Mitochondrial pathways

Fondazione FONAMA

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Traduzione di Natale Marzari

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Traduzione del 15 marzo 2021

PROCESSI: MITOCONDRIALI

Ossidazione degli acidi grassi
Metabolismo del lattato
Fosforilazione ossidativa
Composizione
Complesso I
Complesso II
Complesso III
Complesso IV
Complesso V
Carenze combinate
I, II, III
I, III, IV
Processi
Metodi di misura
Disturbi mitocondriali

Fosforilazione ossidativa

Modificato da MW King

FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA

Catena respiratoria mitocondriale

Ubicazione: Membrana mitocondriale interna
Composizione
- > 80 peptidi organizzati in 5 complessi enzimatici (I-V)
- Molecole trasportatrici di elettroni: Coenzima Q (CoQ); Citocromo c (Cyt c)
Azioni complessive: Produzione di ATP dalla riduzione dell'ossigeno per generare energia per la funzione cellulare
Processo
- Riceve gli elettroni prodotti dai donatori nel metabolismo intermedio
- Gli elettroni vengono trasferiti sequenzialmente attraverso i gruppi redox (di ossidoriduzione) all'accettore finale, l'ossigeno
- Viene generata e resa disponibile energia: Usata per pompare protoni dalla matrice mitocondriale allo spazio intermembrane
- Questo genera un gradiente elettrochimico fra il lato interno ed esterno della membrana mitocondriale interna, ossia fra la matrice e lo spazio intermembrane
- Il flusso di elettroni che rifluisce nella matrice mitocondriale attraverso il complesso V è la forza motrice della sintesi dell'ATP
- Vedi: Il diagramma animato della pompa protonica e della sintesi del ATP

Altre funzioni mitocondriali

Ossidazione β degli acidi grassi
Biosintesi: Pirimidine; Aminoacidi; Fosfolipidi; Nucleotidi; Eme

CATENA RESPIRATORIA MITOCONDRIALE: COMPOSIZIONE
Complesso	I	II	III	IV	V
Enzima	NADH-CoQ Riduttasi	Succinato-CoQ Riduttasi	CoQ-Citocromo C Riduttasi	Citocromo C Ossidasi	ATP Sintasi
Inibitore	Rotenone Amital	Malonato TTFA	Antimicina A	Cianuro; Monossido di carbonio; Azoturo di sodio	Oligomicina
Nucleare DNA Subunità	39	4	10	10	~14
Subunità del DNA nucleare	7 ND1-6, ND4L	0	1 Citocromo b	3 Citocromo ossidasi I , II , III	2 ATPasi 6 ATPasi 8
Flavoproteina	Flavina mononucleotide	FAD (SDHA)
Ferroproteina	Proteina ferro-zolfo (Fe-S) NDUFS1	Proteina Fe-S SDHB	Rieske Fe-S ; Citocromo (Eme) b, c1	Citocromo (Eme) a, a3
Altre caratteristiche		Proteine di membrana Citocromo b560 SDHC SDHD		Proteina del rame
Disturbi	Generale Alpers Alzheimer/ Parkinsonismo Cardiomiopatia Carenza Barth Infantile letale Encefalopatia SNC infantile Leber Leigh Longevità MELAS MERRF Miopatia ± CNS PEO Midollo spinale	Generale Kearns-Sayre Leigh Miopatia Infantile ± CNS Paraganglioma Feocromocitoma	Generale Cardiomiopatia Infantile fatale GRACILE Leber Miopatia ± CNS PEO	Generale Alper Atassia Sordità Leber Leigh Miopatia Infantile Fatale Benigna Adulti Rabdomiolisi PEO, KSS, MNGIE MERRF, MELAS	Cardiomiopatia Encefalopatia Leber Leigh Multisistema NARP
Notes La maggior parte delle encefalomiopatie mitocondriali sono associate a mutazioni nel DNA mitocondriale Mutazioni nucleari ® Difetti nella catena respiratoria Leigh: Subunità flavoproteina della succinato deidrogenasi (complesso II) : Carenza fatale del complesso multisistemico I: Esordio infantile NADH Deidrogenasi (ubichinone) Proteina Fe-S 4 Subunità da 18-kD (AQDQ) del complesso I Sindrome di Barth: Tafazzine Paraparesi spastica ereditaria 7: Paraplegina ~ 1.000 peptidi mitocondriali non coinvolti nella catena respiratoria: Codificati dal DNA nucleare Superossido dismutasi 2 (SOD2) Enzima spazzino dei radicali liberi intramitocondriali Degrada il superossido prodotto come sottoprodotto della fosforilazione ossidativa

COMPLESSO I (NADH-Ubichinone ossidoriduttasi): Caratteristiche e carenza ¹

Generale: Pompa protonica guidata da Redox
- Accoppia il trasferimento degli elettroni: Da NADH all'ubichinone
- Il pompaggio di protoni transmembrana: Contribuisce alla forza di spinta protonica utilizzata per la sintesi dell'ATP
- Contribuisce alla formazione di specie reattive mitocondriali di ossigeno (ROS)
Complesso I: Caratteristiche ³
- Massa molecolare: ~1MDa
- A forma di L
  - Braccio idrofobico: Incorporato nella membrana mitocondriale interna
  - Altro braccio: Sporge nella matrice mitocondriale
- Composizione
  - Il più grande complesso della catena respiratoria
    - Un assemblaggio di 44 subunità proteiche
      - 7 proteine codificate dai mitocondri
      - 37 proteine codificate dal nucleo
      - Nucleo catalitico
        
