WUSTL - Immunosoppressione

Fondazione FONAMA

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Traduzione de 4 febbraio 2011

TERAPIE IMMUNOMODULANTI PER DISTURBI NEUROMUSCOLARI

Panoramica
Farmaci
Strategie di trattamento

Azatiopirina
Corticosteroidi
Ciclofosfamide
Ciclosporina A
Immunoglobuline intravenose
Metrotessato
Micofenolato mofetile
Scambio del plasma
Rituxan

VISTA GENERALE

NOTE: La maggior parte delle strategie di trattamento qui elencate sono basate su prove aneddotiche e esperienza personale.
PRINCIPI GENERALI
- Scelta e uso di un farmaco: Considerare il rapporto rischio-beneficio
- Dosaggio del farmaco
- Uso obiettivo misurare del l'efficacia del farmaco
  - Esaminazione quantitativa della forza
  - Esaminazione funzionale
FARMACI SPECIFICI
- Corticosteroidi (Prednisone o Solumedrolo) sono usati per l'immunosoppressione a lungo termine e insorgenza relativamente rapida del beneficio (Mesi). Gli effetti collaterali sono comuni.
- Ciclosporina A è un alternativa al Prednisone per l'immunosoppressione a lungo termine e insorgenza relativamente rapida del beneficio (Mesi). Alle dosi usate per i disturbi neuromuscolari gli effetti collaterali non sono comuni.
- Azatiopirina fornisce immunosoppressione a lungo termine con relativamente pochi effetti collaterali. Essa può essere utile per ridurre le dosi necessarie di corticosteroidi. Comunque, ci può essere una lunga latenza prima dell'inizio del beneficio, e alcuni pazienti non migliorano per nulla.
- Metrotessato può avere una insorgenza relativamente rapida del beneficio (Mesi). Esso può essere utile quando i corticosteroidi o la ciclosporina A sono inefficaci o controindicati. Con una routine di monitoraggio, gli effetto collaterali seri sono insoliti.
- Ciclofosfamide è utile nei disturbi immunitari con caratteristiche pericolose per la vita e nei disturbi mediati dalle cellule B che rispondono a pochi altri trattamenti. Poiché esso ha effetti collaterali seri, il ciclofosfamide dovrà essere considerato un trattamento da ultima risorsa.
- Scambio del plasma (PE) e immunoglobuline umane (IVIg) sono usati per la rapida insorgenza, un beneficio a breve termine quando i pazienti sono in pericolo per la vita con segni come l'insufficienza respiratoria, la disfagia, o una grave debolezza. Essi sono i soli trattamenti che mostrano essere di beneficio nella sindrome di Guillain-Barré. PE e IVIg sono costose ma in qualche caso vengono usate per la terapia cronica quando altri trattamenti hanno fallito.
- Rituximab può essere utile nelle neuropatie con associazione agli autoanticorpi alle IgM nel siero. Nel breve termine il Rituxan sembra avere pochi effetti collaterali.
- Micofenolato mofetile può essere usato per l'immunosoppressione a lungo termine come agente primario o per risparmiare la tossicità dovuta ad altri farmaci.

DISTURBI NEUROMUSCOLARI CRONICI MEDIATI IMMUNITARIAMENTE
Strategie generali di trattamento: Basate sui risultati degli esami diagnostici

Caratteristiche degli esami diagnostici			Esempi di malattia	Trattamenti Comunemente efficaci
Conduzione nervosa	Blocco di conduzione		MMN CIDP	IVIg
EMG	Denervazione paraspinosa toracica		Neuropatia motoria	Nessuno
Anticorpi	IgM monoclonali	Obiettivo dell'antigene: Carboidrati Localizzazione degli anticorpi: Siero	MMN Neuropatia MAG Neuropatia solfatidica Sindrome GALOP	Ciclofosfamide ? Rituxan NON corticosteroidi
	IgG policlonali	Obiettivo dell'antigene: Proteina di membrana Localizzazione degli anticorpi: Siero	Miastenia grave Lambert-Eaton Neuromiotonia ? CIDP	Corticosteroidi Immunomodulazione immunosoppressione delle cellule T Sostituzione del plasma ? Immunoglobuline intravenose
		Obiettivo dell'antigene: Proteina intracellulare Localizzazione degli anticorpi: Siero + CSF	Gangliopatia Anti-Hu	Nessuno
		Obiettivo dell'antigene: Carboidrati Localizzazione degli anticorpi: Siero	Neuropatia motoria acuta Miller-Fisher	IVIg
	IgG monoclonali	Obiettivo dell'antigene: Sconosciuto Localizzazione degli anticorpi: Siero	POEMS	Incerto

