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Neuromuscular                   Traduzione di Natale Marzari

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Neuromuscular                Traduzione del 11 giugno 2021

Miopatia infiammatoria con vacuoli, aggregati e patologia mitocondriale (IM-VAMP)

Miosite con inclusione di corpi (Sottotipo)

Caratteristiche della patologia

infiammazione
  Invasione focale
  Tipi di cellule immunitarie

Fibre muscolari
Aggregati
    Istochimica
      AMPDA
      Citoplasmatici
      Eosinofili
    Componenti
      Cristallina αB
      Amiloide β
      Desmina
      LC3
      p62
      SMI 31
      TDP 43
      Ubiquitina
      VCP
    Ultrastruttura
  Invasione focale
  MHC Classe 1 espressione
  Patologia mitocondriale
  Miopatia
  Mionuclei
Capillari

Sindromi varianti
  IM-VAMP nella HIV
  PM-Mito


Colorazione tricromica di Gomori
IBM (IM-VAMP): Miopatia; Infiammazione; Aggregati e vacuoli


IM-VAMP (IBM): Patologia muscolare
  • Generale
    • Miopatia infiammatoria con vacuoli, aggregati e patologia mitocondriale (IM-VAMP)
  • Infiammazione: Cellule mononucleari
    • Localizzazione
      • Endomisio: Più comune
      • Inoltre in alcuni pazienti: Perimisio e perivascolare
    • Invasione focale delle fibre muscolari
      • Meccanismo comune di danno alle fibre muscolari
      • Tipi di cellule: Cellule CD8 e macrofagi
      • Componenti delle cellule CD8 
        • KLRG1 1
        • CD57 (HNK-1; LEU-7) 2
          • Cellule T grandi cellule leucemiche linfocitiche granulari
          • Cellule T differenziate tardivamente: Ridotta capacità di proliferazione
    • Tipi di cellule nei focolai
      • CD4: Più comuni
      • CD8: Presente in molti focolai CD4
      • CD20
        • Solitamente: Poche o nessuna presente
        • Focolaio riportato: sIBM associato a leucemia linfocitica cronica 78
  • Alterazioni miopatiche
    • Dimensioni varie delle fibre muscolari
    • Fibre muscolari rigeneranti
    • Gruppi di fibre sottili
    • Tessuto connettivo endomisiale: Variamente aumentato o normale
    • Ipertrofia delle fibre muscolari: Più comune che in altre miopatie immunitarie
  • Vacuoli bordati con materiale granulare e filamenti
    • Istochimica: Meglio visualizzata con colorazione rosso Congo
    • Contengono
      • Filamenti: 15 ÷÷ 18 nm
      • Numerose proteine amiloide β, desmina; Ubiquitina; Transglutaminasi 1 e 2
  • Aggregati
  • Disturbi mitocondriali
    • Localizzazione patologica: Segmentale (75 μm ÷ > 1 mm lungo la lunghezza della fibra)
    • Fibre muscolari COX-
      • Frequenza: Fino al 15% delle fibre muscolari
      • MT-ND4 (localizzazione ad arco maggiore): Ridotta
      • MT-ND2 (localizzazione ad arco minore): Normale
      • Delezioni e duplicazioni del mtDNA: Presenti nel 85% delle fibre
      • Attività enzimatiche ossidative: Carenza combinata dei complessi I e IV
      • Le fibre con carenza della catena respiratoria possono essere più piccole delle altre fibre
      • Nessuna associazione con l'invasione di cellule infiammatorie o vacuoli cerchiati  
    • Fibre muscolari SDH+
    • Disturbi del mtDNA 3, 92
      • Numero di copie di mtDNA nella IBM: 42% dei controlli
      • Delezioni del mtDNA: Multiple nel > 50% delle IBM
        • Delezioni e duplicazioni nei muscoli
          • IBM: Livello medio di eteroplasmia di 10% (Intervallo 1-35%)
          • Controlli: Livello medio di eteroplasmia di 1% (Intervallo 0.2-3%)
        • La maggior parte delle delezioni situate nell'arco principale del mtDNA: Coinvolge ND4
        • Delezioni insolitamente grandi (10%): Coinvolgono ND1 e ND4
        • Possono esserci molteplici delezioni differenti in una fibra muscolare 
        • Le delezioni sono di dimensioni e localizzazioni  differenti in fibre muscolari differenti 
        • Ricorrenza nella IBM
          • Regioni del mtDNA: m.534-4429, m.6330-13993, m.8636-16072
          • Le regioni possono essere affiancate da sequenze ripetitive
          • Regioni simili alle mutazioni nei controlli e nelle mutazioni POLG1
        • Punti caldi del punto di interruzione
          • 5' fine: Gene tRNALeu (np3230–np3304)
          • 3' fine: np16070
          • Altre: ~np13923; ~np12300
      • Duplicazioni mtDNA: Presenti in molti pazienti sIBM
      • Varianti di singolo nucleotide: Più nelle IBM che nei controlli abbinati all'età
  • MHC-I
    • Espressione sulla superficie della maggior parte delle fibre
    • Si verifica su fibre muscolari morfologicamente normali
    • Nessuna associazione specifica con cellule infiammatorie o focolai