        Situato nel braccio sporgente del complesso
        
        Svolge la funzione completa del Complesso I
        
        Componenti: Subunità codificate dal mtDNA (7); Subunità codificate dal nucleo (7)
      - Altre subunità ("Accessorie") (30)
        
        Funzioni: Assemblaggio, stabilità e regolazione del complesso I
    - Cofattori Redox
      - Flavina mononucleotide (1)
      - Gruppi Ferro-zolfo (8): Formano una catena attraverso il dominio idrofilo
  - Struttura
    - A forma di L
    - Un braccio: Integrato nella membrana mitocondriale interna; Modulo P
    - Secondo braccio: Sporge nella matrice mitocondriale; Moduli Q e N
  - Subunità principali
    - Flavoproteina
    - Proteina Ferro-zolfo
    - Frazione idrofobica
  - Moduli funzionali
    - Modulo N: NADH deidrogenasi
      - Posizione: Braccio sporgente nella matrice
      - Responsabile per: Ossidazione del NADH in NAD⁺
      - Trasferimento di elettroni: Oltre i centri flavina e ferro-zolfo al centro finale ferro-zolfo N2
    - Modulo Q: Riduzione dell'ubichinone
      - Posizione: Interfaccia di membrana e braccio matrice
      - Trasferisce ulteriormente gli elettroni nel sito di riduzione dell'ubichinone (include la subunità ND1)
    - Modulo P: Traslocazione protonica
      - Incorporato nella membrana
      - Contiene le restanti subunità codificate dal DNA mitocondriale
      - Collega l'ossidazione NADH alla traslocazione protonica dalla matrice allo spazio intermembrana (IMS): Meccanismo conformazionale
      - Suddiviso in 2 domini
        
        Dominio prossimale (P_P):contiene ND2, ND3, ND6, ND4L
        
        Dominio distale (P_D): Contiene ND4, ND5; Percorso del trasportatore di protoni
    - Assemblati separatamente
  - Super complessi: Associazioni con altri complessi OXPHOS
    - Dimero complesso I + complesso III (I/III₂)
    - Dimero complesso I + complesso III + copie complesso IV (I/III₂/IV_n)
  - Subunità coinvolte nella struttura del Complesso I
    - Subunità principali
      - Codificate dal DNA nucleare
        
        NDUFS1: Encefalopatia infantile (MC1DN5); Le mutazioni più comuni del complesso I (3%)
        NDUFS2: Cardiomiopatia + encefalomiopatia (MC1DN6)
        NDUFS3: Leigh (MC1DN8)
        NDUFS7: Leigh (MC1DN3)
        NDUFS8: Leigh (MC1DN2)
        NDUFV1: Encefalopatia infantile (MC1DN4)
        NDUFV2: Encefalopatia + cardiomiopatia (MC1DN7)
      - Codificate dal DNA mitocondriale
        
        ND1
        
        ND2
        
        ND3
        
        ND4
        
        ND4L
        
        ND5
        
        ND6
      - Clinica generale: Mutazioni nulle insolite
    - Subunità sovrannumerarie
      - Subunità STMD (Dominio transmembrana singolo)
        
        Generale
        
        Può aiutare le subunità idrofobiche codificate mitocondrialmente, ad organizzare le loro eliche transmembrana
        
        NDUFA1 (MWFE)
        
        Espressa principalmente nel cuore e nel muscolo scheletrico
        
        Disturbi: Encefalopatie (MC1DN12)
        
        NDUFA3
        NDUFB1
        NDUFB2
        NDUFB3: Grave carenza letale del complesso I mitocondriale (MC1DN25)
        NDUFB4
        NDUFB11: Microcefalia + difetti lineari della pelle (MLS) (MC1DN30)
        NDUFB5
        NDUFB6
        NDUFC1
        NDUFC2 : Encefalopatia
      - NDUFA2: Encefalopatia e Cardiomiopatia (MC1DN13)
      - NDUFA6: Encefalopatia (MC1DN33)
      - NDUFA9: Sindrome di Leigh; Distonia (MC1DN26)
      - NDUFA10: Sindrome di Leigh (MC1DN22)
      - NDUFA11: Encefalopatia e cardiomiopatia (MC1DN14)
      - NDUFA12: Sindrome di Leigh (MC1DN23)
      - NDUFA13: Encefalopatia e atrofia ottica (MC1DN28)
      - NDUFAB1 (SDAP) : Portatore della catena degli acidi grassi
      - NDUFB7
      - NDUFB8: Simil-Leigh (MC1DN32)
      - NDUFB9: Ipotonia (MC1DN24)
      - NDUFB10: Disturbo mitocondriale multisistema letale (MC1DN35)
      - NDUFS6: Malattia mitocondriale infantile letale (MC1DN9)
  - Subunità coinvolte nella regolazione dell'attività del Complesso I
    - NDUFS4 (AQDQ)
      - Funzioni: Incremento dell'attività del complesso I con la fosforilazione
      - Disturbi
        
