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ANTICORPI MONOCLONALI (Proteina M)

Gammopatie monoclonali di significato sconosciuto (e altre)⁷

• Caratteristiche generali della proteina M
  • Tipi di catena leggera: κ > λ
  • Quantità: < 3 g/dl
  • Urine monoclonali: Rare
  • Cellule plasmatiche midollari: < 5%
  • Lesioni scheletriche (Raggi X): Assenti
  • CBC: Normale
  • Organomegalia: Nessuna
  • Cellule clonali: CD38+, CD56+, CD19-
  
  

  	Immunoglobuline (Ig) classe catena pesante
  Gruppo di pazienti (%)	IgG	IgM	IgA	IgD	Biclonali	Catena leggera
  Tutte le proteine M	70	15	12	< 1	3	3
  Polineuropatia e MGUS	35	50	12		3

  
  
• Esami
  • Ricerca della proteina M: Siero e urine
    • Metodo clinico ottimale: Immunofissazione ²
    • ? urine delle 24 ore per la proteina Bence-Jones
  • Dopo aver trovato la proteina M 
    • CBC con striscio
    • Panel chimico con Ca⁺⁺ e creatinina
    • Proteine nelle urine: 24 ore
    • Concentrazione della proteina nel siero
    • Elettroforesi della proteina serica (Siero concentrazione della proteina monoclonale serica)
    • Rapporto della proteina a catena leggera serica/libera (catene leggere libere κ e λ)
    • Esami scheletrici ai raggi X 
      • Rivela sia le lesioni litiche che blastiche 
      • La presenza della proteina M > 1,5 g/dl o altre caratteristiche suggerisce il mieloma
    • Proteina M IgM: Cercare l'antigene bersaglio
    • Crioglobuline
    • Agglutinine a freddo
    • Biopsia del midollo osseo
      • Indicazioni
        • Classe delle immunoglobuline della proteina M molto elevata : > 1,5 g/dl di proteina M
        • Basso livello della classe delle altre immunoglobuline
        • Scoperta di anormalità scheletriche
      • Valore normale: < 5% di cellule plasmatiche nel midollo osseo
    • LDH e Microglobulina β2: ? Mieloma
• Caratteristiche generali cliniche e di laboratorio ³
  • Progressione a neoplasmie o altro disturbo sistemico: 30%
    • Generale
      • Può progredire a neoplasia al momento della dx o in seguito
      • Rischio generale di progressione a neoplasmia
        • 1% per anno
        • 12% a 10 anni
        • 25% a 20 anni
        • 30% a 25 anni
      • Rischio di progressione a 20 anni correlati alla concentrazione di proteina M
        • 0,5 g/dl: 14%
        • 1,5 g/dl: 25%
        • 2,0 g/dl: 41%
        • 2,5 g/dl: 49%
      • Fattori di rischio
        • Alta concentrazione iniziale di proteina M nel siero: > 1,5 g/dl
        • IgM o proteina M IgA
        • Non: Catena leggera urinaria; Bassa altra classe di Ig
        • Cellule plasmatiche nel midollo osseo più alte: 6% ÷ 9%
        • Rapporto catena leggera siero/libera: Progressione a 20 anni
          • Normale (0,26 ÷ 1,65): 13%
          • Anormale: 35%
        • Frequenza di progressione senza fattori di rischio: 5% a 20 anni
      • Tipi di proteina M: IgG 70%; IgA 12%; IgM 15%; Biclonal 3%
      • Catene leggere: κ 61%; λ 39%
    • Mieloma 14%: Rischio relativo 25x
      • Litico
        