IBM: Caratteristiche miopatiche


Colorazione H e E

Colorazione H e E

Colorazione H e E
Miopatia: Cronica; In corso
  • Dimensioni delle fibre muscolari: Varie
    • Fibre sottili
      • Forma: Arrotondate o poligonali
      • Possono verificarsi nei gruppi
      • Possono essere basofile
    • Fibre grosse: Possono essere ipertrofizzate
  • Morfologia delle fibre muscolari
    • Nuclei interni: In fibre muscolari sparse
    • Regioni interne chiare: Forma irregolare; Possibilmente vacuoli
  • Tessuto connettivo endomisiale: Aumentato in alcune regioni

Dimensioni delle fibre: Varie
Invasione focale da cellule
Vacuoli

Fibre 2C (Colorazione intermedia): Comune

Colorazione ATPasi pH 4.3

Colorazione fosfatasi alcalina: Spesso normale

Colorazione fosfatasi alcalina

IBM: Infiammazione e invasione focale delle fibre muscolari


Infiammazione endomisiale


Colorazione H&E
Infiammazione endomisiale
  La maggior parte cellule sono linfocitici
  Una minoranza di cellule sono istiocitiche (Fosfatasi acida +)
  Alcune cellule stanno invadendo focalmente le fibre muscolari (Freccia)

Colorazione fosfatasi acida (blu)

 
tricromia di Gomori
Cellule infiammatorie nell'endomisio
  • Distribuzione lineare delle cellule tra le fibre muscolari (Sopra, sinistra; Di seguito)
  • Raccolte più grandi di cellule intorno alle fibre muscolari (Sopra, destra)

tricromia di Gomori

Cellule infiammatorie nell'endomisio

Rosso Congo

Infiammazione: Endomisiale e perimisiale   Invasione focale di alcune fibre muscolari da cellule

Colorazione H e E
Infiammazione: Endomisiale
  Invasione focale di alcune fibre muscolari (Freccia scura)
Fibre muscolari parzialmente fuse (Scisse) (Freccia chiara)

Colorazione H e E

Colorazione H e E

Colorazione esterasi

Colorazione fosfatasi acida

Colorazione fosfatasi acida
Invasione focale delle fibre muscolari
  • Le cellule infiammatorie invadono una regione focale della fibra muscolare (Freccia).
  • Altre regioni della fibra muscolare appaiono intatte.
  • Alcune cellule che invadono la fibra muscolare sono cellule T CD8+. 
  • Occasionali cellule sono macrofagi e colorano alla fosfatasi acida.

Colorazione CD4

Colorazione CD3


fosfatasi acida

fosfatasi acida
  • Le cellule intorno al vaso (Sinistra) sono per lo più Cellule T (Incolori)
  • Le cellule vicino e all'interno delle fibre muscolari (Destra) contengono più macrofagi (Colorati di rosso)

Fibre muscolari sostituite da cellule immunitarie

Colorazione VvG

Tipi di cellule mononucleari
  CD4 e cellule CD8
    Presenti nei focolai endomisiali
    Cellule CD8: Principalmente nel focolaio cellulare endomisiale
    Cellule CD4
      Sparse: Nell'endomisio fra le fibre muscolari
      CD4+CD28 (Nulli) Cellule T: Focolaio cellulare endomisiale; Proinfiammatorio e citotossico
    Grandi linfociti granulari (LGL; CD3+, CD8+, CD57+, CD244+, CD28-, Kv1.3+)
    Repertorio del recettore delle cellule T (TCR) Vβ: Ristretto (Espansioni clonali); Simile ai cambiamenti visti nel sangue
  Cellule istiocitiche
    Sparpagliate: Nell'endomisio
    Ammassi: Nelle regioni endomisiali di invasione focale delle fibre muscolari da cellule
  Cellule B: NON presenti nei focolai cellulari