FARMACI SPECIFICI

Corticosteroidi

Prednisone

Indicazioni
- Significante disabilità dovuta aI sintomi della malattia
- Efficace l'immunosoppressione a lungo termine
- Effetto desiderato relativamente rapido
- Caratteristiche della malattia mediate da infiammazione o dalle cellule T
- Disturbi neuromuscolari specifici
  - Muscoli
    - miopatie infiammatorie: Alcune
    - Distrofia muscolare: Duchenne; ? LGMD 2D
  - Giunzioni neuromuscolari
    - Miastenia grave
    - Sindrome miastenica di Lambert-Eaton
  - Nervi
    - Polineuropatia demielinizzante immunitaria cronica (CIDP)
    - Vasculite e vasculopatie

Dosi solite: Iniziare con dosi alte poi abbassarle

Solumedrolo: 1 grammo iv giornaliera per 3 ÷ 5 giorni
Prednisone: Solitamente iniziare con
50 mg ÷ 100 mg per giorno (1 mg/kg/giorno): Singola dose giornaliera nel mattino
- Eccezioni: Miastenia grave
  - Iniziare con una dose più bassa: 10 mg qd
  - Poi aumentare gradualmente fino a 50 mg qd
  - Con sintomi respiratori o bulbari: Pretrattare con scambio del plasma

Mantenimento

Effetti collaterali dei
glucocorticoidi

Caratteristiche cushingoidi
Aumento di peso
Ossa
Necrosi avascolare
Osteoporosi
Miopatia
Perdita di miosina
Atrofia del tipo II
Diabete
Cute: Acne; Smagliature
Ipertensione
Psicosi e alterazioni dell'umore
Pseudotumori cerebrali
Glaucoma
Infezione

Solumedrolo (Metilprednisolone)
- Iniziare con 1 gm/settimana iv per 1 mese
- Poi 1 gm ogni 2 settimane per 2 mesi
- Ulteriore riduzione distanziando nel tempo le dosi
Prednisone
- Iniziare a ridurre dopo: 3 ÷ 6 mesi; o inizio del miglioramento clinico
- Ridurre lentamente di 5 mg ogni 2 ÷ 6 settimane
Rischio di ricorrenza dei sintomi con la riduzione: Varia con il tipo di malattia
- Miastenia grave: > 90% ricadute se si interrompono gli steroidi senza altro Rx
- Miopatia infiammatoria: ~ 50% rischio di ricadute
- CIDP: Ricadute più comuni
  - Decorso della malattia > 1 anno
  - Adulti > Bambini

Monitorare: Peso; Pressione sanguigna; Glucosio ed elettroliti nel sangue; Esame oculare
Vantaggi della terapia con corticosteroidi
- Azione a breve insorgenza (1 ÷ 3 mesi)
- Efficace in maggioranza dei pazienti con indicazione di malattia specifica
- Possono essere usati in gravidanza
- Non costosi
Svantaggi della terapia con i corticosteroidi
- Transitoria grave esacerbazione iniziale, solitamente dopo 1 ÷ 3 settimane (2% ÷5%)
- Molti effetti collaterali a lungo termine: Meno con solumedrolo intermittente
Combinazioni di farmaci: Corticosteroidi +
- Azatiopirina: Risparmio sugli steroidi
- Ciclofosfamide: Aggiunge efficacia, ma con alta tossicità
- Farmaci per prevenire l'osteoporosi

Azatiopirina (Imuran)