        Encefalopatia infantile multisistema con carenza del complesso I (MC1DN1)
        
        Sindrome di Leigh
  - Proteine coinvolte nell'assemblaggio del complesso I
    - Malattia, generale: Mutazioni nulle comuni
    - NDUFAF1: Cardiomiopatia + encefalomiopatia (MC1DN11)
    - NDUFAF2 (NDUFA12L): Encefalopatia infantile (MC1DN10)
    - NDUFAF3: Neonatale fatale (MC1DN18)
    - NDUFAF4: Encefalopatia (MC1DN15)
    - NDUFAF5: Neonatale letale (MC1DN16)
    - NDUFAF6: Sindrome di Leigh (MC1DN17)
    - NDUFAF8: Simil-Leigh (MC1DN34)
    - NUBPL: Encefalomiopatia (MC1DN21)
    - ACAD9: Affaticamento e intolleranza all'esercizio fisico; La maggior parte delle mutazioni missenso (MC1DN20)
    - TMEM126B: Affaticamento e intolleranza all'esercizio fisico (MC1DN29)
    - FOXRED1: Sindrome di Leigh (MC1DN19)
    - Ecsit
    - AIF (AIFM1; PDCD8)
    - Ind1
    - TIMMDC1 (C3orf1) : Encefalopatia (MC1DN31)
  - Altre
    - DNAJC30: LHON
    - ELAC2: Cardiomiopatia, Ipertrofica (COXPD17)
    - NDUFA13 : Carcinoma tiroideo (cellule di Hurthle)
    - Carenza di MTHFR
    - MGME1: PEO + miopatia (MTDPS11)
    - MTFMT: Simil-Leigh (MC1DN27)
    - NAXE: Atassia, mielopatia e malattia della pelle (PEBL)
    - SFXN4: Anemia + mitocondriopatia (COXPD18)
    - VARS2: Microcefalia ed epilessia (COXPD20)
- Struttura generale
  - A forma di L
  - Braccio idrofobico
    - Contiene subunità codificate dal mtDNA
    - Attacca il complesso alla membrana mitocondriale interna: Incorporato nella membrana
    - ? Formato da 2 piccoli e grandi subcomplessi (nella Neurospora)
      - Ruolo nell'assemblaggio svolto da: CIA30; CIA84
  - Braccio periferico idrofilo
    - Flavoproteina
    - Contiene il sito di associazione NADH e i centri attivi redox
    - Si estende nella matrice mitocondriale
  - Frazione della proteina ferro-zolfo
    - Facilita ulteriormente il trasporto di elettroni alla frazione idrofobica
- Ubicazione: Parti in
Complesso I: Associazioni (Respirosoma)
- Supercomplesso di I, III, IV
- Stabilizza la struttura del complesso I
- Stechiometria di I:III:IV = 1:2:4
- La carenza in altri complessi può produrre la perdita della funzione del complesso I
Complesso I: Funzioni
- Trasporto di elettroni dal NADH all'ubichinone
- Smistamento simultaneo dei protoni
  - Fuori dalla matrice mitocondriale
  - Attraverso la membrana mitocondriale interna
  - Nello spazio intermembrana
- Stechiometria: 4H⁺/2e^-
Disturbi
- Generale
  - I livelli di lattato e la morfologia muscolare possono essere normali
  - Fenotipo clinico più comune nell'infanzia: Sindrome di Leigh
  - Causa più comune di carenza del complesso I: Mutazioni del gene nucleare
  - Aumento dell'età: Associato con una ridotta attività del complesso I ⁶
  - Eredità: Di solito recessiva
    - Eccezione: NDUFA1 - Encefalopatie collegate a X
- Complesso I-correlate molecole
- Complesso I ± Altri complessi carenti
  - Alper
  - Alzheimer/Parkinsonismo
  - Cardiomiopatia
  - Carenza: Barth; SNC infantile
  - Encefalopatia ad esordio adulto
  - Leber (LHON)
  - Leigh
  - Longevità
  - MELAS
  - MERRF
  - Miopatia
  - ± CNS
  - PEO
  - Midollo spinale
  - Miopatia mitocondriale infantile benigna con carenza reversibile di citocromo c ossidasi (COX)
- Deficit isolato di complesso I: Mutazioni del mtDNA
  - MELAS: tRNA^Leu (A3243G e T3271C)
  - Miopatia: tRNA^Leu (T3250C, A3251G e A3303G)
  - Leber (LHON): tRNA^Lys (G11778A), ND1 (G3460A) e ND6 (T14484A)
  - MERRF: tRNA^Lys (G8363A), ND1 (A8344G), tRNA^{Ser (MTTS2)}
  - Sindrome di Leigh: ND4 (G14459A)
  - Sindrome del QT lungo: tRNA^leu (T3394C)
  - Diabete e sindrome di Fanconi: Delezioni multiple
  - Atassia, ipogonadismo e distrofia coroiale: Delezioni multiple
- Deficit isolato di complesso I: Mutazioni nucleari
  - Caratteristiche cliniche: Generali
    - Mutazioni nucleari più comuni di quelle mitocondriali
    - Esordio: Infanzia; Media = da 4 a 5 mesi
    - Maschio:Femmina = 3.5:1
    - Prognosi: Morte in 1 - 2 anni nel 67%; ? Migliore con il normale lattato nel sangue
    - Acidosi lattica: Sangue 85%; CSF 90%
    - Eredità: Di solito autosomica recessiva
    - MRI: Anormale
  - Sindromi specifiche
    - Affaticamento e intolleranza all'esercizio fisico: ACAD9
    - Sindrome di Leigh: NDUFS3; NDUFS4; NDUFS7; NDUFS8; NDUFAF6
    - Encefalopatia e cardiomiopatia: NDUFA2, NDUFA11
    - Macrocefalia con leucodistrofia progressiva: NDUFV1
    - Encefalomiopatia: NDUFV1; C6ORF66; NUBPL
    - Encefalopatia epilettica: SLC25A10
    - Epatomegalia con tubulopatia renale
    - Neonatale letale: NDUFAF3; NDUFS6; NDUFAF5
    - Cardiomiopatia + encefalomiopatia: NDUFS2; NDUFV2; NDUFAF1
    - Encefalopatia infantile: NDUFS1; Proteina mitocondriale indotta da MYC; NDUFA1; NDUFAF2; NDUFAF4; ISCA2
    - Tossicità del tricloroetilene
    - Acidosi lattica neonatale grave con deplezione del mtDNA: SUCLG1; Carenze di complessi multiple
    - Cardiomiopatia neonatale con acidosi lattica
    - Atassia spastica Portneuf con leucoencefalopatia (SPAX3): MARS2
    - Microcefalia e epilessia: VARS2
  - Altre
    - Età: Aumento della frequenza di carenza isolata del complesso I con età > 50 anni ⁶