CD4
Cellule CD4: Presente nei focolai e sparse nell'endomisio

CD8
Cellule CD8: Più nei focolai che in altre regioni endomisiali


IBM: Vacuoli (O inclusioni)




Colorazione rosso Congo

Colorazione rosso Congo

Colorazione rosso Congo

Colorazione rosso Congo

Vacuoli
  • Fibre muscolari con numerosi vacuoli cerchiati (Freccia)
  • I vacuoli contengono
    • Rosso Congo: Materiale granulare blu amorfo (Sopra)
    • Tricromia di Gomori: Materiale colorato di rosso nelle fibre muscolari ed intorno ai vacuoli
    • VvG: Materiale colorato di grigio
  • Nuclei: Alcuni sono vicini ai vacuoli o ingranditi
  • Amiloide in alcuni vacuoli
    • Visualizzato con luce polarizzata (Sopra a sinistra (Rosso) e sotto)
    • Piccoli focolai di amiloide colorati di rosso (Freccia) sono nei, o intorno ai vacuoli
  • Alcune fibre muscolari contengono anche
  • Diagnosi differenziale: Vacuoli


Colorazione tricromica di Gomori

 

IBM: Vacuoli
  Uno, o numerosi, in una fibra muscolare
  Forme: Irregolari
  Alcuni contengono materiale di colorazione rossa
                    

Colorazione tricromica di Gomori

Colorazione tricromica di Gomori


Colorazione tricromica di Gomori
Vacuoli e corpi citoplasmatici


Colorazione tricromica di Gomori

Vacuoli atipici: Contengono materiale irregolare colorato di verde

Colorazione tricromica di Gomori

Colorazione tricromica di Gomori


IBM
Più vacuoli
  • Un'altra fibra muscolare con vacuoli (Sinistra; Colorazione rosso Congo)
  • Vacuoli in 2 fibre muscolari (Destra; Colorazione blu di toluidina )
    • I vacuoli possono essere in fibre grandi o sottili
    • I vacuoli possono contenere detriti autofagici, o filamenti 15 ÷ 18 nm

IM-VAMP: Amiloide
I vacuoli possono contenere materiale birifrangente simile all'amiloide (Rosso-verde) (Colorazione rosso Congo)
  • Fibra muscolare con grande vacuolo (Sinistra)
  • Birifrangenza: Materiale rosso-verde nel vacuolo (Medio e destra)


blu alciano/Nucleare fast rosso

IBM: Aggregati

Aggregati: Caratteristiche generali nei disturbi simili alla IBM
  • Posizione
    • Più facilmente visti nel citoplasma
    • Una minoranza si verifica vicino ai nuclei o ai vacuoli
  • Istochimica: Colorazione con AMPDA, H&E e tricromia di Gomori
  • Contenuto
    • Componenti più comuni: SMI 31; TDP 43; LC3; Cristallina αB
    • Componenti diversi possono trovarsi da soli o associati ad altri componenti
    • Nessuna è molto sensibile per lo spettro dei disturbi simili alla IBM
    • Aggregati SMI 31: Potrebbero essere i più specifici per la IBM
    • Emerina non è presente negli aggregati o nei vacuoli

Aggregati: Istochimica


Aggregati citoplasmatici
  Aspetto ialino scuro ed eosinofilo (Freccia)
Aggregato citoplasmatico
  Grandi
  Vicino a vacuoli irregolari

Colorazione H&E

Colorazione H&E

Colorazione VvG

Corpi citoplasmatici
  Piccolo, colorati scuro struttura
  può essere
    Numerose in singole fibre
    Presente in fibre senza vacuoli

Colorazione tricromica di Gomori

Colorazione tricromica di Gomori

Aggregati AMPDA
  Presenti nel materiale aggregato nel citoplasma delle fibre muscolari
  Alcun, ma non la maggior parte, del materiale aggregato circonda i vacuoli

