutazione, linee ereditarie struttura, e disponobilità del DNA campioni dalla membri della famiglia. Con disponobilità di diretta esami per la mutazione HD, Almqvist ed altri (1997) valutata the accuratezza di risulta ottennero by collegamento approccioes quando richiesta to do così delle esame individui. Per 6 tipo individui, c'era importanza disparità fra gli esami: 3 went da un diminuita rischio ad un aumentati rischio, mentre in un'altra 3 il rischio era diminuita.

Harper ed altri (2000) rividero dati on presintomatica esaminazioni over a 10-anno periodo nel U.K. A totale di 2,937 esami era stato condusse, 2,502 basate on specifica mutazione esaminazioni. 93.1% di questi individui erano a 50% prima rischio, con 58.3% di loro femmina; 41.4% erano anormale o alto rischio, includendo 29.4% nei soggetti dell'età di 60 o over. Quasi tutti del esami venne condotto in Nazionale Health Service genetica centri, con una definito consulto genetico protocollo.

GENETICA DI POPOLAZIONE

La malattia di Huntington ha a frequenza di 4 to 7 per 100.000 persone. Reed e Chandler (1958) stimata la frequenza di riconosciuta Huntington corea nel Michigan più bassa penisola essere circa 4.12 x 10(-5) e the totale frequenza di eterozigoti essere circa 1.01 x 10(-4). Wright ed altri (1981) stimata the minima prevalenza della HD nei neri in South Carolina essere 0.97 per 100.000 persone--circa una-quinta la prevalenza per whites in che state. Le caratteristiche cliniche sembrano identiche. Persino più bassa prevalenza è stato osservarono nei neri in Africa. La più alta prevalenza in South Carolina blacks può essere perché di bianca admixture e più a lungo sulla aspettativa di età in South Carolina blacks che in africani blacks. Walker ed altri (1981) stimata a prevalenza di 7.61 per 100.000 in South Wales. Heterozygote frequenza era stimata come circa 1 in 5,000. Simpson e Johnston (1989) trovato un insolitamente alto prevalenza della malattia di Huntington nel Grampian regione di Scotland; esse arrived a un incidenza di 9.94 per 100.000. C'erano 46 individui accertato dalla 98 linee ereditarie.

nuovo mutazioni sono probabilmente rare. Bundey (1983) conclusero 'che è incorretta di dire che nuove mutazioni per corea di Huntington avvengono in meno del 0.1% di sufferers. I crede the evidenze mostra che la vera figure è nearer 10%. I di conseguenza consider che l'assenza di un conosciute colpiti relative non dovrebbero deter un neurologo dalla diagnostica corea di Huntington in un paziente il quale mostra la caratteristica peculiarità cliniche della malattia.' Lei basate lui conclusione particolarmente on estimates di fitness e the Haldane permula per estimating proporzione di nuove mutazioni casi. Comunque, Mastromauro ed altri (1989) could Trova nessuna evidenza di differenza in fitness della HD-le persone colpite dalla loro non colpiti fra fratelli e sorelle o dal generale popolazione di Massachusetts.

Palo ed altri (1987) stimata la frequenza della HD in Finlandia essere 5 casi per milioni come contrasted con frequenze di 30 to 70 per milioni nella maggior parte Western countries. La lowest frequenze sono state trovato in South africani blacks (0.6), in Giappone (3.8), e in North American blacks (15). I risultati in Finlandia sono coerente con pressoché tutti casi avendo avevano avuto origine da un singolo fonte e illustrate effetto fondatore, la quale è mostrato by così molti altre malattie in che paese. Per esempio, PKU (261600) è stato trovato in solo 5 casi over tutti time, mentre aspartylglycosaminuria (208400) è stato identificato in pressoché 200 vivente casi in una popolazione di 4.9 milioni. La parti di Finlandia che è un eccezione al sopra statement è the Aland archipelago dove la frequenza della HD è alto, ma questo è un eccezione che proves il ruolo: the isole sono state esposto to altre popolazioni (includendo the inglesi) per centuries. In Finlandia, Ikonen ed altri (1992) riportarono ulteriori studi by analisi RFLP dell'aplotipo in combinazione con genealogico studio di tutti the finnica HD famiglie. Essi trovarono che a alto percentuale (28%) delle famiglie aveva pereign antenati. Ulteriori, la maggior parte delle del finnica antenati erano localizzata to border regioni o trade centri del paese, a seguito the old postal routes. La osservarono alto-rischio aplotipi formato con marcatori dal D4S10 e D4S43 loci erano evenly distribuiti tra the HD famiglie in differenti geografica locazioni. Ikonen ed altri (1992) conclusero che la HD gene(s) probabilmente arrived in Finlandia on numerosi occasioni via pereign immigrants.

Almqvist ed altri (1994) costituite aplotipi per 23 differenti HD famiglie, 10% del 233 conosciute HD famiglie nel svedesi La malattia di Huntington register. Ten differenti aplotipi si osservavano. Le analisi di 2 polimorfiche marcatori entro the HD gene indicavano che ci sono almeno 3 origini del mutazione HD in Svezia. Uno dei aplotipi assommava per 89% delle famiglie, suggerendo discendenti da un singolo antenato.

Leung ed altri (1992) stabilirono che la prevalenza della HD in Hong Kong cinesi per il periodo 1984-1991 era 3.7 per milioni. Essi tracciata the ancestrali origine dei pazienti principalmente al coastal provinces e proposero che cinesi HD aveva a europei origine. Essi trovato un maschio preponderanza: 63 maschi to 26 femmine. Essi fecero no comment sulla provinces di origine del Hong Kong cinesi popolazione generalmente.

Rubinsztein ed altri (1994) investigarono the evoluzione della HD by typing CAG alleli dalla 5 differenti popolazioni umane e 10 differenti specie di primati. Usando computer simulations, essi trovarono che umano alleli hanno espanse da un shorter primate antenato e esibisce inusuale asimmetrica lunghezza distribuzione. Suggesting che la chiave elemento in HD evoluzione è una semplici lunghezza-dipendente mutazione pregiudizio verso più a lungo alleli, esse previsti che, in assenza di interferenza, espansione di trinucleotide ripetizioni will continue e accelerate, portante ad un mai-crescente incidenza della HD. Masuda ed altri (1995) dimostrarono che la dimensione del CAG ripetizione in giapponese HD pazienti ranges dalla 37 to 95 ripetizioni, come comparato con una gamma da dalla 7 to 29 in controlli normali. Mentre HD cromosomi nel west sono fortemente associato con la (CCG)7 ripetizione, immediatamente 3-prime adiacente al CAG ripetizione, giapponese HD cromosomi vennero trovati essere in forte collegamento disequilibrium con la (CCG)10 ripetizione. La frequenza della HD in Giappone è meno del un decimo del prevalenza in western countries. It era stato suggerì che la bassa frequenza riflettevano western europei origine con spread to Giappone by immigration. L'aplotipo ritrovamenti concernente l'associazione del CAG ripetizione e the CCG ripetizione suggerisce a separate origine con effetto fondatore nel giapponese casi.

Morrison ed altri (1995) archiviate virtualmente complete ascertainment della HD in Northern Irlanda la quale, con una popolazione di 1.5 milioni, mostrava a 1991 prevalenza rate di 6.4/100.000. Stime di eterozigote frequenza gave valori fra 10 e 11 x 10(-5). La diretta e indiretta mutazione rates erano 0.32 x 10(-6) e 1.05 x 10(-6), rispettivamente. Genetica fitness era aumentati nel colpiti HD popolazione ma diminuita nel a-rischio popolazione. Fertility in HD non venne ridotta, ma it appariva che a-rischio persone aveva attivamente limitati loro famiglia dimensione. I fattori responsabili per questo comprendevano, tra altri, the paura di sviluppanti HD e consulto genetico di famiglie.

Scrimgeour ed altri (1995) descrissero un caso di apparentemente tipiche HD in una 40- anni Sudanese uomo dalla Khartoum, nel quale the HD gene mostrava 51 CAG ripetizioni. It era sospettati che sua madre e his deceduta 16- anni figlio erano anche colpiti.

Silber ed altri (1998) descrissero La malattia di Huntington con provata espansioni del HD gene in 5 nera South africani famiglie di differenti etnica origini.

Falush ed altri (2001) descrissero Una nuova approccio per analisi del epidemiologia di progressiva genetica malattie che quantifies la velocità di progressione della malattia nel popolazione con la misurazione mutazione flow. Essi applicarono the metodo to HD. La malattia è 100% penetrante in individui con 42 o più ripetizioni del CAG trinucleotide sequenza. La misurazione del flow da malattia alleli fornirono a minimum estimate del flow nel whole popolazione e implicita che la nuove mutazioni rate per HD in ogni generazioni è 10% o più di correntemente conosciute casi (95% confidence limita 6-14%). Le analisi del modello di flow dimostrarono sistematica
underascertainment per ripetizione lunghezze meno del 44. Ascertainment fell to meno del 50% per individui con 40 ripetizioni e to meno del 5% per individui con 36 to 38 ripetizioni. Falush ed altri (2001) stabilirono che clinici non dovrebbero assume che HD è rara esterne di conosciute linee ereditarie o che la maggior parte casi hanno insorgenza a meno del 50 anni di età.

In uno studio della malattia di Huntington in inglesi Columbia basate on referrals per esaminazioni the CAG espansione, Almqvist ed altri (2001) trovarono che del 141 soggetti con una CAG espansione di almeno 36, pressoché una-quarter non hanno a storia familiare della HD. Un estese chart rassegna rivelarono che 11 pazienti aveva affidabile informazioni in entrambi genitori (che vivevano ben dentro old dell'età di) e di conseguenza could possibilmente rappresenta nuove mutazioni per HD. Questo indicavano Una nuova mutazione rate 3 to 4 volte più alta che precedentemente riportarono. I risultati mostravano inoltre che la yearly incidenza rate per HD era 6.9 per milioni, che venne 2 volte più alta che prevista incidenza studi condusse prima identificazione del mutazione HD. Essi identificarono 5 persone con una presentazione clinica della HD ma senza CAG espansione, per es., genocopies.

Garcia-Planells ed altri (2005) analizzarono il genetica storia del mutazione HD in 115 HD pazienti dalla 83 famiglie dal Valencia regione di eastern Spain. Essi identificarono una aplotipo H1 (basate on allele A di marcatore rs1313770, allele 7 del CCG tripletta, e allele A di marcatore rs82334) che vennero trovate in 47 di 48 fase-conosciute mutante cromosomi e in 120 di 166 cromosomi costituite usando the PHASE programma. Con constructing si estendeva aplotipi, Garcia-Planells ed altri (2005) determinarono che la H1-associato CAG espansione avevano avuto origine fra 4,700 e 10,000 anni fa. Essi anche osservarono a nonomogeneo distribuzione in differenti geograficaal regioni associato con la differenti si estendeva aplotipi del aplotipo ancestrale H1, suggerendo che locali effetto fondatore aveva avvenne.