      • Osteosclerotico
    • Linfoma (IgM) 5%: Rischio relativo 2x
    • Plasmacitoma 4%: Rischio relativo 9x
    • Leucemia linfocitica cronica 3%: Rischio relativo 1x
    • Macroglobulinemia di Waldenström 2%: Rischio relativo 46x
    • Amiloidosi: Generale 9%; Rischio relativo 8x; Spesso con mieloma
  • Scomparsa della proteina M: 6%
    • Solitamente con concentrazioni iniziali della proteina M basse
    • Solitamente associato ad alcuni trattamenti
    • Solo 1% di scomparsa spontanea
  • Non associazione a disturbi sistemici: 65%
    • Gammopatia monoclonale di significato sconosciuto (MGUS)
    • Catena leggera: kappa più spesso della lambda
    • Epidemiologia
      • Normali: MGUS si ha più comunemente con l'aumentare dell'età
        • < 40 anni: 2% dei pazienti con MGUS
        • 1% ÷ 3.2% dei pazienti > 50 anni
        • 2% ÷ 5.3% dei pazienti 70 ÷ 79 anni
        • 6% dei pazienti > 80 anni
      • Maschi > femmine
      • Afroamericani 2x > bianchi
    • Trasformazione maligna a lungo termine: 6% ÷ 25%
• Neuropatia
  • Si ha nel 5% ÷ 28% delle MGUS
    • IgM: 31%; Waldenstrom 46%
    • IgG: 6%
    • IgA: 14%
  • IgM MGUS la più comune
    • Sindromi specifiche associate akke IgM leganti ad antigeni neurali
    • 50% sono leganti a anti-MAG 
  • Trattamento della neuropatia: Principi generali
    • Dipende dalla sindrome clinica e dal disturbo sottostante
    • Sintomi sensori trattati sintomaticamente se non disabilitanti
    • IgG e IgA MGUS più rispondente allo scambio del plasma delle IgM
    • CIDP trattata con gli stessi regimi della malattia idiopatica
    • Ciclofosfamide + Protocollo di scambio del plasma può essere efficace
      
• Specifiche sindromi cliniche associate
  • Amiloidosi
  • Crioglobulinemia
  • Neuropatia IgG e IgA MGUS
  • IgM MGUS: Numerose sindromi dipendendo dai bersagli antigenici degli anticorpi
    • Decorina (BJ): Miopatia
    • GALOP antigene: Disturbi dell'andatura e polineuropatia
    • Ganglioside GD1b (senza GM1 legante): Neuropatia atassica sensoria ; Oftalmoplegia
    • GM1 gangliosidiche : Neuropatia motoria
    • GM2/Ganglioside GalNAc-GD1a: demielinizzanti, Neuropatia sensoria
    • Glicoproteina associata alla mielina: Neuropatia sensoria ± motoria; Disturbi dell'andatura; Tremore
    • Neurofilamenti
    • Solfatide: Neuropatia sensoria ± motoria
    • Tubulina: CIDP
  • Mieloma multiplo
  • Mieloma osteosclerotico
  • Sindrome POEMS
  • Scleromixedema
  • Macroglobulinemia di Waldenström: IgM

Disturbi neoplastici e sistemici

• Aspetti generali
  • MGUS: Gammopatia monoclonale di significato sconosciuto
  • A lungo termine: Aumentato rischio di mieloma in da 10 a 20 anni (1% - 2%/ anno)
  • Esaminazione in seguito: Esame quantitativo delle immunoglobuline ogni 1 ÷ 2 anni.
  
  
• Polineuropatia
  • Sensoria
    • IgA MGUS: Perdita sensoria selettiva comune e grave
  • Motorio: Forza lievemente ridotta o normale
  • Distribuzione: Simmetrica; Distale; Piedi e mani
  • Patologia
    • Perdita assonale ± demielinizzazione
    • IgA MGUS con demielinizzazione: Allargamento delle lamelle di mielina (Segmentale); Legame delle IgA anulare alla mielina
  • Trattamento: Più rispondente allo scambio del plasma della IgM MGUS
  