Colorazione AMPDA

Colorazione AMPDA

SMI 31 aggregati positivi nella IBM

Colorazione SMI 31 + rosso Congo

Rosso Congo + fluorescenza con filtro rosso Texas
  • IBM (Alto a sinistra; In basso): Colorazione SMI 31 in numerosi modelli
    • Aggregati nel citoplasma delle fibre muscolari senza vacuoli
    • Occasionali piccoli aggregati sparse intorno al bordo di alcuni vacuoli
    • Alcuni aggregati vicino ai nuclei
    • Aumento diffuso nel citoplasma di alcune fibre muscolari
  • IBM (Destra): Nessuna fluorescenza per amiloide di vacuoli o aggregati nelle fibre muscolari
  • Aggregati SMI 31 di solito non sono presenti nelle biopsie PM-Mito

Colorazione SMI 31 + rosso Congo
 

Colorazione SMI 31 + rosso Congo

Colorazione SMI 31 + rosso Congo

Colorazione SMI 31 in alcuni nuclei

Colorazione SMI 31 + rosso Congo

Cristallina αB
  • IBM (Sinistra): Ammassi di colorazione cristallina αB nelle fibre muscolari
  • Normale (Destra): Nessuna colorazione focale delle fibre muscolari

Coniugati ubiquitina: IBM
  • Colorazione scura focale
    • La colorazione può essere presente intorno al bordo dei vacuoli (Freccia)
    • Gli aggregati si trovano anche in altre regioni delle fibre muscolari
  • Aumento della colorazione in gran parte del citoplasma (A destra)

Proteine contenenti valosina (VCP): IBM
  • Colorazione scura focale
    • Gli aggregati sono per lo più piccoli e sparsi tra le fibre muscolari
    • Alcune fibre, soprattutto piccole, possono avere una maggiore colorazione citoplasmatica
  • Occasionali vacuoli hanno una qualche colorazione VCP 


Colorazione rosso Congo + amiloide β

Rosso Congo + fluorescenza
β-Amiloide: IBM
  • Piccole regioni focali di colorazione scura (Sinistra)
    • Gli aggregati sono per lo più piccoli e sparsi fra le fibre muscolari
    • Alcune fibre, soprattutto piccole, possono avere una maggiore colorazione citoplasmatica
  • Le regioni di amiloide β non mostrano fluorescenza alla colorazione rosso Congo (Destra)

Aggregati TDP 43

TDP 43
 
Rosso Congo + TDP43
TDP 43: IBM
  • Aggregati
    • Piccole regioni focali di colorazione scura (Sinistra; Sopra)
      • Gli aggregati sono per lo più piccoli e sparsi fra le fibre muscolari
    • Grandi aggregati citoplasmatici TDP 43 (Destra; Sopra)
  • Cellule infiammatorie (Sotto): Colorazione TDP 43 di cellule infiammatorie nel
    • Endomisio
    • Regioni di invasione focale delle fibre muscolari
  • Gli aggregati TDP 43 non sono presenti nelle biopsie PM-Mito
 
Rosso Congo + TDP43

CD4 (Verde) + TDP43 (Rosso)

TDP 43: Aggregati e cellule infiammatorie nella IBM
  • Colorazione TDP 43
    • Aggregati focali nelle fibre muscolari (Rosso)
    • Cellule infiammatorie: Sovrapposizione con CD4 (Giallo)
  • Colorazione CD4 anche nelle cellule endomisiali sparse senza TDP 43 (Verde)


SMI 31 (Verde) + TDP43 (Rosso)

TDP 43: Aggregati e colorazione citoplasmatica con varia relazione alla colorazione SMI 31
  • Colorazione TDP 43
    • Aggregati focali nelle fibre muscolari: Con sovrapposizione (Giallo) e senza (Rosso) di SMI 31
  • SMI 31 colora anche 
    • Citoplasma in alcune fibre senza TDP 43 (Verde)
    • Bordo del nucleo interno (Verde; Freccia) associata alla colorazione TDP 43 vicina (Rosso)

Aggregati p62

Colorazione p62

Colorazione p62

Aggregati LC3

Colorazione LC3

Colorazione LC3


Colorazione LC3
LC3: IBM
  • Regioni focali di colorazione scura di varie forme (Sinistra)
    • Gli aggregati sono citoplasmatici, piccoli o grandi e hanno forme varie
  • Gli aggregati LC3 sono anche presenti nelle biopsie PM-Mito (Destra), a differenza di SMI 31 o TDP 43

 