In una popolazione-basate studio di 1,772 cromosomi coprenti tutti regioni di Portugal, do Carmo Costa ed altri (2006) trovarono che la più frequente HTT allele era 17 CAG ripetizioni (37.9%), intermedio classe 2 alleli (27 to 35 ripetizioni) rappresenta 3.0% del popolazione, e c'erano 2 espanse alleli (36 e 40 ripetizioni, 0.11%). Non c'era evidenze per geograficaal clustering. Fra i 140 portoghese HD famiglie, c'erano 3 differenti fondatore aplotipi associato con 7-, 9-, o 10-CCG ripetizioni, suggerendo differenti origini per la mutazione HD. L'aplotipo portatori le 7-CCG ripetiziUna era i più frequente.

TRATTAMENTO CLINICO

Neural e cellule staminali trapianto è una potenziale trattamento per malattie neurodegenerative, per es., trapianto di specifica committed neuroblasts (fetale neuroni) al adulti cervello. Encouraged by animale studi, a clinico sperimentazione di umano fetale striatale tessuto trapianto per il trattamento della malattia di Huntington era inizialmente effettuato alla University di South Florida. In questo serie, 1 paziente morì 18 mesi dopo trapianto dalla causa non imparentati to chirurgia. Freeman ed altri (2000) riportarono postmortem ritrovamenti indicanti che grafts derivati dalla umano fetale striatale tessuto can sopravvivono, sviluppino, e rimane non colpiti delle sottostante processo patologico, almeno per 18 mesi, dopo trapianto dentro un paziente con la malattia di Huntington. selettivo marcatori di entrambe striatale projection e interneurons mostrava trapianto regioni chiaramente innervated by host tirosina hydroxylase fibre. Non c'era istologiche evidenze di immune rejection includendo microglia e macrophages. Notably, neuronale proteina aggregati di mutato huntingtina, la quale è tipiche della HD neuropatologia, non erano trovato entro the transplanted fetale tessuto.

Friedlander (2003) discussa apoptosi e caspasi nelle malattie neurodegenerative. Il fatto che attivazione di meccanismi mediating morte cellulare può essere coinvolto in malattie neurologiche rendono queste percorsi attraenti terapeutici targets. Essi notarono che clinico sperimentazioni di un inibitore della apoptosi (minocycline) per malattie neurodegenerative (La malattia di Huntington e ALS) erano in progresso (Fink ed altri, 1999; Chen ed altri, 2000).

Una gamma di fattori di crescita era stato mostrato to induce proliferazione cellulare e neurogenesi. It venne suggerito by Curtis ed altri (2003) che, se la potenziale per endogeno nervose rimpiazzamento può essere aumentarono pharmacologically con l'uso di esogena fattori di crescita o pharmaceuticals che aumento la velocità di nervose progenitori formazione, nervose migrazione, e nervose maturazione, poi la velocità di cellule perdita può essere rallentato, e clinico miglioramenti osservarono.

inibizione di poliglutamina-indotti proteina aggregazione could fornendo opzioni di trattamento per poliglutamina malattie tipo la HD. Tanaka ed altri (2004) mostrava attraverso in vitro screening studi che vari disaccharides can inibiscono poliglutamina-mediato proteina aggregazione. Essi trovata anche che vari disaccharides ridotta poliglutamina aggregati e aumentati sopravvivenza in una cellulare modello della HD. Orale somministrazione di trehalose, i più effettivo di questi disaccharides, diminuita poliglutamina aggregati in cerebrum e fegato, migliorava motori disfunzione, e si estendeva vita span in una modello di tpo transgenico della HD. Tanaka ed altri (2004) suggerì che queste di beneficio effetti sono il risultato di trehalose legante to espanse polyglutaminas e stabilizzazione the parzialmente unfolded poliglutamina-contenenti proteina. Lack di tossicità e alto solubility, accoppiate con efficacia upon orale somministrazione, made trehalose promising come a terapeutici farmaco o lead componente per il trattamento di poliglutamina malattie. La saccharide-poliglutamina interazione identificarono by Tanaka ed altri (2004) di conseguenza fornirono una possibile nuovi terapeutici strategia per poliglutamina malattie.

Ravikumar ed altri (2004) presentarono dati che fornirono prova di principle per la potenziale di inducing autofagia di trattare HD. Essi mostrarono che mammiferi target di rapamycin (MTOR; 601231) è sequestered in poliglutamina aggregati in cellule modelli, topi transgenici, e umano cervello. Tale sequestro danneggia the chinasi attività di mTOR e induce autofagia, a chiave rimozione percorso per huntingtina mutante frammenti. Questo protegge contro poliglutamina tossicità.

MODELLO ANIMALE

Usando DNA marcatori vicino a della malattia di Huntington gene on 4p, Cheng ed altri (1989) definito a conservato collegamento gruppo on topo cromosoma 5. Con collegamento analisi usando ricombinante endogamica ceppi, a standard outcross, e un interspecifici backcross, esse assegnarono omologhi di 4 anonimo DNA segmenti e the QDPR gene (261630) to topo cromosoma 5 e determinarono loro relazione to precedentemente mapparono marcatori on che autosoma. I risultati suggerirono che la murina controparte del HD gene possono trovarsi fra Hx e Emv-1. Hx stands per hemimelia-extra toes; il gene si trova 6 cM distale to Emv-1, un endogeno ecotropic provirus. From studi del comparative mappatura del 4p16.3 regione nell'uomo e nel topo, Altherr ed altri (1992) conclusero che la omologo del HD gene devono essere localizzato on topo cromosoma 5. Nasir ed altri (1994) confermarono questo conclusione by usando un interspecifici backcross per mappare the murina omologo di IT15 (Hdh) ad un area di topo cromosoma 5 che è entro the regione di conservato sintenia con cromosoma umano 4p16.3. Near the instabile CAG ripetizione codificante una stretch di poliglutamina che è coinvolto nella patogenesi della HD, c'è una polyproline-codificante CCG ripetizione che mostra più limitati allelic variazione. Barnes ed altri (1994) usata the topo omologo, Hdh, per mappare il gene to topo cromosoma 5 in una regione devoid delle mutazioni causante ogni comparabili fenotipo. Essi trovarono che la sequenza di topo codificante è 86% identiche al umano a il DNA livello e 91% identiche a la proteina livello. Nonostante the generale alto livello di conservazione, Hdh possesses un imperfetto CAG ripetizione codificante solo 7 consecutive glutamina, comparato al 13 to 36 residui che sono normale nel umano. Sebbene no evidenze per polimorfiche variazione del CAG ripetiziUna era visto nei topi, a nearby CCG ripetizione differiva in lunghezza by 1 unità fra numerosi ceppi di laboratorio topo e Mus spretus. La assenza di un lungo CAG ripetizione nel topo è coerente con la mancanza di un spontaneo modello di topo della HD. Comunque, con la informazioni della struttura del topo gene, it potesse essere possibile per realizzare un modello.

Grosson ed altri (1994) localizzata the topo omologhi del HD gene e 17 altre cromosoma umano 4 loci, includendo 6 precedentemente unmapped geni, by use di un interspecifici cross. Tutti loci mapparono in una continua collegamento gruppo on topo cromosoma 5, distale to En2 (engrailed-2; 131310) e Il6 (interleukin-6; 147620), the umano counterparts della quale sono localizzato nel cromosoma 7. La relative order del loci nel cromosoma umano 4 e topo cromosoma 5 era manteneva per i più parti. Grosson ed altri (1994) knew di no fenotipica corrispondenza fra umano e topo mutazioni mappatura to questo regione di sintenia conservazione. il gene che è mutante in achondroplasia (100800), namely, fibroblasti fattore di crescita recettore-3 (FGFR3; 134934), non venne tra i geni mapparono. Ci sono scheletrica dysplasias nel topo che mappa con quanto regione del cromosoma 5?

Lin ed altri (1995) clonarono the topo omologo e mostrava che it mappa a topo cromosoma 5 entro una regione di conservato sintenia con umano 4p16.3. Essi anche presentarono a analisi comparazione del sequenza del putative promotore e the organizzazione del 5-prime regione genomica comprendente la prima 5 esoni del topo Hdh e umano HD geni. Essi trovato 2 dinucleotide (CT) e 1 trinucleotide intronico polimorfismo in Hdh e un intronico CA polimorfismo nel HD gene. A comparazione di 940-bp sequenza 5-prime al putative traslazione partenza site rivelarono una regione altamente conservata (78.8% nucleotide identità) fra Hdh e the HD gene dal nucleotide -56 to -206 (di Hdh).

Per capire the normale funzione del HD gene, Nasir ed altri (1995) realizzarono a distruzione mirata nell'esone 5 di Hdh, the murina omologo del HD gene, usando omologhi ricombinazione. Essi trovarono che omozigoti morì prima embrionici giorno 8.5, initiate gastrulazione, ma non proceed nella formazione di somites o to organogenesis. I topi eterozigoti per la mutazione mostravano aumentati motori attività e deficit cognitivo. neuropatologica valutazione di 2 eterozigoti topo mostrava a importanza neuronale perdita nel subtalamici nucleo. Questo studi mostrava che la HD gene è essenziali per postimplantation sviluppo e che it possano giocare una importante ruolo in normale funzionamento del gangli basali.

To distinguere fra 'perdita-di-funzione' e 'gain-di-funzione' modelli della HD, Duyao ed altri (1995) inattivarono the topo Hdh by gene targeting. I topi eterozigoti per Hdh inattivaziUna erano fenotipicamente normale, mentre omozigosità producevano in embrionici morte. Omozigosità mostravano anormale gastrulazione a embrionici giorno 7.5 e erano resorbing by giorno 8.5. Perciò, essi conclusero che huntingtina è critica nella prima embrionici sviluppo, prima the emergence del sistema nervoso. That Hdh inattivazione does non mimic adulti HD neuropatologia suggerirono agli autori che la malattie umane coinvolge a gain di funzione.

Zeitlin ed altri (1995) anche usata mirata gene distruzione di Hdh e trovarono che un topo 'knockout' nullizygous per the Hdh gene mostrava developritardo mentale e disorganizzazione come embrioni e morì fra giorni 8.5 e 10.5 di gestazione. basati on l'osservazione che il livello del nella regione apoptotico morte cellulare nel embrionici ectoderma, a lamine esprimenti the Hdh gene, era molto più alta che normale nel mutante zero, Zeitlin ed altri (1995) proposero che huntingtina è coinvolto in processi counterbalancing the operation di un percorso apoptotico.