COMPLESSO II (Succinato Deidrogenasi -CoQ Ossoriduttasi): Caratteristiche e carenza

Funzioni
- Catena respiratoria mitocondriale
  - Catalizza l'ossidazione dello succinato a fumarato
  - Trasferisce gli elettroni al gruppo dell'ubichinone nella catena respiratoria
- Ciclo di Krebs
Composizione
- Subunità: Generale
  - Numero: 4
  - Tutte codificate dal nucleo
  - Subunità A e B: Formano l'attività enzimatica della succinato deidrogenasi (SDH)
  - Subunità C e D: Ancorano l'enzima alla membrana mitocondriale interna
- Flavoproteina: FAD (SDHA; Fp)
  - Funzioni: Sito catalitico; Cofattore FAD legato in modo covalente
  - Mutazioni
    - Sindrome di Leigh con carenza del complesso II
    - Disturbo neurodegenerativo ad esordio tardivo
- Proteina ferro-zolfo: SDHB (Ip)
  - Funzione: Trasferimento degli elettroni tra FAD ed il chinone legato alla membrana
  - Struttura: Contiene tre differenti gruppi ferro-zolfo
  - Mutazioni SDHB
    - Riduzione della soppressione dei tumori
    - Neoplasie: Feocromocitoma e Paraganglioma
- Subunità citocromo b: SDHC ; SDHD
  - Proteina integrale di membrana: Lega Fp e Ip alla matrice
  - Mutazioni SDHC e SDHD: Paraganglioma
Ubicazione del complesso II
- Sul lato della matrice della membrana mitocondriale interna
- Il legame alla membrana è dipendente da 2 piccole proteine (15.5 e 13.5 kDa) SDHC e SDHD
Inibitore del complesso II: Acido nitropropionico 3
Disturbi
- Difetto biochimico selettivo del complesso II
  - Mutazioni SDHA
    - Sindrome di Leigh
    - CMD 1GG: Cardiomiopatia, Familiari dilatativa
  - Mutazioni SDHAF1: Leucoencefalopatia infantile
- Carenza dei complessi di I, II e III
  - Disturbi fe-s
  - Fibre muscolari atrofiche
- Neoplasie: Paragangliomi e Pheochromocytomas
  - Mutazioni SDHAF2, SDHB, SDHC e SDHD

COMPLESSO III (CITOCROMO RIDUTTASI): Caratteristiche e carenza

Caratteristiche del complesso III

Composizione
- Subunità nucleari
  - Numero: 10
  - Componenti
    - Respiratoria
      - Citocromo c1 (CYC1)
      - Proteina Rieske Fe-S (UQCRFS1)
    - Proteine core
      - Ubichinolo-citocromo c riduttasi proteina core I (UQCRC1; QCR; Subunità 1)
        
        Può mediare la formazione del complesso fra citocromi c e c1
      - Ubichinolo-citocromo c riduttasi proteina core II (UQCRC2; QCR2; Subunità 2)
        
        Necessaria per l'assemblaggio del complesso III
    - Proteine a basso peso molecolare
      - UQCRH (Subunità 6)
        
        Può mediare la formazione del complesso fra citocromi c e c1
      - Proteina di legame alll'ubichinone (UQBC; UQPC; UQCRB; UQBP; Subunità 7)
        
        Pompaggio dei protoni collegato a redox
      - UQCRQ (Subunità 8)
        