  
• Sindrome POEMS
  
  
• Scleromixedema
  • Proteina M (85%): λ; IgG
  • Insorgenza: Adulti di mezza età
  • Cute
    • Papule disseminate, placche e lesioni infiltrative
      • Simmetriche
      • Distribuzione: Faccia; Collo; Braccia
    • Istologia
      • Accumulazione di mucopolisaccaridi (Mucina): Acido ialuronico; Nel derma superiore
      • Proliferazione di fibroblasti
      • Infiammazione: Occasionali; Perivascolari
    • Collegamento esterno: Immagini di Erlangen  Cute e Patologia
  • Miopatia (25%)
    • Debolezza
      • Prossimale
      • Simmetrica
      • Disfagia (30% ÷ 100%): Esofago superiore
    • CK serica: Leggermente elevata (60%)
    • Aldolasi: Alta
    • EMG: Miopatia irritativa
    • Patologia
      • Miopatica: Degenerazione e rigenerazione
      • Vacuoli: Bordati
      • Infiammazione: Sparse; Grandi cellule perimisiali positive alla PAS
    • Trattamento: ? Prednisone; Metrotessato (IV)
  • CNS (10%): encefalopatia
  • ± Neuropatia
  • Vascolare: Raynaud; Telangectasia; Ischemia
  • Altre: Perdita di peso; Malattia polmonare interstiziale; Dismotilità esofagea; ? Tiroide
  • Neoplasmia associata: Mieloma in 10%
  • Decorso: Variabili - risoluzione spontanea a disabilità progressiva

• Età: Media 74 anni; Gamma 24 ÷ 94 anni
• Clinica: Vedi specifiche sindromi associate
• Laboratorio
  • Proteina M IgM
  • Total IgM: < 3 g/dl
  • Cellule plasmatiche del midollo osseo < 10%
  • Nessuna anemia o costituzionali segni
• Prognosi per trasformazione maligna
  • Tasso: 1,5% per anno
  • Fattori di rischio: IgM alte, specialmente > 1,5 g/dl; Albumina bassa
  • Rischio inferiore per trasformazione maligna della IgA
  • Disturbi associati: Macroglobulinemia di Waldenström; Linfoma (Non Hodgkins); CLL; Amiloide

• Pazienti ⁵
  • Maschi > femmine
  • Età: Tipica 50 ÷ 80 anni; Media 65 anni; 1,4% < 40 anni
  • Bianchi > Neri
  • Storia familiare: Riportate; Si può avere nei gemelli monozigotici
  • Incidenza
    • 1.500 pazienti per anno negli USA
    • 10% ÷ 20% come comune mieloma
  • Possibile associazioni ambientali: Conciatori, sverniciatori, pitturatori 
• Clinica
  • Neuropatia (5% to 30%)
    • Associazioni: Viscosità del siero; Antigeni leganti delle IgM
    • Demielinizzanti: IgM leganti a MAG (4%)
    • Mononeuropatia multifocale: Associata con iperviscosità del siero
    • Amiloide: Rara
    • Idiopatica assonale: Il tipo più comune; Alcuni con IgM leganti a solfatide
  • Miopatia: IgM legante a decorina (moieti di solfato di condroitina)
  • Sistema nervoso centrale: Ischemia; Emorragia; Mielopatia
  • Sistemico
    • Generale: Svigorimento; Perdita di peso; Debolezza
    • Fenomeno di Raynaud
    • Ematologiche: Anemia; Alta viscosità del siero; Disturbi della coagulazione
    • Organomegalia: Fegato, milza, linfonodi
• Laboratorio
  • Siero
    • Livelli proteina M IgM: Normali o alti
      • Possono essere molto alti: > 3 gr/dl
    • Proteina M IgM
      • Frequenza: 100%
      • Classe: Solitamente catena leggera κ (79%)
    • Alta velocità di sedimentazione: 50%
    • Si può avere iperviscosità 
    • Crioglobulinemia: 10% total; Manifestazioni cliniche in < 5%
    • Agglutinine a freddo: 10%
    • Cellule B tumorali circolanti
  • Midollo osseo
    • Infiltrazione cellulare: Linfoma linfoplasmatico
    • Cellule B
      • Espresse
        • IgM monoclonali di superficie e citoplasmiche
        • In proporzioni variabili  possono coesprimere IgD
        • CD19; CD20; CD22; CD79
        • Non CD10, CD23, CD27, IgG, IgA
      • Delezioni 6q21: 40% ÷ 60%
      • Origine nello stadio cellulare post follicolare
      • Ipermutazione somatica
  • Nessuna lesione litica ossea 
• Prognosi
  • Lentamente progressiva
  • Sopravvivenza: Mediano 77 mesi; 20% a 10 anni
  • Morte correlata a: 1° Malattia; Citopenia mista; 2a a neoplasmia; Aumento delle IgM
  • Ridotta con: Età > 65 anni; Alta Microglobulina β2; Albumina bassa; Emoglobina bassa; IgM alte > 3