Per l'identificazione la funzionalmente importante domini del HD proteina, Baxendale ed altri (1995) clonarono e sequenziarono the omologo del HD gene nel pufferfish, Fugu rubripes. La Fugu HD gene spazia solo 23 kb di DNA genomico, comparato al 170-kb gene umano, e yet tutti 67 esoni sono conservato. Il primo esone, il sito della malattia-causante tripletta ripetizione nel umano, è altamente conservata. Comunque, the glutamina ripetizione in Fugu consiste di solo 4 residui. Baxendale ed altri (1995) mostravano inoltre che sintenia può essere conservato over più a lungo stretches del 2 genomi. La lavoro descrissero a analisi esempio di sequenza comparazione fra umano e Fugu e illustrato the power del pufferfish genoma come un modello sistema nell'analisi di geni umani.

Per investigare il ruolo del CAG espansione nella prima esone del HD gene nella patogenesi della malattia, Goldberg ed altri (1996) prodotto topi transgenici contenenti l'intera-lunghezza umano HD cDNA con 44 CAG ripetizioni. Con 1 anno, questi topi non aveva anormalità comportamentali ; morphometric analisi a 6 mesi in 1 animale e a 9 mesi in 2 animali non rivelò cambia. Nonostante alti livelli di mRNA espressione, c'era nessuna evidenza del HD gene prodotto in ogni di questi topi transgenici. In vitro trasfezione studi indicavano che la inclusioni di 120 bp del 5-prime non traslate regione dentro il cDNA construct e la presenza di un frameshift mutazione al nucleotide 2349 preveniva espressione del HD cDNA. Questi ritrovamenti suggerì to Goldberg ed altri (1996) che la patogenesi della HD non è mediato attraverso DNA-proteina interazione e che presenza del RNA trascritti con un espanse CAG ripetizione è insufficiente per causare la malattia. Piuttosto, traslazione del CAG è cruciale per la patogenesi della HD. In contrasto al situazione in esseri umani, the CAG ripetizione in questi topi era rimarcabilmente stabili in 97 meioses. Questo suggerì per loro che altre genomici sequenze possano giocare una ruolo critico in influencing ripetizione instabilità.

Mangiarini ed altri (1996) generarono topo transgenici per alla l'estremità 5-prime del gene HD umano, includendo promotore sequenze e esone 1 portatori (CAG)n espansioni di approssimativamente 130 residui. In 3 topo linee, the transgene era ubiquitariamente espresso a entrambi the mRNA e proteina livelli. Transgenic topo esibivano a progressive neurologici fenotipo con molti delle caratteristiche della HD, includendo coreipermi movimenti, involontari stereotypic movimenti, tremore, e attacchi epilettici epilettici, come pure nonmovement malattia componenti.

Mangiarini ed altri (1997) esaminarono the comportamento del CAG ripetizione nei topi transgenici per la mutazione HD. Essi notarono che la trinucleotide ripetizione è instabile durante trasmissione e somatogenesis. Similmente studi di intergenerazioneal e cellule somatiche instabilità vennero trovati con la distrofia miotonica (DM) CTG ripetizione in topi transgenici (160900). In studi di entrambe di questi ripetizioni, the mutability del ripetizioni era alto, sebbene the instabilità (in termini di ripetizione lunghezza aumento) era modesti, mostrante fluttuazioni di solo alcuni ripetizioni. La somatica instabilità del ripetizioni aumentati con la dell'età di del topo e appariva to avvengono in differenti tessuti (forse correlating con il livello dell'espressione del transgene in particolare tessuti o cellule). Entrambi espansioni e delezioni erano visto in transgenici ripetizioni, con una tendenza verso espansione upon maschio trasmissione e contraction upon femmina trasmissione.

Sathasivam ed altri (1999) si estendeva loro osservazioni di poliglutamina inclusioni in specifica regioni del cervello prima all'insorgenza di un fenotipo clinico e ricercarono per poliglutamina inclusioni in nonneuronal tessuti. Nella topi transgenici, inclusioni vennero identificati esterne the CNS in una varietà di postmitotiche cellule. Questa fu coerente con una concentrazione-dipendente nucleation e aggregazione modello di inclusioni formazione e indicavano che cervello-specifica fattori non sono necessario per questo processo. To gain insight dentro the deperimento che è osservarono nel malattie umane, esse conducted a analisi analisi del timing e progressione di inclusioni formazione nei muscoli scheletrici e un investigazione dentro la causa del grave atrofia muscolare che avvienenel modello di topo. La formazione di inclusioni in non-CNS tessuti devono essere particolarmente utile con rispetto to in vivo monitorizzazione di pharmaceutical agenti selezionato per loro capacità per prevenire poliglutamina aggregazione in vitro, senza the richiedement che la agente can cross la barriera emato-encefalica nella prima caso.

Hodgson ed altri (1996) riportarono risulta delle loro studi designato al recupero the letalità embrionica fenotipo che risulta dalla distruzione mirata del murina HD gene. Essi generarono viable discendenti che erano omozigote per the distruggeva murina HD gene e che espresso umano huntingtina derivati da un YAC transgene. Questi risultati indicavano che la YAC transgene era espresso prima di 7.5 giorni' gestazione e che la umano huntingtina proteina era funzionale in una murina retroterra.

MacDonald ed altri (1996) rividero the lavoro con mirata inattivazione del topo Hdh gene.

Davies ed altri (1997) osservarono che topo transgenici per esone 1 del gene HD umano portatori (CAG)115 to (CAG)156 ripetizione espansioni sviluppino pronunciato inclusioni intranucleari neuronali, contenenti the proteine huntingtina e ubiquitina, prima sviluppanti a neurologici fenotipo. La apparenza in topi transgenici di questi inclusioni, seguita by caratteristica morfologiche cambia entro neuronale nuclei, era strettamente simili a nucleare anormalità osservarono in biopsia materiale dalla HD pazienti. Related osservazioni erano made by Scherzinger ed altri (1997), il quale usata esone 1 del HD gene con espanse CAG ripetizioni per la produzione di glutatione S-trasferasi (GST)-HD fusione proteine in E. coli. La ricombinante proteine erano purificato by affinità cromatografia. Site-specifica proteolisi del GST-HD51 fusione proteina con una poliglutamina espansione nel patologiche gamma da (51 glutamina) producevano nel formazione di alto molecolari peso proteina aggregati con una fibrillar o ribbon-simili morfologia. La filaments, la quale non erano prodotto by proteolisi di shorter fusione proteine (20 o 30 glutamina), erano simili a scrapie prions e beta-amiloidi-simili fibrils nella malattia di Alzheimer, e anche ricordavano quelle scoperta alla microscopia elettronica nel inclusioni intranucleari neuronali del topo transgenici per la mutazione HD.

Ordway ed altri (1997) introducendo a 146-unità CAG ripetizione dentro the topo hypoxanthine phosphoribosyltrasferasi gene (Hprt). Mutante topo express a forma del Hprt proteina che contiene un lungo poliglutamina ripetizione. Questo topo sviluppino un fenotipo simili al umano traslati CAG ripetizione malattie. Repeat-contenenti topo mostrano a a tarda insorgenza neurologici fenotipo che progredisce to morte prematura. Neuronal inclusioni intranucleari sono presente in colpiti topo. Gli autori conclusero che CAG ripetizioni non devono essere localizzato entro una del classiche ripetizione malattia geni avere a neurotossica effetti.

Bates ed altri (1997) rividero transgenici modelli della malattia di Huntington.

Lunkes e Mandel (1998) sviluppato a stabili cellulare modello della HD, usando a neuroblastoma linea di cellule nella quale l'espressione di intera-lunghezza o troncata forme di di tipo selvatico e huntingtina mutante poteva essere indotti. Mentre the di tipo selvatico forme aveva the aspetti localizzazione citoplasmatica, l'espressione di mutante proteine led nella formazione di citoplasmatica e nucleare inclusioni in una time- e poliglutamina lunghezza-dipendente maniera. La inclusioni erano ubiquitinated, appariva più rapidamente in cellule esprimenti troncata forme del huntingtina mutante, e erano correlato con aumentano apoptosi. In linee esprimenti mutante intera-lunghezza huntingtina, maggiori caratteristiche presente in HD pazienti poteva essere modeled. selettivo processamento del mutante, ma non the di tipo selvatico, intera-lunghezza huntingtina veniva osservata a late time punti, con apparenza di un breakdown prodotto corrispondenti in una previsti caspasi-3 segmentazione prodotto. A più troncata terminale N frazione
della huntingtina era anche prodotto, la quale appariva essere coinvolto in building up citoplasmatica inclusioni a precoce time punti, e successivamente on anche nucleare inclusioni. Questo fits con i risultati che inclusioni nel cervello della HD pazienti sono scoperta solo quando usando anticorpi diretto contro epitopi molto chiuse al poliglutamina stretch.

Sebbene the HD mRNA e proteina prodotto (huntingtina) mostrano diffusa distribuzione, the progressive neurodegenerazione è selettivo in locazione, con regionale neuron perdita e gliosi in striato, corteccia cerebrale, talamo, subthalamus, e ippocampo. Reddy ed altri (1998) realizzarono un experimental modello animale in topi transgenici che mostrava diffusa espressione di intera-lunghezza umano HD cDNA con sia 16, 48, o 89 CAG ripetizioni. Solo topo con 48 o 89 CAG ripetizioni manifestò progressive comportamentali e motori disfunzione con neuron perdita e gliosi in striato, corteccia cerebrale, talamo, e ippocampo. Questo animali rappresenta a clinicamente rilevanti modello per HD patogenesi e possono fornire insight dentro il sottostante patofisiologiche meccanismi di altre tripletta ripetizione malattie.

Oltre alla malattia di Huntington, ci sono almeno 8 altre malattie del sistema nervoso centrale, ognuna delle quali è conosciute essere associato con una differenti proteina contenenti un espanse poliglutamina sequenza. Eccetto per loro poliglutamina sequenze, le 7 proteine, il cui complete sequenze sono conosciute, non sono imparentati; the espanse poliglutamina deve di conseguenza be the primariuna causa del malattie. Questa è supportavano dal fatto che transgenes esprimenti piccolo più che un espanse poliglutamina produce malattia neurologica nei topi (Ikeda ed altri, 1996; Mangiarini ed altri, 1996). Perciò, it appare chiara che espanse poliglutamina è infine letale to neuroni e exerts il suo effetti da una gain di funzione (Green, 1993). Nella colpiti regioni del cervello, ci sono aggregati o inclusioni contenenti la proteina con espanse poliglutamina. Kahlem ed altri (1998) mostrava che huntingtina è una substrato delle transglutaminasi in vitro e che la velocità costanti del reazione aumento con lunghezza del poliglutamina over a gamma da di un ordine di grandezza. Come risultato, huntingtina con espanse poliglutamina è preferenzialmente incorporato dentro polimeri. Entrambi disappearance della huntingtina con espanse poliglutamina e la sua sostituzione by forma polimerica sono preveniva by inibitori delle transglutaminasi. La effetti delle transglutaminasi di conseguenza duplicates the cambia nel parti colpite del cervello. In la presenza di sia tessuto o cervello transglutaminasi, monomeric huntingtina portante a poliglutamina espansione formato polimeri molto più rapidamente che una con una corto poliglutamina sequenza.

