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Traduzioni a cura di Natale Marzari

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza  e  la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.    Natale Marzari

 
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SPERANZA
Programma di sostegno alla ricerca

L'ereditarietà e Genetica

 

Introduzione e definizione

Ereditarietà autosomica recessiva

Ereditarietà materna 

 


 Introduzione e definizioneGregor Mendel - The Father of Genetics 

 I mitocondri sono organelli molto complessi che si ritrovano praticamente in tutte le cellule del corpo. Un grande grado di complessità è dovuto al fatto che tra le oltre mille proteine localizzate nei mitocondri, 13 sono codificate dal DNA mitocondriale (mtDNA), mentre le rimanenti sono codificate dai geni del nucleo della cellula (nei cromosomi) e importate nei mitocondri.  Prima di inoltrarci nella ereditarietà della malattia mitocondriale, voglio precisare cosa questo studioso definisce come "malattia mitocondriale". In questo contesto, la malattia mitocondriale si riferisce a qualsiasi malattia risultante da una carenza di qualsiasi proteina localizzata nei mitocondri che é coinvolta nel metabolismo energetico. Pertanto, le carenze della catena respiratoria (trasporto di elettroni), sia causate da carenza di una o più proteine codificate dai mitocondri o dal nucleo, sono malattie mitocondriali. Dunque, secondo questa definizione, malattie della ossidazione degli acidi grassi (beta), carenza del ciclo di Krebs e del complesso piruvato deidrogenasi sono malattie mitocondriali. Sebbene le proteine coinvolte siano codificate dal nucleo, esse sono localizzate nei mitocondri e sono coinvolte nel metabolismo energetico. Sebbene geneticamente diverse, tutte queste malattie mostrano similarità cliniche, in quanto da esse deriva uno stato di deficit energetico.

 Sfortunatamente, le molteplici malattie classificate come malattie mitocondriali hanno diversi tipi di ereditarietà. Infatti,  è stato dimostrato che quasi ogni "modello" di ereditarietà conosciuto si ritrova nelle malattie mitocondriali. Comunque, la maggior parte delle malattie mitocondriali conosciute sinora sono ereditarie sia in maniera autosomica recessiva che materna. Il modello di ereditarietà è importante, in quanto può essere di aiuto per rispondere alle seguenti domande:

  1. Altri membri della famiglia, sia esistenti che non ancora nati, sono a rischio di sviluppare una malattia mitocondriale?

  2. Quale è il rischio (in percentuale)?

  3. Quando si ammaleranno gli altri probabilmente?

  4. Quando gli altri si ammaleranno, la loro gravità sarà pari alla mia o a quella di mio figlio? O perfino peggio?

  5. Quali tipi di problemi o malattie potranno colpirli?

      Come vedrete, non tutte queste domande possono avere risposta alla data odierna in tutte le famiglie dove qualcuno è stato colpito da una malattia mitocondriale. Il primo passo è determinare il modello di ereditarietà presente nella vostra famiglia. Questo può essere fatto in due modi basilari:

  1. Basandosi su una diagnosi confermata: ad esempio, se la persona è portatrice della mutazione del mtDNA "MELAS" A3243G, il vostro dottore potrà essere sicuro che il modello ereditario nella vostra famiglia è quello di tipo materno. Ciò perché, questa mutazione del mtDNA è ereditata in linea materna, sia che la madre mostri o meno i sintomi. Le carenze MCAD e SURF1 sono sempre ad ereditarietà autosomica recessiva.

  2. Basandosi sulla genealogia: Sfortunatamente, la maggior parte delle volte il difetto esatto non può essere trovato. Comunque, in molti casi possiamo indicare con una certa approssimazione il modello di ereditarietà sulla base di una attenta analisi della storia familiare. Comunque, questa è la sola possibilità se ci sono altri membri della famiglia che hanno malattie che sono dovute probabilmente a deficit di energia.

    Come capirete dai modelli di ereditarietà esposti più sotto, tutti i modelli di ereditarietà coinvolgono proteine codificate dal codice genetico dei geni nucleari eccetto uno. Questa eccezione è rappresentata dall'ereditarietà materna che coinvolge i geni del mtDNA e le proteine codificate da questi. Sebbene lunga e complessa, le informazioni presentate qui sono effettivamente solo le basi, ed esistono importanti eccezioni. Queste informazioni non devono essere considerate una alternativa ad un consulto genetico individuale con un professionista competente.