• Crioglobuline: Definizioni
  • Immunoglobuline che precipitano reversibilmente a temperature < 37°C
  • Crioglobuline essenziali: Nessuna causa trovata
• Proprietà delle crioglobuline
  • Costituenti
    • Immunoglobuline: Policlonali, monoclonali, o entrambe
  • Proprietà della solubilità
    • Temperatura: Precipitano se raffreddate; Si dissolvono se riscaldate
    • Altri fattori: pH; Concentrazione delle crioglobuline
  • Altre componenti dei precipitati di crioglobuline
    • Antigeni: Virali (Epatite C RNA)
    • Complementi (Componenti iniziali, C4)
    • Lipoproteine; Fibronectina
• Esaminazione diagnostica per le crioglobuline: Il siero dovrà essere mantenuto caldo prima dell'esaminazione
• Disturbi associati
  • Anticorpi monoclonali
    
  • Infezione
    • Epatite C: ~50%; Tipi II e III
    • Altre associazioni occasionali: Epatite A o B; HIV; Virus EB; Infezioni batteriche
  • Disturbo immunitario
    • Esami: Analisi del collagene vascolare ; Fattore reumatoide
    • Disturbi: Vasculite; Lupus; Artrite reumatoide; Scleroderma; Sjögren
  • Disturbi linfoproliferativi
    • Mieloma
    • Linfoma: Hodgkins; Non Hodgkins (Cellule B)
    • Macroglobulinemia
    • Leucemia: cronica linfocitica; Cellule cappellute
    • Linfoadenopatia immunoblastica
• Tipi di crioglobulinemia: Neuropatia e segni sistemici con i tipi II e III
  • I: Tutte le Ig monoclonali, o raramente le catene leggere
    • Spesso IgM
    • Con mieloma, Waldenström, leucemia cronica e linfoma
      