To gain insight dentro la patogenesi della HD, Schilling ed altri (1999) generarono topi transgenici che espresso un cDNA codificante un terminale N frazione (171 aminoacidi) della huntingtina con 82, 44, o 18 glutamina. I topi esprimenti relativamente bassa omeostatico livelli di N171 huntingtina con 82 glutamina ripetizioni (N171-82Q) sviluppato anormalità comportamentali , includendo perdita di coordinazione, tremori, ipocinesie, e anormale andatura, prima durò prematuramente. nei topi esibenti queste anormalità, diffuse nucleare prevenzioneure, inclusioni intranucleari, e aggregati neuritici, tutti immunoreattivi con un anticorpo al N-terminale (17 aminoacidi) della huntingtina, vennero trovati in molteplici popolazioni dei neuroni. Nessuno di questi comportamentali o fenotipo patologico erano visto nei topi esprimenti N171-18Q. Gli autori considerarono queste ritrovamenti essere coerenti con l'idea che terminale N frammenti della huntingtina con una ripetizione espansione sono tossiche to neuroni, e che terminale N frammenti sono predisponenti to forma entrambi inclusioni intranucleari e aggregati neuritici.

Shelbourne ed altri (1999) introducendo una mutazione simile alla HD (un si estendeva stretch di 72-80 CAG ripetizioni) dentro the endogeno topo Hdh gene. Le analisi della mutazione in vivo mostrava importanza livelli di linea germinale instabilità, con espansioni, contrazioni , e sesso-di-origine effetti in evidenze. I topi esprimenti intera-lunghezza proteina mutante mostravano anormale social comportamento in assenza di acute neurodegenerazione. Dato che psichiatrici cambia, includendo irritabilità e aggression, sono comune ritrovamenti in HD pazienti, i ritrovamenti vennero considerate coerenti con l'ipotesi che alcune caratteristiche cliniche della HD può essere causata da patologiche processi che precede grosse neuronale morte cellulare. Questo implica che un effettivo trattamento della HD possa richiedere un sottostante e miglioramento di questi disfunzionali processi, piuttosto che semplicemente previene la morte prematura dei neuroni nel cervello.

Ona ed altri (1999) studiarono gli effetti della inibizione della caspasi 1 (147678) sulla progressione della malattia di Huntington nel modello di topo sviluppato da Mangiarini ed altri (1996), che loro chiamarono topo R6/2. Ona ed altri (1999) incrociarono topo R6/2 con una ben caratterizzato topi transgenici ceppo esprimenti a dominante-negative mutante della caspasi-1 nel cervello (NSE M17Z). La specifica dei neuroni enolasi promotore targets l'espressione di mutante caspasi-1 to neuroni e glia entro il sistema nervoso centrale. R6/2 e R6/2-NSE M17Z topo sviluppato normalmente e erano indistinguibili dal tipo selvatico littermates fino a circa 7 settimane dalla nascita. A seguito, the doppio topo mutante condusse meglio on rotarod esami della funzione motoria ed aveva a successivamente insorgenza e progressione più lenta delle deteriorazioni. Quantitative ibridazione in situ di livelli della huntingtina mutante non mostrava differenze fra the R6/2 e the doppio topo mutante. La doppio topo mutante anche esibivano minore perdita di peso che la topo R6/2. Mature IL1-beta (147720) livelli sono un sensibile e specifica indicatore della caspasi-1 attivazione. Mature IL1-beta livelli in topo R6/2 erano elevati to 268% di quelle in di tipo selvatico controlli. Questo aumento era significativamente inibiva nel R6/2-NSE M17Z topo. IL1-beta livelli nel cervello di umano pazienti anche esibivano importanza aumento, to 213% di quelle in controlli normali. La protezione conferita by M17Z espressione rappresenta a 55% aumento in durata della malattia ed una 20% prolongation di età. To ruolo fuori a ceppo-correlati epigenetici effetti mediating protezione, Ona ed altri (1999) trattato 7-settimana-old topo R6/2 con una caspasi inibitore by continua intracerebroventricular infusione per 4 settimane. I topi di conseguenza trattato condusse meglio on rotarod e vivevano 25% più a lungo che controllo topo che erano trattato con una vehicle farmaco. R6/2-NSE M17Z topo aveva ritardato insorgenza del apparenza di nervose inclusioni e neurotrasmettitori recettore alterazioni come pure dell'insorgenza dei sintomi. Gli autori suggerirono che caspasi-1 inibitori può essere applicabile agli esseri umani con la malattia di Huntington.

Il meccanismo attraverso la quale the largamente espresso mutante HD gene media a lenta progressione striatale neurotossicità è sconosciuta. Glutamate recettore-mediato excitoTOSSICITA' è stato ipotizzarono a contribuire to HD patogenesi. Hansson ed altri (1999) mostrava che transgenici HD topo esprimenti esone 1 del gene HD umano con un espanse numero delle ripetizioni CAG sono fortemente proteggeva dalla acute striatale excitotoxic lesioni. Intrastriatal infusioni di quinolinic acido, the agonist del N-metil-D-aspartato (NMDA) recettore, causata massive striatale neuronale morte in di tipo selvatico topo, ma non danneggiamento in transgenici HD littermates. La rimarcabile neuroprotezione in transgenici HD topo avvenne alla stadio quando esse aveva non sviluppato ogni sintomi neurologici causata dalla mutante HD gene. A questo stadio, non c'era cambiamento nel numero di striatale neuroni e astrociti in non trattate topi transgenici, sebbene the striatale volume era diminuita by 17%. Hansson ed altri (1999) proposero che la presenza dell'esone 1 del mutante HD gene induce profondo cambia in striatale neuroni che render queste cellule resistente to eccessive NMDA recettore attivazione.

Hodgson ed altri (1999) prodotto cromosoma artificiale di lievito topi transgenici esprimenti normale e huntingtina mutante nel sviluppo e maniera tessuto-specifica identiche con quanto osservarono nella malattia di Huntington. Il topo mutante mostrava precoce elettrofisiologiche anormalità, indicanti citoplasmatica disfunzione prima di osservarono nucleare inclusioni o neurodegenerazione. Con 12 mesi di età, topo aveva a selettivo degenerazione di medium spiny neuroni nel laterale striato associato con la traslocazione di terminale N huntingtina frammenti al nucleo. La neurodegenerazione poteva essere presente in assenza di macro o microaggregati, chiaramente mostrante che aggregati non sono essenziali to iniziazione della morte neuronale. Questo topo dimostrarono che iniziale neuronale citoplasmatica tossicità è seguita by segmentazione della huntingtina, traslocazione nucleare della huntingtina terminale N frammenti, e selettivo neurodegenerazione.

La normale funzione della huntingtina era sconosciuta, sebbene essa era conosciute che huntingtina gioca un ruolo fondamentale in sviluppo sino gene mirata Hd -/- topo embrioni morì brevemente dopo gastrulazione. Sebbene espressione della huntingtina era stato scoperta in milza e timo, il suo ruolo in ematopoiesi non era stato esaminato. Metzler ed altri (2000) analizzarono espressione della huntingtina in una varietà di ematopoietiche tipi di cellule, e in vitro ematopoiesi era valutata usando un Hd +/- e numerosi Hd -/- embrionici gambo (ES) linee cellulari. Sebbene di tipo selvatico e le due linee cellulari mutanti formato primaria embryoid corpi (EBs) con simili efficienza, il numero di ematopoietiche progenitors scoperta a vari stadi del in vitro differenziaziUna erano ridotta in entrambi del eterozigoti e the omozigote ES linee cellulari esaminarono. Espressione analisi di ematopoietiche marcatori entro the EBs rivelarono che primitive e definitive ematopoiesi avviene in assenza della huntingtina. Comunque, ulteriori analisi usando a suspension colture nel presenza di ematopoietiche cytokines dimostrarono a altamente importanza gene dosaggio-dipendente decremento in proliferazione e/o sopravvivenza di Hd +/- e Hd -/- cellule. Enrichment per the CD34+ (142230) cellule entro the EB confermarono che la danneggiamento è intrinseca al cellule ematopoietiche. Questo osservazioni suggerì che huntingtina espressione è richiesti per il generazioni e espansione di cellule ematopoietiche e fornisce un alternative sistema nella quale per valutare la funzione della huntingtina.

Van Dellen ed altri (2000) studiarono gli effetti di sviluppo sulla progressione della malattia di Huntington nel modello di topo sviluppato da Mangiarini ed altri (1996). Essi trovarono che esposizione della HD topo in una stimolare arricchisce sviluppo da un precoce dell'età di aiutata per prevenire la perdita di cerebrale volume e ritardato l'insorgenza della motori malattie. Trenta maschio HD topo erano randomizzati to sia a normale o a stimolare sviluppo. La normale sviluppo era a grandi standard cage con routine care, la quale comprendevano normale alimentazione e bedding, mentre the cages di ambientalmente arricchisce gruppi anche conteneva cardboard, paper, e plastic objects la quale erano cambiando ognuno 2 giorni dall'età di 4 settimane. Motor coordinaziUna era provarono ognuno settimana by mettendo ogni topo alla fine di un suspended orizzontale wooden bastoncini; insufficienza era definito come coerente falling o inabilità to turn attorno. A la fine di esaminazioni a 22 settimane, solo 1 topo dal ambientalmente arricchisce gruppo non riuscirono questo esame, mentre tutti del topo dal standard sviluppo aveva non riuscirono by questo point. Un altro precoce segni della malattia in HD topo è clasping del rear paws quando briefly suspended delle tail. La apparenza di questo segni era significativamente ritardato nei topi dal ambientalmente arricchisce sviluppo. Inoltre, HD topo nel arricchisce sviluppo aveva a più grandi peristriatal cerebrale volume in comparazione a quelle nel nonenriched sviluppo.

Wheeler ed altri (2000) studiarono la distribuzione di un huntingtina mutante gene prodotto in Hdh-Q92 e Hdh-Q111 knock-nei topi, la quale portava alleli con 92 e 111 glutamina, rispettivamente. Gli autori osservarono nucleare localizzazione di un versione dell'intero-lunghezza proteina predominante in medium spiny neuroni, e susseguente formazione di terminale N inclusioni e insolubili aggregate. Questo cambia mostrava glutamina lunghezza dipendenza e ereditarietà dominante con reclutamento di di tipo selvatico proteina, suggerendo to gli autori 2 alternative patogeniche scenari: gli effetti del glutamina tratto may agire by alterante interazione con una critica cellulare costituente, o by depleting a forma della huntingtina essenziali to medium spiny striatale neuron funzione e sopravvivenza.