        Si lega all'ubichinone
      - Complesso della ubichinolo-citocromo C riduttasi, Subunità da 7,2-KD (UCRC; UQCR10; Subunità 9)
        
        Interagisce con il citocromo c1
      - UQCR (UQCR11; Subunità 10)
        
        Può funzionare come fattore di legame alla proteina ferro-zolfo
      - Prodotto di scissione della UQCRFS1 (subunità 11 del complesso citocromo b-c1)
- Subunità mitocondriali
  - Numero: 1
  - Componente: Citocromo b (MT-CYB) (Subunità respiratoria): Si lega all'ubichinone
Posizione del complesso III: Membrana mitocondriale interna
Associazioni
- Supercomplesso dei complessi I, III, IV
- L'associazione dei complessi III e IV può essere stabilizzata dalla cardiolipina
- Difetti nel rimodellamento della cardiolipina: Barth
Proteina correlata alla sintesi del complesso III: BCS1L

Funzioni del complesso III

Trasferisce elettroni dall'ubichinolo al citocromo c
Accoppiato con trasferimento di elettroni attraverso la membrana mitocondriale interna
Contiene 3 centri redox

Citocromo b
Citocromo c
Proteina Rieske Fe-S (UQCRFS1)

Complesso III disturbi

Difetto biochimico selettivo del complesso (MC3DN)
- Subunità
  - Citocromo b (MTCYB) : mitocondriale; Sporadica
    - Leber
    - Miopatia ± CNS
  - CYC1: Encefalopatia e iperglicemia (MC3DN6)
  - UQCRB (MC3DN3)
  - UQCRC1
  - UQCRC2 (MC3DN5)
  - UQCRFS1 (MC3DN10)
  - UQCRQ (MC3DN4)
- Fattori di assemblaggio
  - GRACILE (BCS1L) (MC3DN1)
  - LYRM7 (MC3DN8)
  - UQCC2 (MC3DN7)
  - UQCC3 (MC3DN9)
  - TTC19 (MC3DN2)
Altri difetti
- Cardiomiopatia
- Infantile fatale
- PEO
- Tubulopatia, encefalopatia e insufficienza epatica
- Duplicazione del cromosoma 15q11-13 ⁵: Ritardo nello sviluppo con CK o NH₃ alti

COMPLESSO IV (CITOCROMO OSSIDASI - COX): Caratteristiche e carenza

Complesso IV Composizione e proteine collegate

Subunità nucleari
- Numero: 10
- Si presume che svolgano un ruolo strutturale e regolatore nella COX
Subunità mitocondriali: 3
- Subunità
  - Catalitica
    - MT-CO1
    - MT-CO2
  - Core strutturali
    - MT-CO3
- Proprietà: La più grande e la più idrofoba subunità COX
- Forma il cuore catalitico del COX
- Contiene 3 atomi di rame e 2 molecole di eme A
  - Servono come gruppi prostetici nell'oloenzima
  - Direttamente coinvolti nel trasferimento di elettroni
Fattori di assemblaggio correlati al COX
- Componenti essenziali del percorso biosintetico del COX
- Espressione delle singole subunità COX
- Forniscono gruppi prostetici all'apotenzima
- I fattori comprendono: SURF-1; SCO1; SCO2; COX 10; COX 17

Mutazioni nucleari

Mutazioni nelle proteine necessarie per l'assemblaggio dell'olocomplesso
- Surfeit-1 (SURF-1) : Sindrome di Leigh (tipo franco-canadese) (MC4DN1)
  ● Cromosoma 9q34; Recessiva
  - Subunità COX ridotte: Tutte tranne Va e Vb
- SCO1 : nsufficienza epatica neonatale e coma chetoacidotico ²
  ● Cromosoma 17p13.1; Recessiva
- SCO2 : Cardioencefalomiopatia, infantile fatale (MC4DN2)
  ● Cromosoma 22q13; Recessiva
  - Subunità COX ridotte: I e II
- COX5A: Sistemico (MC4DN20)
- COX10 (Eme A:farnesiltrasferasi) : Atassia; Encefalopatia
  ● Cromosoma 17p13.1-q11.1; Recessiva
  - Subunità COX ridotte: II
- COX20 (FAM36A): Atassia + Segni piramidali
  ● Cromosoma 1q44; Recessiva
  - Ridotta incorporazione della subunità COX2
- COXFA4: Encefalopatia
- TACO1 : Sindrome di Leigh, esordio infantile
  ● Cromosoma 17q23; Recessiva
- COX15 : Cardiomiopatia ipertrofica o sindrome di Leigh
  ● Cromosoma 10q24; Recessiva
- COA3 : Neuropatia + intolleranza all'esercizio fisico
  ● Cromosoma 17q21.31; Recessiva
- COA7: SCAN3
  ● Cromosoma 1p32.3; Recessiva
- C2orf64 (COA5) : Cardiomiopatia ipertrofica
  ● Cromosoma 2q11; Recessiva
- COX14 (c12orf62) : Encefaloardiomiopatia, Acidosi lattica neonatale fatale
  ● Cromosoma 12q13.12; Recessiva
  - Subunità COX ridotte: I, II, IV
- CEP89 (CCDC123) : Ritardo dello sviluppo e disturbo multisistema
  ● Cromosoma 19q13.11; Recessiva
- PET100: Leigh
- PET117: Encefalopatia
Mutazione nella proteina di legame al mRNA
- LRPPRC : Sindrome di Leigh; Acidosi metabolica
  ● Cromosoma 2q16; Recessiva
Mutazioni nelle proteine strutturali del COX codificate dal nucleo
- COX6A1: CMT 2
- COX6A2: Miopatia
- COX6B1 : Leucodistrofia
  ● Cromosoma 19q13.1; Recessiva
- COX7B: Difetti lineari della pelle
- COX8A: Leigh + epilessia
- NDUFA4: Leigh
Sindrome di Leigh
- NDUFA4; Cromosoma 7p21
- PET100; Cromosoma 19p13
- COX8A: Leigh + epilessia > MRPS34: Leigh
Altre sindromi cliniche
- Leucodistrofia, cavitante: APOPT1; Cromosoma 14q32
- Encefalomiopatia
  - FASTKD2; Cromosoma 2q33
  - AIFM1; Xq25
  - MRPS25: 3p25
- COX4I1: Encefalopatia
- Encefalopatia: TOMM70; 3q12
- Miopatia con cataratta: GFER; Cromosoma 16p13
- COX4I2: Pancreas + anemia