Rosso Congo + Colorazione LC3


Colorazione desmina
IBM: Colorazione desmina: Modelli
  Diffusamente nel citoplasma delle fibre muscolari immature
  Aggregati irregolari nelle fibre muscolari sparse
  Localizzati nel sito di invasione focale di una fibra muscolare (sotto)

Colorazione desmina

IM-VAMP: Ultrastruttura

Da: R Schmidt
Alcuni aggregati contengono materiale tubulovescicolare


Da: R Schmidt

Da: R Schmidt
Gli aggregati contengono filamenti, e a alcuni mitocondri con struttura mieloide

Da: R Schmidt

Espressione MHC 1


Normale

IBM
IBM: MHC Classe-1 sovra regolazione da fibre muscolari
  • Normale (Sinistra)
    • Colorazione dei capillari ma non delle fibre muscolari
  • IBM (Destra e sotto
    • Sovraregolazione all'interno, e sulla superficie delle fibre muscolari.
    • MHC-1 è presente anche sulle cellule infiammatorie, alcune fibre muscolari invadenti focalmente (Freccia)
    • Le fibre immature e più piccole possono esprimere anche MHC Classe-1 sulla loro superficie e nel citoplasma

Colorazione MHC Classe I

Colorazione MHC Classe I
MHC Classe I: Espressione da fibre muscolari
  Diffuse: Presente nella maggior parte, o in tutte le fibre muscolari
  Distribuzione
    Principalmente sarcolemma, o carcolemma + citoplasma

Colorazione MHC Classe I

Vedi anche

IM-VAMP: Patologia mionucleare


IM-VAMP: Caratteristiche nucleari
  Posizione: Nuclei interni
  Struttura
    Centri chiari
    Contorni: Sbavati o pallidi


Colorazione H&E
IM-VAMP: Nuclei
  interne: Uno o numerosi
    Struttura: Centri chiari
    Possono avere un alone citoplasmatico periferico

Colorazione tricromica di Gomori

Colorazione tricromica di Gomori

IM-VAMP Mionuclei: Contorni sbavati o centri chiari

Colorazione rosso Congo
Mionuclei
  Bordi indistinti
  Forme irregolari

Colorazione H&E

Colorazione H&E
IM-VAMP Mionuclei: Contorni sbavati; Colorazione pallida (Freccia)

Colorazione H&E


IM-VAMP Mionuclei: Colorazione ridotta nelle regioni subsarcolemmiche delle fibre muscolari

Colorazione H&E

Colorazione H&E

IM-VAMP (IBM): Patologia mitocondriale

Citocromo ossidasi (COX): Alcuni pazienti hanno fibre muscolari sparse COX-

Colorazione citocromo ossidasi


Colorazione COX
 Fibre muscolari negative alla COX
  2 fibre muscolari con colorazione quasi assente
  Le fibre vicine hanno una colorazione normale
  I cambiamenti sono dovuti probabilmente a mutazioni acquisite nel mtDNA che causano la perdita di sintesi della subunità COX


Colorazione SDH
Fibre muscolari positive alla SDH
  2 fibre muscolari con colorazione aumentata
    Le fibre muscolari piccole sopra mostrano una colorazione aumentata nell'intero citoplasma
    Le fibre muscolari più grandi sotto hanno una maggiore accumulazione mitocondriale nelle  regioni subsarcolemmiche
  Le fibre vicine hanno una colorazione normale
  I cambiamenti sono dovuti probabilmente a mutazioni acquisite nel mtDNA che causano la proliferazione mitocondriale

Ultrastruttura: Accumulo mitocondriale subsarcolemmico

Da: R Schmidt

Da: R Schmidt

Da: R Schmidt

Da: R Schmidt

Da: R Schmidt

Mitocondri: Morfologia anomala

Da: R Schmidt

Da: R Schmidt

Da: R Schmidt

Vedi anche: Miosite (IM-VAMP) con patologia mitocondriale

IBM: Proliferazione capillare e ingrossamento


Colorazione VvG

Colorazione VvG
Capillari endomisiali: Grandi; Aumento del numero

Colorazione Ulex

Colorazione Ulex

Ultrastruttura: Cellule vicino ai capillari endomisiali

Da: R Schmidt

Da: R Schmidt

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Riferimenti
1. cervello 2019 Jul 20
2. cervello 2016;139:1348-1360
3. cervello Pathol 2020 Dec 22;e12931

1/14/2021

Acronimi e sigle; Mitolario in italiano; Mitolario italiano - inglese; Inglese - italiano

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