Azatiopirina

Indicazioni
- Immunosoppressione a lungo termine quando non è necessaria una rapida insorgenza
- Si desidera risparmiare sugli steroidi
- Minimizza gli effetti collaterali
- Caratteristiche della malattia mediata da infiammazione o cellule T
- Disturbi neuromuscolari specifici
  - Miastenia grave
  - Miopatie infiammatorie: Alcune; Per l'effetto di risparmio sugli steroidi
  - ? Polineuropatia demielinizzante immunitaria cronica (CIDP)
Dosi solite
Iniziali: 2,5 ÷ 3 mg/kg qd
- Mantenimento: 1,5 ÷ 2,5 mg/kg qd
Monitorare
- Il pretrattamento: Tiopurina metotransferasi (TMPT)
- Croniche: Ematocriti, WBC e piastrine; Funzione epatica
Vantaggi
- Qualche effetto collaterale soggettivo
Svantaggi
- Effetti collaterali seri
  - Reazione simile all'influenza: 20% ÷ 30% dei pazienti; L'azatiopirina non può essere ripresa
  - Ematologiche
    - RBC, WBC, Piastrine ridotti: Anemia megaloblastica; Citopenia
    - Correlati alla dose o idiosincratici
  - GI: Disfunzione epatica; Pancreatite
  - Teratogenicità
  - Aumentata rischio di malignità
    - Malattia linfoproliferativa: Fino a 60x il rischio nei pazienti trapiantati
    - Altro: Atipia cervicale; Cancro cutaneo, compreso l'aggressivo carcinoma a cellule squamose
    - Non dimostrato nei pazienti con malattia neuromuscolare autoimmunitaria
- Lunga insorgenza di azione (6 ÷ 24 mesi)
- Costo moderatamente alto
Combinazioni di farmaci: Azatiopirina +
- Corticosteroidi: Per l'effetto di risparmio sugli steroidi
Meccanismi del farmaco: Apoptosi delle cellule T ¹
- Mediato dall'attivazione di Rac1: Legando all'azatioprina genera 6-tioguanina trifosfato al Rac1 invece di GTP
- Attivazione del Rac1 indirizza i geni (MEK, NF-κB, bcl-x_L): Soppressione dell'azatioprina
- Richiede la costimolazione con CD28
- Generale: Converte il segnale costimolatorio al processo mitocondriale dell'apoptosi

Ciclosporina A

Ciclosporina A

Indicazioni
- Disabilità funzionalmente significante
- Immunosoppressione a lungo termine
- Specialmente quando il prednisone non può essere usato o è inefficace
- Quando si desidera una risposta relativamente rapida (Mesi)
- Caratteristiche della malattia mediate da cellule T
- Disturbi neuromuscolari specifici
  - Miastenia grave
  - Polineuropatia demielinizzante immunitaria cronica (CIDP)
  - ? Alcune miopatie infiammatorie
Dosi solite
Iniziali: 2,0 ÷ 2,5 mg/kg bid
Mantenimento a lungo termine: La dose efficace più bassa
- Livelli serici
  - 50 ÷ 150 ng/ml
  - Spesso efficace sotto "Gamma terapeutica"
Monitorare
- Funzione renale
- Pressione sanguigna
- Livelli nel sangue: Prelevato esattamente 12 ore dopo la dose precedente
Vantaggi
- Azione a breve insorgenza (1 ÷ 3 mesi)
- Pochi effetti collaterali a basse dosi
Svantaggi
- Effetti collaterali seri: La maggior parte sono correlati alla dose
  - Nefrotossicità
  - ?Aumentato rischio di malignità
  - Teratogena
- Molte interazioni con i farmaci
  - Evitare specialmente: NSAID; Anfotericina B e farmaci nefrotossici
- Alto costo
- Necessita del monitoraggio dei livelli serici
  - Attraverso i livelli: Rilevati 12 ore dopo l'ultima dose
Meccanismo di azione
- Via calcineurina
  - Normalmente attivati dalla stimolazione del recettore delle cellule T associato al Complesso CD3
  - Inibito da ciclosporina e tacrolimo
- Processo finale: Sintesi ridotta di NFAT e IL-2