Mutazioni mitocondriali

Subunità COX I
- Atrofia ottica di Leber
- Anemia sideroblastica, idiopatica acquisita
- Encefalopatia con ipoacusia
- Cancro del colon-retto
- Intolleranza all'esercizio fisico e mioglobinuria
Subunità COX II
- Atassia
- Miopatia ± CNS
Subunità COX III
- Atrofia ottica di Leber
- Mioglobinuria
- Intolleranza all'esercizio fisico
- Encefalopatia
- Paraparesi spastica, ritardo mentale e oftalmoplegia

Altre sindromi associate alla carenza del Complesso IV

Malattia di Alexander
Alpers
- Alpers-Huttenlocher (MTDPS4A): POLG
- COXPD14: FARS2
Atassia
Cardiomiopatia: MRPL44
Carenza di rame
Sordità
Iperomocisteinemia
Leber
Leigh
Leucoencefalopatia con insufficienza ovarica: AARS2
Miopatia
- Esordio infantile
  - Fatale
  - Benigna
- Esordio adulto

COMPLESSO V (ATP Sintasi): Caratteristiche e carenza

Composizione
- Generale: 16 subunità
  - Codificate dal mtDNA: 2 subunità
    - Subunità a di F₀: ATP sintasi 6
    - Subunità A6L di F₀: ATP sintasi 8
  - Codificate dal DNA nucleare: 14 subunità
- Componente integrale della membrana: F₀
  - Composto da 10 subunità
  - Il mtDNA codifica 2 subunità: ATP sintasi 6 (a) e ATP sintasi 8 (A6L)
  - Subunità codificate dal nucleo: b; c₁₂; d; e; f; g; OSCP; F₆
  - Posizione: Membrana mitocondriale interna
  - Consente ai protoni di passare dallo spazio intermembrana mitocondriale alla matrice
- Frazione periferica: F₁
  - Globulare
  - Catalitica
  - Composta da sei subunità: α₃; β₃; γ, δ; ε; IF1
  - Il DNA nucleare codifica tutte le sei subunità
  - Utilizza il gradiente protonico per convertire l'ADP in ATP
  - Fattori di assemblaggio
    - Specifico per gli umani: ATP11 (gene ATPAF1); ATP12 (gene ATPAF2)
  - Solubile
  - Posizione: Matrice mitocondriale
  - Attività catalitica
Funzione: Accoppia il gradiente protonico generato dalla catena respiratoria alla sintesi dell'ATP
- Flusso di protoni dallo spazio intermembrana alla matrice
- Conversione di ADP + fosfato inorganico (P) ad ATP
- Motore molecolare: Traslocazione dei protoni all'interfaccia delle subunità c e a
  - Aziona la rotazione dell'oligomero della subunità c
  - Induce cambiamenti conformazionali in F1
  - Facilita la sintesi dell'ATP
- Disturbi: Il contenuto del complesso atp sintasi è < 30% dei controlli
Caratteristiche comuni
- Esordio: Neonatale
- Ipotonia
- Cardiomiopatia: Ipertrofica
- Acidosi lattica
- Iperammonemia
- Aciduria metilglutaconica 3
Mutazioni
- Mutazioni del mtDNA
  - Generale
    - Eteroplasmiche
    - Causa più comune: Mutazioni nell'ATPasi 6
    - Effetti della mutazione
      - Compromette la funzione energetica del canale protonico F_o
      - Previene la sintesi dell'ATP
      - asso di idrolisi dell'ATP normale
      - Concentrazione del complesso enzimatico normale
  - Disturbi della ATP Sintasi 6 (mtATP6) ⁷
    - Generale
      - Eredità: Materna
      - Esordio della Malattia: Da 0 a 71 anni; Mediana = 4 anni
    - Leigh (MILS)
      - Genetica: Alti livelli (> 90%) delle mutazioni T8993G o T8993C nel cervello e nel sangue
      - La sindrome mtATP6 più comune (38%)
      - Età dell'esordio: Mediana 1.5 anni
    - Atassia: La caratteristica clinica più comune (80%)
      - NARP: Livelli intermedi (dal 70% al 90%) delle mutazioni T8993G o T8993C nel cervello e nel sangue
      - Neuropatia, ad esordio adulto
      - Ritardo cognitivo: T9035 ¹⁰¹
      - Ritardo mentale
      - Leigh, giovanile
      - SCA con egni del motoneurone superiore
    - Paraplegia spastica
    - CNS, Altre
      - Necrosi striatale, bilaterale : Mutazione T9176C
      - Convulsioni + Disturbi oculari
      - Disabilità di apprendimento
    - PNS
      - Debolezza: Neurogena; Distale o prossimale
      - CMT assonale
      - dHMN
      - Paralisi periodica + neuropatia motoria
      - CNS + motorio
    - MLASA3
    - Cardiomiopatia, infantile, ipertrofica
  - Disturbi dell'ATP Sintasi 8 (mtATP8)
    - Cardiomiopatia + neuropatia
    - Paralisi periodica e neuropatia motoria
- Complesso V: Disturbi delle proteine codificate dal nucleo
  - Effetti generali
    - Spesso causano la perdita dell'intero complesso proteico
    - Difetto
      - Nella fase iniziale dell'assemblaggio enzimatico della ATP sintasi
      - Formazione disordinata della parte catalitica di F₁ della ATP sintasi
    - Concentrazioni di ATP sintasi: Ridotte a ≤ 30%
    - Attività sintetiche e idrolitiche: Grave perdita
  - ALDP: AML; ? Attività del complesso V compromessa dall'accumulo di VLCFA 26:0
  - Carenze del complesso mitocondriale V (ATP Sintasi), tipo nucleare (MC5DN)
    - 1: ATPAF2 (ATP12) (gene di assemblaggio); Disturbo congenito multisistema
    - 2: TMEM70 (Biogenesi): Encefalocardiomiopatia neonatale
    - 3: ATP5E (Subunità del complesso V ): Ritardo e polineuropatia
    - 4: ATP5A1 (Subunità del complesso V ); Encefalopatia
    - 5: ATP5F1D: Encefalopatia infantile
    - 6: USMG5 (ATP5MD): Encefalopatia infantile (Simil-Leigh)
  - Cardiomiopatia