    • Segni vascolari: Porpora, Raynauds
    • Via auto aggregate: Attività del fattore reumatoide o interazioni non covalenti
  • II: Policlonali miste (IgG) e monoclonali (solitamente IgMκ)
    • Le IgM hanno attività reumatoide vs la moieti IgG Fc
    • Spesso associata con Epatite C (80% ÷ 90%)
  • III: Ig policlonali
    • IgM e IgG
• Caratteristiche sistemiche cliniche
  • Malattia sintomatica: Si ha in < 15% dei pazienti
  • Cute: Porpora (palpabile); Alterazioni vascolitiche (leucociticlastica)
  • Artralgie (42%)
  • Renale: Specialmente glomerulonefrite membranoproliferativa di tipo I
  • Epatico
  • Ematologico: Disturbi della coagulazione; Ipertensione
  • Perdita di peso
  • Debolezza (45%)
  • Sindrome secca (6%)
• Laboratorio
  • Complementi
    • C4: Bassi
    • CH 50: Bassi
    • C3: Normali
  • Fattore reumatoide: Spesso positivo
  • Anticorpi serici a
    • Virus dell'epatite C (90%)
    • Epatite B: Alcuni pazienti
    • Anticorpi anti-nucleari
  • Infiltrati clonali di cellule B: Midollo osseo o fegato
• Neuropatia ¹
  • Frequenza
    • 26% ÷ 60%
    • Comune nel sud Europa
    • Probabilmente più comune con livelli di crioglobuline più alti
    • La maggior parte associata alla crioglobulinemia di tipo II
  • Insorgenza
    • Decorso: Acuto, Subacuto o cronico
    • Età: Adulti, 40 ÷ 80 anni
    • Può essere la caratteristica di presentazione
  • Tipi clinici
    • Mononeuropatia multifocale
      • Decorso: Acuto o subacuto
      • Modello: Distale > prossimale; Asimmetrico
      • Più comune con la crioglobulinemia di tipo III
      • Elettrodiagnostica: Perdita assonale, a zone
      • Patologia
        • Alterazioni vascolitiche
        • Micro occlusioni vascolari
        • Perinevrite
        • Perdita assonale: Fascicolare differenziale
    • Neuropatia sensoria
      • Clinica
        • Sensorio > motorio
        • Distribuzione: Distale; Simmetrica o asimmetrica
        • Sofferenza: Parestesie; Dolore; Gambe senza riposo
        • Lentamente progressiva
        • Più comune con la crioglobulinemia di tipo III
      • Laboratorio
        • Siero
          • Fattore reumatoide (75%)
          • Fattore di complemento C4 basso (50%)
          • Anticorpi: ANA; Anti mitocondri (75%); Anti tiroide (75%)
        • Elettrodiagnostica: Perdita assonale; CMAP e SNAP piccoli
        • Patologia nervosa: Perdita assonale; vaso infiammazione dei vasi epineuriali
  • Casi positivi alla epatite C (50%)
    • Insorgenza: Più acuta
    • Motorio: Più grave
    • Sistemico: Maggiore cutanea, fegato e fattore reumatoide
      
    • Patologia: ? Maggiore vasculite
  • Patofisiologia
    • Microcircolazione insufficiente nei vasi nervosi
      • Deposito intravascolare di crioglobuline
      • Ischemia
    • Vasculite necrotizzante
      • Precipitazione delle crioglobuline perdurante
      • Fissazione dei complementi
      • Fattore di attività reumatoide
    • Vasi coinvolti
      • Dimensione: Piccoli
      • Tipi: Arteriole, capillari, venule
    • Infiammazione
      • Linfociti e monociti
      • Non: Neutrofili polimorfonucleari
• Trattamento
  • Agenti immunomodulanti
    • Corticosteroidi
    • Immunosoppressione
    • Rituximab ⁴
    • Scambio del plasma
  • Interferone α-2a nell'epatite C
  • Prognosi
    • Migliore con: Femmine; Età più giovane; Bassi livelli di HCV all'insorgenza; Non tipo 1b
    • Caratteristiche della risposta: Porpora; Funzione epatica; Sintomi costituzionali
    • Neuropatia: Più rispondente con il tipo mononeuritico 

• Insorgenza
  • Età: 5a ÷ 8th decade; Picco nella 7a decade
  • Caratteristiche: Affaticamento, letargia, anemia, iperpcalcemia, dolore osseo
• Caratteristiche sistemiche
  • Lesioni scheletriche: Litiche; Dolore osseo
  • Ematologiche: Cellule plasmatiche del midollo osseo > 10%; CBC anormali
  • Organomegalia
  • Generale: Affaticamento, letargia
• Lesioni del midollo e delle radici 
  • Dovute a malattia vertebrale
    • Neoplasmia che si estende dentro lo spazio extradurale
    • Frequenza: 5% dei mielomi
  • Dolore: Focale e dorsale
• Polineuropatie
  • Generale
    • Frequenza: 1% ÷ 8%
    • Frequenti specialmente (30% ÷ 50%) nelle lesioni osteosclerotiche
  • Amiloidosi
    • 6% ÷ 15% dei mielomi
      