Kazemi-Esfarjani e Benzer (2000) usata un modello di drosofila per Huntington e altre poliglutamina malattie per il vaglio per genetica fattori modificanti la degenerazione causata da espressione di poliglutamina nel occhio. Fra i 7,000 P-elemento inserzioni, esse isolata numerosi soppressore ceppi, 2 della quale led al scoperta di soppressore geni. La prevista prodotto di una è HDJ1, la quale è omologhi to umano calore-shock proteina-40 (604139). That del seconda, TPR2, è omologhi al umano tetratricopeptide ripetizione proteina-2 (601964). Ogni di questi molecole contiene un chaperone-correlati J dominio. La soppressione di poliglutamina tossicità era verificati in transgenici flies.

Data indicano che chaperoni molecolari
can modulate poliglutamina patogenesi. Per spiegare the basis di poliglutamina tossicità e il meccanismo by la quale chaperoni
suppress neurodegenerazione, Chan ed altri (2000) studiarono transgenici drosofila malattia modelli di Machado-Joseph malattia (109150) e HD. Essi dimostrarono che HSP70 (vedi 140559) e Hdj1, the drosofila omologo di umano HSP40 (vedi 604139), mostrava substrato specificitàper poliglutamina proteine come pure synergy in soppressione di neurotossicità, e alterava the solubility proprietà del mutante poliglutamina proteina.

Yamamoto ed altri (2000) realizzarono a conditional modello della HD by usando the tetracyclin-regulatable sistema. I topi esprimenti a mutato huntingtina frazione (esone 1 del Hd gene con una poliglutamina espansione di 94 ripetizioni) dimostrarono neuronale inclusioni, caratteristica neuropatologia, e progressive motori disfunzione. Blockade dell'espressione in sintomatica topo porta ad una disappearance di inclusioni e un miglioramento del comportamentali fenotipo. Yamamoto ed altri (2000) di conseguenza dimostrarono che a continua influx del proteina mutante è richiesti per mantenere inclusioni e sintomi, raising la possibilità che HD può essere reversibile. Orr e Zoghbi (2000) discussa potenziale terapeutici strategie basate on queste conclusioni.

Per capire espressione del gene cambia mediato da poliglutamina ripetizione espansione nel umano huntingtina proteina, Luthi-Carter ed altri (2000) usata oligonucleotide DNA arrays to profilo approssimativamente 6,000 striatale mRNAs nel topo R6/2, a transgenici HD modello. Essi trovato diminuita livelli minore di 2% di mRNAs provarono; comunque, alcune codificato componenti di neurotrasmettitori, calcio, e retinoid segnalazioni percorsi a entrambi precoce e late sintomatica time punti (6 e 12 settimane dalla nascita). Similmente cambia in gene espressiUna erano anche visto in un'altra HD modello di topo (N171-82Q). Gli autori conclusero che huntingtina mutante direttamente o indirettamente riduce l'espressione di un distinta set dei geni coinvolto in segnalazioni percorsi conosciute essere critica to striatale neuron funzione.

Li ed altri (2000) riportarono che in topo mutante esprimenti HD ripetizioni, la produzione e aggregazione di terminale N huntingtina frammenti preferenzialmente avvengono in HD-colpiti neuroni e loro processi e assonale terminali. terminale N frammenti della huntingtina mutante forma aggregati e induce neuritic degenerazione in coltivate striatale neuroni. terminale N huntingtina mutante anche lega to synaptic vescicole e inibisce loro glutamato apporto in vitro. Li ed altri (2000) suggerì che le specifiche processamento e accumulazione di tossiche frammenti di terminale N huntingtina in HD-colpiti striatale neuroni, specialmente nei loro neuronale processi e assonale terminali, può contribuire al selettivo neuropatologia della HD.

Transgenic HD modello topo che express a porzione della malattia-causante forma di umano huntingtina sviluppino a comportamentali fenotipo suggerendo disfunzione di dopaminergic neurotransmissione. Bibb ed altri (2000) mostrava che presintomatica topo hanno grave carenze in dopamine segnalazioni nel striato. I risultati comprendevano selettivo riduzione in totale livelli di dopamine- e cAMP-regolato fosfoproteina DARPP32 (604399), come pure altre dopamine-regolato fosfoproteina marcatori di medium spiny neuroni. HD topo mostrano anche difetti in dopamine-regolato ioni canali e nel D1 dopamine (126449)/DARPP32 segnalazioni cascade. Questo presintomatica difetti può contribuire to HD patologia.

Hilditch-Maguire ed altri (2000) rivIdero 19 classi di organelle in Hdh(ex4/5)/Hdh(ex4/5) knockout comparato con di tipo selvatico embrionici cellule staminali per identificare ogni che potesse essere colpiti by huntingtina carenza. Sebbene la maggior parte delle non differiscono, drammatica cambia in 6 classi rivelarono che huntingtina's funzione è essenziali per normale nucleare (nucleoli, fattore di trascrizione-speckles) e perinuclear membrane (mitocondri, reticolo endoplasmatico, Golgi, e riciclaggio endosomes) organelli e per appropriato regolazione del ferro percorso. Ancor più, upmodulation by deferoxamine mesylate implicate huntingtina come un ferro-risposta proteina. Comunque, eccesso huntingtina prodotto anormale organelli che assomigliared la carenza fenotipo, suggerendo l'importanza della huntingtina livello nella proteina's normale percorso. Gli autori proposero ruoli per la proteina in RNA biogenesi, movimentazione, e ferro omeostasi essere esplorarono in HD patogenesi.

Trettel ed altri (2000) comparato striatale linee cellulari realizzarono dal tipo selvatico e Hdh(Q111) knockin topo embrioni. Alternate versions di intera-lunghezza huntingtina, distinguesse by epitope accessibility, erano localizzata ai differenti sets di nucleare e perinuclear organelli coinvolto in RNA biogenesi e membrane movimentazione. Comunque, mutante STHdh(Q111) cellule anche esibivano aggiuntive forme dell'intero-lunghezza proteina mutante e mostravano fenotipo dominante che non mirror fenotipo causata da sia huntingtina carenza o eccesso. Questo fenotipo riflettevano a distruzione di cellule striatali omeostasi delle proteina mutante, suggerendo un aggiuntive meccanismo che è separate dalla il suo normale attività. Gli autori ipotizzarono che specifica sforzo percorsi, includendo elevati p53, reticolo endoplasmatico sforzo risposta, e ipossia, può essere patofisiologiche processi in HD.

Transgenic topo esprimenti terminale N huntingtina mutante mostrano intranuclear huntingtina accumulazione e sviluppino sintomi progressivi neurologici. Inhibiting caspasi-1 (147678) can prolong the sopravvivenza di questi HD topo. Li ed altri (2000) riportarono che intranuclear huntingtina induce l'attivazione della caspasi-3 (600636) e the rilasciano della citocromo c dalla mitocondri in cellule coltivate. Come risultato, cellule esprimenti intranuclear huntingtina venne sottoposto a apoptosi. Intranuclear huntingtina aumentati l'espressione della caspasi-1, la quale may a turno attivare caspasi-3 e fanno scattare apoptosi. Gli autori proposero che la aumentati livello della caspasi-1 indotti by intranuclear huntingtina può contribuire to HD-associato morte cellulare.

Con quantifying the CAG ripetizione dimensioni di individuo mutante alleli in tessuti derivati da un accurate genetica modello di topo della HD, Kennedy e Shelbourne (2000) mostrava che la mutazione divenne molto instabile in striatale tessuto. La espansione-biased cambia aumentati con l'età, tipo che alcune cellule striatali dalla old HD topo conteneva mutazioni che aveva triplicati in dimensione. Gli autori ipotizzarono che questa modello di ripetizione instabilità e the concomitanti aumentati poliglutamina carico può contribuire al modelli di selettivo neuronale morte cellulare in HD, e che la espansione may aumento by meccanismi che non sono duplicazione-basate.

Leavitt ed altri (2001) dimostrarono che mutante umano huntingtina causa apoptotico morte cellulare nel testicoli di topi transgenici esprimenti no endogeno htt. Questo proapoptotica effetti di mutante htt era completamente inibiva by aumentati livelli di murina di tipo selvatico htt, fornendo la prima evidenze che di tipo selvatico htt può ridurre la tossicità di mutante htt in vivo.

Lin ed altri (2001) usata gene targeting to generarono topo con 150 CAG ripetizioni nel Hdh gene. Tale topo esibivano a tarda insorgenza comportamentali e neuroanatomic anormalità coerente con HD, includendo a motori task deficit, anormalità nell'andatura, reattivo gliosi, e la formazione di inclusioni intranucleari neuronali predominating nel striato. Inclusions esibivano aumentati la proteina fibrillare acida della glia immunoreactività, suggerendo to gli autori che questi topi aveva neuronale danno simili con quanto trovato precoce nel decorso della HD.

Kovtun e McMurray (2001) seguita ereditabile cambia in CAG lunghezza in maschio topi transgenici generarono by Mangiarini ed altri (1996). In germ cellule, espansione è limitati al postmeiotic, haploid cellule e di conseguenza cannot coinvolgono mitotiche duplicazione o ricombinazione fra a omologhi cromosoma o sorella chromatid. Kovtun e McMurray (2001) conclusero che loro dati supporto un modello nella quale espansione nel germ cellule sorge by gap riparazione e dipende in un complesso contenenti MSH2 (609309). Expansion avviene durante gap-filling sintesi quando DNA anse comprende the CAG trinucleotide ripetizioni sono sealed dentro il DNA strand. Kovtun e McMurray (2001) trovarono che espansione does non avvengono durante sia germ proliferazione cellulare (mitotiche duplicazione) o divisione meiotica. infatti, a deriva nel ripetizione dimensioni verso espansione è osservarono in epididimali sperma, dimostranti che espansione avvienedurante finale maturazione di spermatidi to mature spermatozoa. Sebbene il grado di espansione variava, la stessa generale modello veniva osservata in tutti animali esaminarono. Kovtun e McMurray (2001) conclusero che espansione è neither a mitotiche nor meiotico evento nel maschio germ cellule; piuttosto, espansione è una postmeiotic evento che avvienelate in elongating spermatidi, come esse diventata spermatozoa. Expansion in germ cellule avvienecome elongating spermatidi exit the testicoli e entrare the epididymis. Una volta espanse, comunque, ripetizioni in spermatozoa non cambiamento con la dell'età di del animale. Somatico cambia in espansione sono dell'età di-dipendente, begin vicino a 11 settimane dalla nascita, e continue traverso the lifetime del animale. Expansion nel germ cellule è indipendente del dell'età di del animale, ma dipende sulla differenziazione stadio del sperma. Age-dipendente espansione in somatica tessuti a 30 settimane è abrogated in assenza di Msh2, indicanti che Msh2 è coinvolto nel mutazione somatica espandente. L'assenza di MSH2 anche completamente abolita linea germinale espansione e dell'età di-dipendente somatica espansione in transgenici cellule. Perciò, espansione in germ cellule richiedea complesso contenenti Msh2.