Carenze di complessi combinate

Carenze dei complessi I, III, IV ± V

Cause: Mutazioni
- Generale: Difetto nella sintesi delle proteine codificate mtDNA
- Mutazioni
  - mtDNA
  - Componenti dell'appartato di traduzione mitocondriale codificate dai geni nucleari
Sintesi di 13 proteine codificate con geni mitocondriali
- Si su un apparato di traduzione mitocondriale dedicato
- Richiede tRNA e RNA ribosomali (rRNA) codificati dal mtDNA
- Altri fattori
  - Fattori di traduzione
  - Proteine mitocondriali ribosomali (mitoribosomi): Tutte codificate dai geni nucleari
  - Fattori di iniziazione dei mammiferi: IF2 e IF3
  - Fattori di allungamento: EFTu, EFTs, EFG1 e EFG2
  - Fattore di rilascio: RF1
  - Fattore di riciclaggio ribosomico: RRF
- Mitoribosomi
Disturbi
- mtDNA: Sindromi da deplezione
- Mutazioni del gene nucleare: Altre (COXPD)
  - AARS2: Cardiomiopatia, Infantile (COXPD8)
  - AIFM1: Encefalopatia (COXPD6)
  - ANT1: Cardiomiopatia
  - APOO: Encefalopatia
  - ATP5A1: Encefalopatia, neonatale (COXPD22)
  - c12orf65: Sindrome simil-Leigh + atrofia ottica e oftalmoplegia (COXPD7)
  - C1QBP: Cardiomiopatia +
  - CARS2: Encefalopatia epilettica + movimenti (COXPD27)
  - COQ7: Encefaloneuropatia + caratteristiche sistemiche
  - EARS2: Leucoencefalopatia (COXPD12)
  - EFG1: Epatoencefalopatia (COXPD1)
  - EFTs (TSFM) (COXPD3)
    - Encefalomiopatia mitocondriale fatale
    - Cardiomiopatia ipertrofica fatale
  - EFTu: Encefalopatia (COXPD4)
  - ELAC2: Cardiomiopatia ipertrofica (COXPD17)
  - FARS2: Alpers epatoencefalopatia (COXPD14)
  - FBXL4: Encefalopatia
  - GATB: Disturbo multisistema, infantile
  - GATC: Disturbo multisistema, infantile
  - GTPBP3: Encefalopatia e cardiomiopatia ipertrofica (COXPD23)
  - LYRM4: Disagio respiratorio e ipotonia (COXPD19)
  - MARS2: Congenita CNS (COXPD25)
  - MIEF2: Miopatia e affaticamento (COXPD49)
  - MIPEP: Encefalopatia e cardiomiopatia (COXPD31)
  - Subunità mitoribosomiche
  - MLASA: Miopatia, acidosi lattica e anemia sideroblastica
  - MRPS25: Encefalopatia (COXPD50)
  - MTFMT: Leigh (COXPD15)
  - MTO1: Cardiomiopatia (COXPD10)
  - NARS2: Encefalopatia o miopatia (COXPD24)
  - NSUN3: Encefalomiopatia (COXPD48)
  - PNPT1: Encefalomiopatia (COXPD13)
  - QRSL1: Disturbo multisistema
  - RARS2: PCH6
  - RMND1: Encefaloneuropatia (COXPD11)
  - SFXN4: Anemia macrocitica e mitocondriopatia (COXPD18)
  - SLC25A4: Encefalomiopatia
  - SLC25A26: Encefalomiopatia (COXPD28)
  - SUCLG1: Acidosi lattica neonatale grave
  - TARS2: Ipotonia assiale e ritardo psicomotorio (COXPD21)
  - TRIT1: Encefalopatia
  - TRMT5: Intolleranza all'esercizio fisico; cardiomiopatia (COXPD26)
  - TRMT10C: Encefalopatia, Infantile
  - TRMU: Insufficienza epatica infantile acuta (COXPD30)
  - TRNT1: Encefalopatia
  - TXN2: Neurodegenerazione (COXPD29)
  - VARS2: Microcefalia e epilessia (COXPD20)
  - YARS: Miopatia + acidosi lattica e anemia
- Acquisita
  - Ischemia muscolare cronica: Malattia arteriosa periferica