    • 30% ÷ 40% di neuropatie nei mielomi
      
    • Catena catenaλ > κ; Catena leggera > Ig intere
      
    • Distale; Simmetrica; Sensorio > motorio; assonale
  • ? Correlate alla proteina M
    • Moto-sensorio
    • Assonale ± demielinizzazione
    • Più comunemente IgG o IgA
  • Modelli generali di neuropatia nei mielomi senza amiloidosi
    • Insorgenza: Prima o dopo la diagnosi di mieloma
    • Perdita sensoria
      • La maggior parte dei pazienti
      • Panmodale
      • Anatomia: Distale; Simmetrica
    • Motorio: Alcuni pazienti (~20%)
      • Debolezza distale
      • Gambe > braccia
      • La debolezza può essere grave in rari pazienti
    • Autonomo: Solitamente normale
    • Elettrofisiologia: Perdita assonale
    • Trattamento: Scarsa risposta
  • Tossici (dovuta a chemioterapia)
    • Talidomide
    • Bortezomib ⁶
  • Infiltrazione dei nervi da cellule del plasma ⁸
    • Insorgenza: Iniziale segno di mieloma ricorrente
    • Clinica
      • Sensorio: Parestesie; Intorpidimenti; Dolore
      • Debolezza: asimmetrica; Distale > prossimale
      • Riflessi tendinei: Presenti o assenti
      • Decorso: Progressione nel corso di settimane
    • Laboratorio
      • Sistemico: Può avvenire con midollo osseo normale
      • NCV: Neuropatia assonale; Blocco di conduzione
      • Patologia nervosa: Invasione da cellule del plasma; Coinvolgimento fascicolare differenziale
• Laboratorio
  • Anemia: Eventualmente presente nel 100%
  • Midollo osseo
  • Immunofissazione
    • Siero Proteina M: 90%
    • Urine Proteina M 78%
  • Proteina M: Caratteristiche comuni
    • Catena pesante γ o μ 
    • Catena leggera κ 
    • Urine monoclonali: 65%
    • Solitamente IgG o IgA
    • IgM (0,5% di mieloma)
      • Midollo osseo: Proliferazione delle cellule plasmatiche
      • Neuropatie non chiaramente riportate
      • Escludere Waldenström: Proliferazione linfoplasmacitoide nel midollo
  • Diagnosi: Cellule plasmatiche aumentate nel midollo osseo
  • Nervi e biopsia muscolare: Escludere amiloidosi
• Collegamenti esterni
  • Telescan
  • Mieloma Foundation
  • NCI

Di M. Al-Lozi Mieloma osteosclerotico in paziente con POEMS

• Picco di incidenza: 40 ÷ 50 anni
• Caratteristiche sistemiche
  • Lesioni scheletriche: Sclerotiche
  • Ematologiche
    • Cellule plasmatiche del midollo osseo < 5%
    • CBC normali
    • Piastrine aumentati
  • Organomegalia
• Proteina M
  • Classe delle catene pesanti: Solitamente α o γ
  • Classe delle catene leggere: Solitamente λ
  • Presente nel 80%
  • Bassi livelli: < 3g/dl; Media = 1,1 g/dl
  • Urine monoclonali: Rare
  • Occasionale crioglobulinemia
• Neuropatia
  • Si ha nel 50%
  • Debolezza: Prossimale e distale
  • Perdita sensoria: Fibre grosse > sottili
  • Elettrodiagnostica: Demielinizzazione; Lunga latenza distale 
• Alcuni pazienti con la sindrome POEMS
• CSF: Proteine alte; Non cellule
• Esami
  • Lesioni trovate ai raggi X, meno frequenti che con la scansione ossea
  • Può essere lesioni multiple
  • Specialmente in spina dorsale, costole, pelvi
  • Normali midollo osseo, CBC, quantitative immunoglobuline, urine
• Trattamento
  • Radiazione e/o escissione chirurgica delle lesioni ossee
  • Neuropatia migliora nel 50% dopo 3 mesi
  • Si possono avere successive ricadute del mieloma
    

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