Jana ed altri (2001) usata a topo neuro2a linea di cellule che expresses troncata terminale N huntingtina con differenti poliglutamina lunghezza, lungo con topo transgenici per HD esone 1, ad avere dimostrato che la ubiquitina-proteosomi percorso è coinvolto nella patogenesi della HD. Proteasomal 20S core catalitica componente (176843) era redistributed al poliglutamina aggregati in entrambi the cellulare e topi transgenici modelli. Proteasome inibitore drammaticamente aumentati la velocità di aggregate formazione causata da terminale N huntingtina proteina con 60 glutamina ripetizioni, ma aveva molto piccolo influenzano on aggregate formazione by terminale N huntingtina proteina con 150 glutamina ripetizioni. Entrambi normale e poliglutamina-espanse terminale N huntingtina proteine erano degradato by proteosomi, ma la velocità di degradazione era inversamente proporzionale al ripetizione lunghezza. La deriva del proteosomica componenti dal totale cellulare sviluppo al aggregati, come pure the comparatively slower degradazione di terminale N huntingtina con più a lungo poliglutamina, diminuita the proteosomi's disponobilità per degrading altre chiave target proteine, tipo la p53 (191170). Questo alterava proteosomica funzione era associato con distruggeva potenziale di membrana mitocondriale, rilasciata citocromo c dalla mitocondri dentro il citosol, e attivato caspasi-9- (602234) e caspasi-3-simili proteasi. Gli autori conclusero che la danneggiata proteosomica funzione possano giocare una importante ruolo in poliglutamina proteina-indotti morte cellulare.

Con esaminazione cervello dalla topo esprimenti 150 CAG ripetizioni nel gene htt, Zhou ed altri (2003) trovato evidenze che accumulazione di tossiche htt frammenti era associato con un dell'età di-dipendente decremento in proteosomi attività e era esacerbata by inibizione di proteosomi attività.

Petersen ed altri (2001) esaminarono dissociated postnatally derivati colture di striatale neuroni dalla topi transgenici esprimenti esone 1 del gene HD umano portatori a CAG ripetizione espansione. Mentre non c'era differenza in morte cellulare fra di tipo selvatico e mutante littermate-derivati colture, the mutante striatale neuroni esibivano elevati morte cellulare a seguito un singolo esposizione in una neurotossica concentrazione di dopamine. Il mutante neuroni esposto to dopamine anche esibivano lisosomi-associato risposte includendo induzione di autofagici granuli e densa di elettroni lisosomi. La autofagici/lososomici compartimenti colocalizzava con alti livelli di radicali dell'ossigeno in vivente neuroni e ubiquitina. Gli autori suggerirono che la combinazione della huntingtina mutante ed una fonte di radicali dell'ossigeno sforzo (tipo la eccessive dopamine) può indurre autofagia e può sottostare the selettivo morte cellulare caratteristica della HD.

Sathasivam ed altri (2001) osservarono che essa era impossibile a stabilire fibroblasti linee dalla R6/2 topi transgenici (Mangiarini ed altri, 1996) a 12 settimane dalla nascita, sebbene questo può essere accertato senza difficoltà a 6 e 9 settimane. Cultures derivati dalla topo a 12 settimane conteneva una alta frequenza di dismorfiche cellule, includendo cellule con un aberrante nucleare morfologia e una alta frequenza di micronuclei e grandi vacuoli. Tutti di questi caratteristiche erano presente anche in una line derivati da un giovanile HD paziente. Fibroblast linee derivati dalla topo R6/2 e dalla HD pazienti vennero trovati avere una alta frequenza di molteplici centrosomi la quale could spiegano tutti del osservarono fenotipo, includendo a ridotta mitotiche indice, alto frequenza di aneuploidy, e persistence del midbody. Gli autori erano incapace per identificare grandi insolubili poliglutamina aggregati in sia the topo o fibroblasti umani linee, in contrasto to ritrovamenti in neuronale cellule.

Nella ipotesi che transglutaminasi può essere critica al patogenesi della malattia di Huntington via cross-collegando huntingtina, Karpuj ed altri (2002) somministrarono the transglutaminasi (190195) competitive inibitore cistamina to topi transgenici esprimenti esone 1 del huntingtina gene contenenti un espanse poliglutamina ripetizione. La cistamina dati intraperitonealmente entered il cervello, dove it inibiva transglutaminasi attività. Quando trattamento iniziarono dopo l'apparenza di movimenti anormali, cistamina si estendeva sopravvivenza, ridotta associato tremore e movimenti anormali, e migliorava perdita di peso. Il trattamento non influenzano l'apparenza o frequenza di neuronale nucleare inclusioni. Inaspettatamente, cistamina trattamento aumentati trascrizione di 1 del 2 geni mostrato essere neuroprotetivi per poliglutamina tossicità in drosofila, DNAJ (DNAJB2; 604139).

Per spiegare il ruolo delle transglutaminasi-2 (TGM2; 190196) in HD, Mastroberardino ed altri (2002) generarono a transgenici HD modello di topo (R6/1) che era anche null per TGM2 (Tgm2 -/-). Comparisons delle transglutaminasi attività tra differenti topo linee mostrava che Tgm2 è the predominante transglutaminasi attivo nel cervello. La delezione di Tgm2 porta a importanza miglioramenti in generalizzata e cervello perdita di peso nel HD topo. Tgm2 ablazione anche porta ad una grandi riduzione in generale morte cellulare e ad un aumento nel numero di inclusioni intranucleari neuronali, suggerendo che Tgm2 crosslinking non è direttamente coinvolto nell'assemblaggio di inclusioni. Ancor più, i ritrovamenti suggeriva una protettiva ruolo per neuronale aggregati. Tgm2 -/- HD topo mostrava a importanza miglioramento in motori comportamento e sopravvivenza. I risultati suggerì che TGM2 gioca un ruolo nel regolazione della morte neuronale cellulare in HD.

Muchowski ed altri (2002) investigarono il meccanismo sottostante le maggiori patologiche caratteristica nella malattia di Huntington neuroni: la presenza di detergente-insolubili ubiquitinated inclusioni corpi composti del huntingtina proteina. Essi analizzarono gli effetti di farmaci o genetica mutazioni che disrupt the microtubule citoscheletro in un S. cerevisiae modello del aggregazione di un terminale N poliglutamina-contenenti frazione della huntingtina esone 1 (HtEx1). Il trattamento di lievito con farmaci che disrupt microtubuli producevano in meno del 2% del inclusioni corpi osservarono in mock-trattato cellule e preveniva la formazione di grandi juxtanuclear inclusioni corpi. La distruzione di microtubuli anche unmasked a potenti glutamina lunghezza-dipendente tossicità di HtEx1 sotto malattie dove HtEx1 esiste in un interamente detergente-solubile nonaggregated forma. Questi risultati suggerì che attivo trasporto lungo microtubuli può essere richiesti per inclusioni corpo formazione by HtEx1 e che inclusioni corpo formazione possano avere evoluta come a cellulare meccanismo to promuovano the sequestro o rimozione di solubile specie di HtEx1 che sono altrimenti tossiche to cellule.

To assess the conseguenze di proteina mutante quando huntingtina è limitanti, Auerbach ed altri (2001) studiarono 3 linee di eterozigoti composti topo nella quale entrambi copie del HD gene erano alterava, provocante in grandemente livelli ridotti della huntingtina con una normale umano poliglutamina lunghezza (Q20) e/o un espanse malattia-associato segmento (Q111). Tutti sopravissuti topo in ogni del 3 linee erano piccole dalla nascita ed aveva variabile movimenti anormalità. risonanza magnetica microimaging e istologiche esaminazione mostrava ingranditi ventricoli in approssimativamente 50% del Q20/Q111 e Q20/null topo, rivelano
a sviluppo difetto che does non peggiorano i sintomi
con l'età. Solo Q20/Q111 topo esibivano a rapidamente progressiva movimenti malattia che, in assenza di striatale patologia, iniziarono a 3 to 4 mesi di età, progredì to paralisi degli arti e tail e ipocinesie, e producevano in morte prematura, solitamente by 12 mesi di età. Gli autori conclusero che grandemente ridotta huntingtina livelli fail per supportare normale sviluppo nei topi, provocante in ridotta corpo dimensione, movimenti anormalità, ed una variabile aumento in ventricolo volume. On questo sensibilizzati retroterra, huntingtina mutante causa a rapida malattia neurologica, distinta dal HD-patogeniche processo. Gli autori ipotizzarono che terapeutici eliminazione della huntingtina in HD pazienti possa portare a unintende neurologici e sviluppo lato effetti.

Dunah ed altri (2002) riportarono che huntingtina interagisce con la trascrizionale attivatore SP1 (189906) e coattivatore TAFII130 (601796). Coexpression di SP1 e TAFII130 in coltivate cellule striatali dal tipo selvatico e HD topi transgenici reverses the trascrizionale inibizione del dopamine D2 recettore gene causata da huntingtina mutante, come pure protegge neuroni dalla huntingtina-indotti cellulare tossicità. Ulteriori, solubile huntingtina mutante inibiva SP1 legante to DNA in postmortem cervello tessuti di entrambe presintomatica e colpiti HD pazienti.

Tauroursodeoxycholic acido (TUDCA) è una idrofilo bile acido che è normalmente prodotto endogenoly in esseri umani a livelli molto bassi. Keene ed altri (2001) trovarono che TUDCA preveniva striatale degenerazione e migliorava locomotor e deficit cognitivo nel in vivo nitropropionic acido ratto modello della HD. Comunque, i topi transgenici modelli della HD sono di origine genetica piuttosto che chimiche alterazioni, coinvolgono cronica rispetto acute patofisiologia, e di conseguenza may più accuratamente riflettano la vera patofisiologia della HD. Keene ed altri (2002) esaminarono gli effetti di TUDCA nel modello di tpo transgenico della HD, contenenti a trinucleotide CAG espansione (approssimativamente 150 ripetizioni) del Htt esone 1. Il topo esibivano grave neuropathophysiology e associato neurodegenerazione con concomitanti motosensoria deficit, e tipicamente morì a approssimativamente 14 settimane dalla nascita. Gli autori trovarono che TUDCA trattamento porta ad una marcata riduzione in cellule striatali apoptosi e degenerazione. Inoltre, intracellulare inclusioni erano significativamente ridotta, e the TUDCA-trattato topo mostrava migliorava locomotor e motosensoria capacità. Keene ed altri (2002) suggerì, di conseguenza, che TUDCA possono fornire una nuova e effettivo trattamento per pazienti con HD.