Metrotessato

Metrotessato

Indicazioni
- Disabilità funzionalmente significante
- Immunosoppressione a lungo termine
- Specialmente quando prednisone non può essere usato o è inefficace
- Quando si desidera una risposta relativamente rapida (Mesi)
- Caratteristiche della malattia mediata da cellule T
- Disturbi neuromuscolari specifici
  - Miopatie infiammatorie
  - Polineuropatia demielinizzante immunitaria cronica (CIDP)
  - Miastenia grave
  - Vasculite: Aggiuntiva alla terapia con prednisone
Dosi solite
7,5 mg ÷ 25 mg come singola, o 2 dosi suddivise, 1 giorno ogni settimana
- A lungo termine: Continuare per > 1 ÷ 2 anni dopo la remissione
- Efficacia aumentata nella artrite reumatoide iniziale con trattamento concomitante con dossiciclina (20 mg 2 volte al giorno) ³
  - Probabilmente correlata agli effetti anti-metalloproteinasi (MMP-1, MMP-8 e MMP-11) della dossiciclina
Monitorare
- CBC
- Funzione epatica
- Funzione renale: Il farmaco viene escreto via i reni
- Raggi x al torace: Prima del trattamento e annualmente
Vantaggi
- Azione a breve insorgenza (1 ÷ 3 mesi)
- Pochi effetti collaterali a basse dosi
Svantaggi:
- Effetti collaterali seri: Insoliti nelle malattie NM Rx
  - Intolleranza gastrointestinale
    - Nausea
    - Stomatite
    - Diarrea
    - Epatotossicità
      - Fibrosi
      - Enzimi epatici elevati (AST)
    - Più comuni con
      - Metilentetraidrofolato riduttasi (MTHFR) mutazione (C677T)
      - Uso più a lungo del farmaco
      - Somministrazione di acido folico
  - Polmonite
    - Fibrosi interstiziale
    - Sintomi: Tosse; Dispnea
    - Più comune con concomitanti oro, penicillamina, infliximab o sulfasalazina
    - Monitorare torace ai raggi X annualmente
  - Soppressione del midollo osseo
  - CNS
    - Sintomi: Cefalea; Letargia
    - Più comune nei
      - Pazienti più giovani
      - Somministrazione DMARD: Sulfasalazina; Idrossiclorochina; Leflunomide
  - Teratogenicità
  - Genotipi (Polimorfismi) di enzimi dipendenti dal folato associati con la presenza e tipi di tossicità ²
    - Sistema nervoso centrale : MTHFR (677TT); Serina idrossimetiltransferasi (SHMT1; 1420CC)
    - Gastrointestinale: Amino imidazolo ribonucleotide transformilasi (ATIC; 347GG)
    - Alopecia: Timidilato sintetasi (TSER*2/*2 (2 28-bp ripetizioni in promotore)); SHMT1 1420CC
    - Più che un polimorfismo: Rischio di effetti collaterali più alto che con polimorfismo singolo
- Interazioni con farmaci: Molte
  - Evitare specialmente: NSAID
  - Farmaci distaccano il metotressato dalle proteine plasmatiche
    - Cloramfenicolo, Sulfonilurea, Fenitoina, Salicilati, Sulfonamidi, Tetracicline
  - Farmaci causanti danneggiamento renale: Anfotericina B, Aminoglicosidi, cis-platino
- Alto costo

Ciclofosfamide

Ciclofosfamide

Indicazioni
- Disabilità funzionalmente grave
- Immunosoppressione a lungo termine con carenza di altri trattamenti immunomodulanti
- Quando si desidera una risposta relativamente rapida (Mesi)
- Caratteristiche della malattia associata con autoanticorpi alle IgM nel siero
- Disturbi neuromuscolari specifici
  - Neuropatie demielinizzanti con anticorpi IgM: Uso IV ciclofosfamide + Scambio del plasma
    - Neuropatia motoria multifocale
    - Neuropatia con anticorpi anti-MAG
  - Vasculite: Aggiuntiva alla terapia con i corticosteroidi
  - Altri disturbi immunitari refrattari con prognosi negativa
Dosi solite: Intravenose preferita; Spesso preceduta da scambio del plasma
- Intravenose: 1 gram/M² mensilmente x 6
Orale: 2,0 ÷ 2,5 mg/kg/giorno; Singola dose ogni mattina
Monitorare
- CBC; Piastrine
- Urine
- Dose totale del farmaco: Nel corso della vita > 75 gm fortemente associata con aumentato rischio di neoplasmia
- Titoli degli autoanticorpi (IgM vs MAG o GM1 gangliosidiche )
Vantaggi
- Azione a breve insorgenza (1 ÷ 6 mesi)
- Può essere efficace quando non ci sono altri farmaci immunosoppressivi
Svantaggi:
- Effetti collaterali
  - Intolleranza gastrointestinale: Nausea/Vomito
  - Soppressione del midollo osseo
  - Neoplasia: Linfoma; Mieloproliferativa; Vescica
  - Cistite: emorragica
  - Infertilità
  - Teratogenicità
  - Alopecia
- Interazioni con farmaci
  - Blocco prolungato delle NMJ da succinilcolina
  - Tossicità aumentata dalla cocaina
  - Farmaci alteranti il metabolismo epatico o il citocromo P-450

Micofenolato mofetile (CellCept)