Deficit dei complessi I, II e III

Cause: Mutazioni nucleari nelle proteine coinvolte nell'assemblaggio dei gruppi Ferro-zolfo
Disturbi dei gruppi Fe-S
- Biochimica muscolare: Carenza dei complessi II ± I o III
- Contenuti nei gruppi Fe-S gruppo o nelle proteine sintetizzate
- Fibre muscolari atrofiche
- Sarcopenia
- Malattia epatica, Grave

Metabolismo del lattato ⁴

Produzione
- Processi
  - Glicogenolisi
  - Glicolisi
- Incremento della produzione con
  - Aumento dello sforzo nell'esercizio
  - Incremento dell'assorbimento di ossigeno
- Prodottoo persino in condizioni completamente aerobiche
Navette
- Molecole: Facilitatori dello scambio del lattato
  - Trasportatori di membrana: Proteine di trasporto del monocarbossilato (MCT)
    - Stereo-selettive per L-(+)-lattato
    - Dipendenti dal pH
    - I trasportatori sarcolemmici del lattato possono avere un ruolo nella regolazione del pH intracellulare
    - Trasporto del lattato nei muscoli scheletrici: MCT1 (SLC16A1) e MCT4 (SLC16A3)
      - Inattività: Riduce l'espressione di MCT1 e MCT4
      - Allenamento: Aumenta l'espressione di MCT1 e MCT4
      - L'esercizio breve ad alta intensità: Riduce l'espressione di MCT1 e MCT4
  - Proteine dell'impalcatura
- Scambio del lattato tra cellula e cellula
  - Fibre bianche glicolitiche e fibre rosse ossidative in un muscolo che lavora male
  - Muscoli scheletrici e cuore nel loro funzionamento
  - Tessuti della rete di rilascio del lattato e della gluconeogenesi
  - Astrociti e neuroni nel cervello: Legati alla segnalazione glutamatergica
- Scambio del lattato intracellulare
  - Complesso mitocondriale della ossidazione del lattato
    - Proteine coinvolte
      - Trasportatori mitocondriali di lattato/piruvato (MCT)
      - Glicoproteina adattatrice basigina (CD147) : Proteina chaperone
      - Lattato deidrogenasi
      - Citocromo ossidasi
    - Ubicazione: mitocondriale reticolo
    - Funzione
      - Le proteine lavorano in congiunzione per permettere l'ossidazione del lattato nelle cellule che stanno respirando attivamente
      - Stabilisce la concetrazione ed i gradienti protonici
      - Necessario per le cellule con alta densità mitocondriale: Muscoli cardiaco e scheletrici
  - Sarcolemma
    - Proteina: Trasportatore sarcolemmico di lattato/piruvato MCT1 (SLC16A1)
  - Effetti dell'allenamento: Cambia l'espressione delle proteine correlate
Disponibilità
- Processi
  - Metabolismo ossidativo
    - Riposo: 50%
    - Esercizio fisico: 75%
  - Ciclo di Cori
    - Contribuzione: 25% durante l'esercizio
    - Processo: Conversione del lattato a glucosio (gluconeogenesi)
- Maggiore smaltimento con
  - Allenamento duraturo: Riduce arterioso lattato
Disturbi
- Difetto del trasportatore di lattato SLC16A1
  - Epidemiologia: 2 pazienti
  - Genetica: Mutazioni missenso eterozigotiche; Lys204Glu, Gly472Arg
  - Proteina SLC16A1
    - Localizzazione del trasportatore difettoso: Eritrociti e muscoli
  - Clinica: Dolore dopo l'esercizio fisico
  - Laboratorio: Il tasso di rimozione del lattato dagli eritrociti diminuito dal 40% al 50% dei controlli normali
- Subunità M (muscolare) della lattato deidrogenasi
- Basigina (BSG) : Gruppo sanguigno OK