Wheeler ed altri (2002) riportarono a tarda insorgenza neurodegenerazione e andatura deficit in più vecchia Hdh(Q111) knocknei topi. Usando the precoce nucleare-accumulazione fenotipo come surrogate marcatori, gli autori mostrava che il procedere della malattia, iniziata by intera-lunghezza proteina mutante, è hastened by coexpression di mutante frazione
; di conseguenza, accrual di insolubili prodotto in already compromessa neuroni may esacerbare patogenesi. In contrasto, timing di precoce malattia eventi non venne alterava by normale huntingtina o by mutante caspasi-1, 2 proteine mostrato di ridurre inclusioni e glutamina tossicità in altre HD modelli.

Yu ed altri (2002) esaminarono l'espressione e localizzazione del poliglutamina-contenenti o glutamina-ricca fattori di trascrizione TBP (600075), CBP, e SP1 in HD topo modelli. Tutti 3 fattori di trascriziUna erano diffusamente distribuiti nel nucleo, nonostante la presenza di abbondante inclusioni intranucleari. Non c'erano differenze nel nucleare colorazione di questi fattori di trascrizione fra HD e di tipo selvatico topo cervello. Western blots mostrava che queste fattori di trascrizione non erano intrappolata in huntingtina inclusioni. Gli autori suggerirono che alterava espressione del gene possa derivare dal interazioni di solubile huntingtina mutante con nucleare fattori di trascrizione, piuttosto che dal deplezione della fattori di trascrizione by nucleare inclusioni.

Luthi-Carter ed altri (2002) investigarono espressione del gene nei numerosi aree del cervello nel R6/2 HD topo. Essi riportarono che sebbene numerosi geni esibivano differentiial espressione comparato con il tipo selvatico topo, non c'era regionale specificità, e comparabili cambia in gene espressiUna erano anche visto nei muscoli scheletrici. In comparando topi transgenici portante sia intera-lunghezza atrophin-1 (DRPLA; 607462) o parziale huntingtina transproteins con il tipo selvatico, Luthi-Carter ed altri (2002) riportarono che c'era considerevole sovrapposte nel alterazione di espressione del gene fra le due modelli, almeno nel cerebello. Gli autori conclusero che poliglutamina-indotti cambia può essere indipendente delle loro proteina contesto. Comunque, in uno studio comparando topo portavano troncata o intera-lunghezza huntingtina mutante trascritti, Chan ed altri (2002) riportarono che la intera-lunghezza mutante trascritti aveva meno di un effetti on espressione del gene che la proteina tronca, suggerendo che proteina contesto may sicuramente gioca un ruolo. Sipione ed altri (2002) limitati loro studio to coltivate ratto cellule striatali portante differenti lunghezza huntingtina mutante trascritti e riportarono differenze nell'espressione tra geni coinvolto in cellule segnalazioni, trascrizione, metabolismo lipidico, e vesicle movimentazione.

Fossale ed altri (2002) comparato il espressione del gene modello di Hdh(Q111) e di tipo selvatico strial RNAs by microarray e quantitative L'analisi RT alla PRC. Gli autori osservarono a mutante-specifica aumento in ibridizzazione to Rrs1 (vedi Tsuno ed altri, 2000), la quale codifica a proteina ribosomale dalla come precoce come 3 settimane dalla nascita. Gli studi del umano omologo rivelarono elevati Rrs1 mRNA in HD comparato con controllo postmortem cervello.

Wheeler ed altri (2003) provarono se a retroterra genetici carente in Msh2 (609309) dovrebbe eliminate the instabile comportamento del CAG array in Hdh(Q111) topo. Analyses di Hdh(Q111/+):Msh2(+/+) e Hdh(Q111/+):Msh2(-/-) progenie rivelarono che, mentre ereditata instabilità coinvolto Msh2-dipendente e -indipendente meccanismi, mancanza di Msh2 era sufficiente to abrogate progressive HD CAG ripetizione espansione in striato. La assenza di Msh2 anche eliminate striatale huntingtina mutante con somaticamente espanse glutamina tratti e causata un approssimativamente 5-mese ritardo in nucleare proteina mutante accumulazione, ma non alter the striatale specificitàof questo precoce fenotipo. Gli autori conclusero che somatica HD CAG instabilità appare essere a conseguenza di un striatale-selettivo processo patologico che accelera the timing di un precoce malattia fenotipo, via espansione del glutamina tratto in huntingtina mutante.

Helmlinger ed altri (2002) mostrava che R6 topi transgenici express huntingtina mutante nel retina, portante un grave vision carenze e retinica distrofia. Comparable precoce e progressive retinica degenerazione e disfunzione sono state descrissero in R7E topo, la quale sono topi transgenici sovraesprimevano the umano SCA7 gene (607640). Questo anormalità sono reminiscent di altre retinica degenerazione fenotipo (in particolare rd7/rd7 topo) dove fotorecettori cellule perdita avviene. Helmlinger ed altri (2002) suggerì che la NRL (162080) percorso e fotorecettori cellule fate può essere alterava in R6 e R7E topo retina.

Supporting the view che trascrizionale dysregulation può contribuire al molecolari patogenesi della HD, somministrazione di HDAC inibitori recuperava letalità e fotorecettori neurodegenerazione in una drosofila modello di poliglutamina malattia (Steffan ed altri, 2001). To ulteriori explore the terapeutici potenziale di HDAC inibitori, Hockly ed altri (2003) conducted sperimentazioni con una potenti HDAC inibitore, suberoylanilide hydroxamic acido (SAHA), nel R6/2 HD modello di topo. Essi trovarono che l'inibitore crosses la barriera emato-encefalica e aumento histone acetylation nel cervello. It poteva essere somministrarono oralmente in drinking acqua quando complessied con cyclodextrins. SAHA drammaticamente migliorava the motori danneggiamento nel modello di topo, chiaramente validating the pursuit di questo classe di sostanze come HD therapeutics.

Gines ed altri (2003) trovarono che ridotta cAMP-rispondente elemento (CRE)-mediato segnalazioni in Hdh(Q111) topo striato, monitorata by cervello-derivati neurotrofico fattore (113505) e phospho-CRE proteina di legame (CREB; 123810), predated inclusioni formazione. Ulteriori, cAMP livelli in Hdh(Q111) striato declinava da un precoce dell'età di (10 settimane), e cAMP era significativamente diminuita in HD postmortem cervello e linfoblastoidi cellule. Ridotto CRE segnalazioni in coltivate STHdh(Q111) cellule striatali era associato con citosolici CREB-proteina di legame (600140) indicative di diminuita cAMP sintesi. Mutante cellule esibivano catena respiratoria mitocondriale danneggiamento, evidente by diminuita ATP e ATP/ADP rapporto, danneggiata MTT conversione, e heightened sensibilità to 3-nitropropionic acido. Gli autori proposero che danneggiata la sintesi dell'ATP e diminuita cAMP livelli may amplify the precoce HD malattia cascade by diminuendo CRE-regolato gene trascrizione e alterante energia-dipendente processi essenziali to neuronale cellule sopravvivenza.

Lenta ed altri (2003) realizzarono a YAC modello di topo della HD con l'intera gene HD umano contenenti 128 CAG ripetizioni, denominati YAC128. La ceppo sviluppato motori anormalità e dell'età di-dipendente atrofia cerebrale, includendo corticale e striatale atrofia associato con striatale neuronale perdita. YAC128 topo esibivano iniziale iperattività, seguita by l'insorgenza di un deficit motorio e finally ipocinesie. La deficit motorio nel YAC128 topo era altamente correlato con striatale neuronale perdita, fornendo a strutturali correlate per i cambiamenti comportamentali. Lenta ed altri (2003) definito the storia naturale della HD-correlati cambia nel YAC128 topo, dimostranti la presenza della huntingtina inclusioni dopo l'insorgenza della comportamento e neuropatologiche cambia.

In drosofila, Gunawardena ed altri (2003) mostrava che a riduzione in huntingtina espressione causata trasporto assonale difetti, suggerendo a normale ruolo per la proteina in trasporto assonale. citoplasmatica espressione di patogeniche huntingtina con espanse polyQ ripetizioni producevano in titration di solubile motori proteine e difetti in trasporto assonale, mentre nucleare espressione indotti neuronale apoptosi. Gunawardena ed altri (2003) suggerì che patogeniche polyQ proteine cause neurodegenerazione by 2 nonmutually esclusiva meccanismi: una comprendenti distruzione di trasporto assonale, e una comprendenti nucleare accumulazione e apoptosi. In vitro, Szebenyi ed altri (2003) mostrava che huntingtina e androgena recettore (313700) polipeptidi contenenti patogeniche polyQ ripetizioni direttamente inibiva entrambi veloce trasporto assonale e allungamento di neuritic processi. La effetti erano più grande con troncata polipeptidi e avvenne senza rintracciabile morfologiche aggregati.

Marsh ed altri (2003) rividero drosofila modelli della malattia di Huntington.

Von Horsten ed altri (2003) generarono a transgenici ratto modello della HD, la quale carries a troncata huntingtina cDNA frazione
con 51 CAG ripetizioni sotto controllo del native ratto huntingtina promotore. La rats esibivano ad insorgenza nell'età adulta neurologici fenotipo con ridotta ansietà, cognitive danneggiamenti, e lentamente progressive motori disfunzione come pure tipiche istopatologiche alterazioni nel forma di neuronale nucleare inclusioni nel cervello. Come in HD pazienti, MRI dimostrarono striatale riduzione, e PET scansione mostrava ridotta cervello glucosio metabolismo.

Nagai ed altri (2000) identificarono poliglutamina legante peptide-1 (QBP1) dalla combinatorial peptide fago mostrano librerie. Nagai ed altri (2003) mostrava che a tandem ripetizione del inibitore peptide QBP1, (QBP1)2, significativamente soppresso polyQ aggregazione e polyQ-indotti neurodegenerazione nel composizione occhio di drosofila polyQ malattia modelli. Inoltre, (QBP1)2 espressione recuperava morte prematura di flies esprimenti the espanse polyQ proteina nel sistema nervoso, crescente the media vita span dalla 5.5 to 52 giorni. Gli autori suggerirono che QBP1 may prevenire polyQ-indotti neurodegenerazione in vivo sia by alterante the tossiche confermazione del espanse polyQ stretch, o by semplicemente competing con la espanse polyQ stretches per legante to altre espanse polyQ proteine.

Li ed altri (2003) riportarono che assonale terminali in HD topo cervello che conteneva huntingtina aggregati spesso aveva fewer synaptic vescicole che did normale assonale terminali. Subcellular fractionation e microscopia elettronica rivelarono che huntingtina mutante colocalizzava con huntingtina-associato proteina-1 (HAP1; 600947) in HD topo cervello assonale terminali. L'huntingtina mutante legato più strettamente to synaptic vescicole che did di tipo selvatico huntingtina, e it diminuita l'associazione di HAP1 con synaptic vescicole in HD topo cervello. Cervello slices dalla HD topi transgenici che aveva assonale aggregati mostrava a importanza decremento in glutamato rilasciano, suggerendo che neurotrasmettitori rilasciano dalla synaptic vescicole era danneggiata. Gli autori suggerirono che huntingtina mutante possano avere un anormale associazione con synaptic vescicole che possa danneggiare synaptic funzione.