Indicazioni
- Disturbi immunitari sistemici
- Immunoterapia a lungo termine
- Sostituzione per farmaci più tossici: Corticosteroidi; Ciclofosfamide
Dosi solite
- 2000 ÷ 3000 mg/giorno in due o tre dosi suddivise
- Livelli nel siero imprevedibili: Può variare fino a 10 volte in individui con stessa dose giornaliera
- Insufficienza renale: Ridurre dosaggio per evitare la tossicità
- Per gli afroamericani possono essere necessarie dosi più alte
Monitorare
- CBC: Ogni una (inizialmente) ÷ 8 settimane (con dosi stabili)
Vantaggi
- Minore tossicità di azatioprina, ciclofosfamide o corticosteroidi
- Può essere più efficace della azatioprina
Svantaggi
- Insorgenza di azione relativamente lenta
- Alto costo
- Possibile aumento del rischio di infezione
Meccanismi del farmaco
- Inibitore della inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH)
  - Blocca l'isoforma di tipo II nei linfociti attivati
  - Inibisce la sintesi de novo delle purine
- Inibisce: La proliferazione dei linfociti T e B; Reazione dei linfociti misti
- Induce l'apoptosi dei linfociti T attivati
  - Elimina i cloni delle cellule rispondenti alla stimolazione antigenica
- Sopprime preferenzialmente la risposta anticorpale primaria versus secondaria
- Sopprime espressione delle molecole di adesione vascolare: Riduce il traffico dei linfociti nei tessuti infiammati
- Sopprime l'induzione della forma inducibile della ossido nitrico sintetasi

Sostituzione del plasma

Indicazioni
- Pazienti acutamente infermi
  - Specialmente con coinvolgimento respiratorio o bulbare
  - Non solito per il trattamento a lungo termine
- ? Potenziamento della ciclofosfamide endovenosa Rx
- Disturbi neuromuscolari specifici
Dose
- Impianto della terapia: 5 scambi su 8 ÷ 10 giorni
- Precedente ciclofosfamide: 2 scambi in giorni consecutivi
Vantaggi
- Insorgenza di azione molto breve (3 ÷ 10 giorni)
- Pochi effetti collaterali a lungo termine
Svantaggi
- Richiede equipaggiamento e personale specializzati
- Complicazioni più frequente negli anziani
- Alto costo
- Beneficio solamente a breve termine (settimane)
- Maggiori effetti collaterali che immunoglobuline umane

Globuline immunitarie umane

Possibili meccanismi di azione
- Livello dei complementi nel siero: Ridotto
- Recettore F_c: Legame e bloccaggio
- Idiotipi leganti e bloccanti
Indicazioni
- Pazienti acutamente infermi
- Occasionalmente per trattamento a lungo termine quando le altre terapie non sono efficaci
- Disturbi neuromuscolari specifici
  - Neuropatie demielinizzanti con blocco di conduzione
    - Polineuropatia demielinizzante immunitaria cronica (CIDP)
    - Neuropatia motoria multifocale
  - Dermatomiosite
  - Guillain-Barré
  - Miastenia grave
Dose: 2 grammi/kg (2 ÷ 5 giorni)
Vantaggi
- Facilmente somministrabili: Ampiamente disponibili; Dosaggio su 2 giorni
- Effetti collaterali seri rari
- Azione a breve insorgenza
- Minori effetti collaterali che con lo scambio del plasma
Svantaggi
- Benefici non ben dimostrati
- Costi molto alti
- Beneficio solamente a breve termine a meno che non somministrati con trattamenti ripetitivi

Rituxan

Meccanismo del farmaco: Anticorpi monoclonali contro antigene CD20 sulle cellule B
Programma per le nuove dosi
- Inizialmente: 375 mg/M² endovenosa, Settimanalmente x 2
- Mantenimento: 375 mg/M² IV ogni 10 settimane
Indicazioni (non approvate dalla FDA)
- Neuropatia con associazione agli anticorpi alle IgM
  - Neuropatia motoria multifocale con IgM anti-GM1 o anti-GalNAc-GD1a anticorpi
  - Neuropatia con anticorpi anti-MAG
Monitorare
- Ematologico: Ematocriti, WBC, piastrine; CD3 &aqmp; Conteggio delle cellule CD19
- Titoli degli autoanticorpi (IgM vs MAG o GM1 gangliosidiche )
Vantaggi
- Pochi effetti collaterali seri
Svantaggi
- Immunosoppressione: Assenza delle Cellule B
- Necessita di ripetuti trattamenti per continuarne l'efficacia
- Nessuna esperienza a lungo termine per definirne i possibili effetti collaterali
- Effetti collaterali: Occasionali allergie o anafilassi al farmaco
- Interazioni con farmaci: Evitare i farmaci anti-ipertensivi nelle 12 ore precedenti la dose
Collegamento esterno: Genentech/IDEC

Riferimenti: Siti internet con informazioni su farmaci

PDR: http://www.pdr.net/

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1. J Clin Invest 2003;111:1133-1145
2. Artrite Rheum 2006;54:607–612
3. Artrite Rheum 2006;54:621-627

20 febbraio 2006

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