La manipulation di chaperone livelli E' stato dimostrato to inibiscono aggregazione e/o recupero morte cellulare in S. cerevisiae, C. elegans, D. melanogaster, e cellule colture modelli della malattia di Huntington e altre poliglutamina (polyQ) malattie. Hay ed altri (2004) mostrava che a progressive decremento in Hdj1 (DNAJB2; 604139), Hdj2 (DNAJA1; 602837), Hsp70 (HSPAIA; 140550), alfa-SGT (SGTA; 603419) e beta-SGT cervello livelli probabile contributes a malattia patogenesi nel R6/2 modello di topo della HD. Nonostante a in modo predominante extranuclear locazione, Hdj1, Hdj2, Hsc70, alfa-SGT, e beta-SGT vennero trovati to colocalize con nucleare ma non con extranuclear aggregati. Hdj1 e alfa-SGT mRNA livelli non cambiamento, suggerendo the decremento in proteina livelli può essere a conseguenza delle loro sequestro to aggregati o un aumento in proteina turnover. ubiquitarie sovraespressione di Hsp70 nel topo R6/2 (come risultato di incrociando to Hsp70 transgenics) ritardato aggregate formazione by 1 settimana, non aveva effetti sulla detergente solubility di aggregati, e non alter the decorso del neurologici fenotipo. Radicicol e geldamicina could entrambi mantenere chaperone induzione per almeno 3 settimane e alter the detergente solubility proprietà di polyQ aggregati over questo time decorso.

Schilling ed altri (2004) fused un nucleare localizzazione segnale (NLS) derivati dalla atrophin-1 (DRPLA; 607462) al terminale N di un N171-82Q construct. Due linee del topo che vennero identificati espresso NLS-N171-82Q a comparabili livelli e sviluppato fenotipo identiche to descritte precedentemente HD-N171-82Q topo. Western blot e immunoistochimica analisi rivelarono che NLS-N171-82Q frammenti accumulavano in nucleare, ma non citoplasmatica, compartimenti. Gli autori suggerirono che distruzione di nucleare processi may spiegano molti della malattia fenotipo mostravano nel topo modelli generarono by esprimenti mutante terminale N frammenti di Htt.

Choo ed altri (2004) esaminarono mitocondri in umano neuroblastoma cellule e clonal cellule striatali realizzarono dalla Hdh(Q7) (di tipo selvatico) e Hdh(Q111) mutante homozygote topo knock-in embrioni. L'huntingtina era associato con la membrana mitocondriale esterna, e ricombinante huntingtina mutante proteine diminuita the Ca(2+) soglia necessario to fanno scattare permeabilità mitocondriale transizione (MPT) poro apertura. Il huntingtina mutante proteina-indotti MPT poro apertura era accompagnata da una importanza rilasciano della citocromo c (CYCS; 123970), un effetti completamente inibiva by cyclosporine A. Gli autori suggerirono che dello sviluppo dei specifica MPT inibitori può essere a terapeutici avenue to ritardo l'insorgenza della HD.

Con comparando precedentemente riportarono genetica modificazione in 3 drosofila modelli di umano neurodegenerativa malattia, Ghosh e Feany (2004) confermarono che proteina ripiegamento, histone acetylation, e apoptosi sono comune caratteristiche di neurotossicità. Due nuove genetica modificazione, the drosofila omologo di ATXN2 (601517) e CGI7231, vennero identificati. Cell-tipo specificitàvenne dimostrata come molti, ma non tutti, retinica modificazione anche modificata tossicità in postmitotiche neuroni. Ghosh e Feany (2004) identificarono nicotinamide, la quale ha histone deacetilasi-inibendo attività, come a potenti soppressore di poliglutamina tossicità.

In HD(+/-)/Msh2(+/+) e HD(+/-)/Msh2(-/-) topo, Kovtun ed altri (2004) mostrava che lungo CAG ripetizioni erano accorciata durante somatica duplicazione nella prima embrionici sviluppo. Delezioni sorse durante duplicazione, non dipendono sulla presenza di Msh2, e erano largamente ristretto to precoce sviluppo. In contrasto, espansioni dipendevano on strand break riparazione, richiesti la presenza di Msh2, e avvenne successivamente in sviluppo. Kovtun ed altri (2004) ipotizzarono che delezioni nella prima sviluppo può servire to sicuroguard il genoma e protegge contro espansione della malattia-gamma da ripetizioni durante genitore-discendenti trasmissione.

Lenta ed altri (2005) riportarono the serendipitous sviluppo del 'shortstop' topo, la quale expresses a corto umano huntingtina frazione
di 117 aminoacidi (solo esoni 1 e 2 del HD gene) con un espanse 120-residuo polyQ ripetizione. Il topo mostrava ad insorgenza precoce di frequente e diffusa huntingtina inclusioni ma non aveva evidenze cliniche di neuronale disfunzione o neuronale degenerazione. In contrasto to YAC128 topo, la quale express intera-lunghezza huntingtina e mostrano aumentano tossicità to NMDA-indotti excitotoxic neuronale morte, shortstop topo mostrava relative protezione dalla excitoTOSSICITA'. Lenta ed altri (2005) conclusero che huntingtina inclusioni non sono patogeniche e che neurodegenerazione nella malattia di Huntington è mediato da excitotoxic meccanismi via l'intera-lunghezza proteina mutante.

STORIA

In 1872, George Huntington di Pomeroy, Ohio, wrote circa a ereditaria forma di corea 'la quale esiste, fino ad ora come Io così, pressoché esclusivamente sulla east fine di Long Island.' Osler (1893) wrote circa questa malattia come follows: 'Twenty anni hanno passed sino Huntingdon (sic), in una postscript ad un ognuno-giorno sort di articolo on corea minore, sketched più graphically, in 3 o 4 paragraphs, the characters di un cronica e ereditaria forma la quale he, his padre e nonno aveva osservarono in Long Island.' Come con molti altre malattie, Osler's writings circa them affioranti la malattia to generale attenzione. In una footnote, he stabilirono: 'Numerose anni fa I made una tendenza to get informazioni circa l'famiglia originale la quale the Huntingdons (sic) descrissero, ma loro medico stabilirono che, dovuto to estrema sensitiveness sul soggetto, i pazienti non poteva essere visto.' Vessie (1932) tracciata the ancestry delle famiglie studiati da Huntington (1872). Riguardo 1.000 casi in 12 generazioni discendente dalla 2 fratelli in Suffolk, Inghilterra, poteva essere identificarono. Uncertainty concernente the usuale interpretazione (Critchley, 1973; Maltsberger, 1961; Vessie, 1932) del precise origine del Huntington gene in Inghilterra era voiced by Caro e Haines (1975).

Durbach e Hayden (1993) pubblicati a personal account di George Huntington basate on non pubblicati fonti e comunicazioni dalla numerosi di his discendenti. Their account fornisce insight dentro his ruolo come a generale practitioner, letteralmente a 'cavallo-e-buggy dottore' come dimostrarono by una del figures, come pure indicanti his avocations di sketching, hunting, e fishing.

Van der Weiden (1989) gave a biographical account di George Huntington (1850-1916) e del American anatomist George Sumner Huntington (1861-1927), e misero in evidenza che biographical dati sulla 2 sono state confusa ripetitivamente.

La malattia di Huntington rappresenta a classiche etiche dilemma realizzarono delle genoma umano progetto, per es., che del allargato gap fra what noi know come per diagnosticare e what noi know come to do qualcosa circa. Wexler (1992) riportava al dilemma come the Tiresias complesso. La cieca seer Tiresias confronted Oedipus con la dilemma: 'E' ma sorrow essere wise quando wisdom profits non' (dalla Oedipus the King by Sophocles). Wexler (1992) stabilirono the domande come follows: 'Do you want sapere come e quando you sono going a morire, specialmente se you non hanno power to cambiamento il risultato? Dovrebbe tipo conoscenza essere fatto freely disponibili? Come does a persona scelgono to learn questo momentous informazioni? Come does una cope con la risposta?'

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 MALATTIA DI HUNTINGTON [HD, (CAG)n EXPANSION ]

La malattia di Huntington è causata da espansione di un polimorfiche trinucleotide ripetizione (CAG)n localizzato nella regione codificante del gene per huntingtina. La gamma da di ripetizione numeri è 9 to 37 in individui normali e 37 to 86 in HD pazienti.

Gellera ed altri (1996) notarono che la instabile (CAG)n ripetizione si trova immediatamente a monte da un moderatamente polimorfiche polyproline-codificante (CCG)n ripetizione. Essi notarono ulteriori che un certo numero di rapporti nella letteratura indicavano che in normale soggetti il numero di (CAG)n ripetizioni ranges dalla 10 to 36, mentre in HD pazienti it ranges dalla 37 to 100. La a valle (CCG)n ripetizione possa variare in dimensione fra 7 e 12 ripetizioni in entrambi colpiti e individui normali. Essi riportarono il manifestarsi di un CAA trinucleotide delezione (nucleotidi 433-435) in HD cromosomi in 2 famiglie che, perché dei suoi posizione entro la convenzionale antisense primer hd447, intralciata mutazione HD rilevazione se solo the (CAG)n tratto erano amplificato. Comunque, Gellera ed altri (1996) sottolinearono l'importanza di usando una serie di 3 diagnostico PCR reazioni: una la quale amplificato the (CAG)n tratto da sola, una la quale amplificato the (CCG)n tratto da sola, e una la quale amplificato l'intero regione.

VEDI ANCHE

Barkley ed altri (1977); Bird ed altri (1974); Brackenridge (1974); Brackenridge (1971); Brackenridge ed altri (1978); Byers e Dodge (1967); Chase ed altri (1979); Conneally (1984); Critchley (1984); Farrer ed altri (1984); Ferrante ed altri (1985); Folstein ed altri (1981); Gilliam ed altri (1987); Goldberg ed altri (1993); Gusella ed altri (1984); Gusella ed altri (1984); Gusella ed altri (1983); Haines ed altri (1986); Harper (1984); Harper ed altri (1979); Hayden (1981); Hayden e Beighton (1982); Holmgren ed altri (1987); Klawans ed altri (1972); Lazzarini ed altri (1984); Lyon (1962); MacDonald ed altri (1989); Martin e Gusella (1986); Myrianthopoulos (1966); Pericak-Vance ed altri (1978); Perry ed altri (1973); Scrimgeour (1983); Volkers ed altri (1980); Zabel ed altri (1986)

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