 

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Ereditarietà autosomica recessiva

 L'ereditarietà autosomica recessiva potrebbe risultare familiare ad alcuni lettori in quanto numerose malattie non mitocondriali sono ereditate in questo modo, incluse la fibrosi cistica e l'albinismo. L'ereditarietà autosomica recessiva è probabilmente il modello più comune nella malattia mitocondriale, includendo disturbi della ossidazione degli acidi grassi, del ciclo di Krebs, le subunità della catena respiratoria codificate dal nucleo, ed i fattori di assemblaggio e di trasporto. Ricordate che tutti noi abbiamo due copie di ogni gene virtuale della codificazione nucleare, una da nostro padre e una da nostra madre. Solo uno di questi geni a caso entra nel corredo che forma l'uovo o lo spermatozoo. Nella ereditarietà autosomica recessiva, tutti e due i genitori sono portatori in quanto essi hanno ambedue una copia del gene che è difettosa. Essi non ne sono affetti perché hanno anche una copia sana del medesimo gene. Se tutti e due, spermatozoo  ed ovulo, riportano il gene difettoso, alterato o mutante, il loro bambino non avrà una coppia di geni che lavorano bene e normalmente, e manifesterà la malattia.

 Perciò, nella ereditarietà autosomica recessiva, il 25% dei bambini erediterà il gene difettoso da ambedue i genitori e manifesterà la malattia, il 50% dei bambini erediterà un solo gene difettoso da uno dei genitori e diventerà un portatore sano, come i genitori, ed il 25% dei bambini non erediterà nessuna copia del gene difettoso e sarà quindi  sano. Il venticinque percento, o uno su quattro è il rischio per ogni bambino. Pertanto in una scelta a caso, circa 1 su quattro dei fratellini o sorelline potrà ereditare la malattia. La probabilità che qualcuno altro al di fuori dei fratellini e sorelline, per esempio nipoti, cugini e pronipoti erediti la malattia è molto piccola. Una eccezione importante avviene in quelle famiglie dove i genitori sono consanguinei come avviene nelle comunità isolate nelle quali la probabilità di consanguineità è elevata.




 Ci sono comunque delle eccezioni specialmente nei disturbi della ossidazione degli acidi grassi, dove si possono avere comuni malattie ad ereditarietà autosomica recessiva ad insorgenza infantile. Le malattie che affliggono fratellini e sorelline sono normalmente simili per l'età di insorgenza, gravità, ed i sistemi d'organi colpiti. Nel mondo, se un successivo bambino eredita la malattia, lo farà molto probabilmente in maniera molto simile, anche se non identica.

ESEMPIO: In una famiglia con dieci figli, due sorelle ed un fratello sviluppano attacchi epilettici gravi, ognuno a pochi mesi di vita. Hanno gravi ritardi mentali, sebbene di diversa gravità. Ambedue i genitori e gli altri membri della famiglia sono sani senza problemi attribuibili a deficienza energetica.

 

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Ereditarietà materna

 L'ereditarietà autosomica recessiva era la cosa facile; l'ereditarietà materna, conosciuta anche come ereditarietà mitocondriale o citoplasmatica, è la più complicata fra tutte. La malattia mitocondriale ad ereditarietà materna non è rara, ed è probabile che sia comune come malattia mitocondriale autosomica recessiva. Tutte le malattie ad ereditarietà materna sono malattie mitocondriali. Esempi includono la MELAS, la MERRF, la NARP e la LHON.

  I figli ereditano il loro DNA mitocondriale solo dalla loro madre, mentre il DNA nucleare proviene dal padre e dalla madre. Le femmine trasmetteranno sempre le loro mutazioni del DNA mitocondriale, errori o difetti genetici, ed i maschi non trasmetteranno mai una mutazione del DNA mitocondriale. Perciò, un bambino condivide le stesse sequenza del DNA mitocondriale che posseggono i suoi fratelli e sorelle e la madre, ma non con suo padre. In aggiunta, la madre, i fratelli e sorelle gli zii e la nonna materna, e gli ascendenti in linea materna anche più lontani condividono il medesimo DNA mitocondriale. In pratica, fratelli e sorelle e madre sono spesso affetti da forme variabili di carenza energetica, mentre gli ascendenti materni, zii e nonna ne sono affetti solo talvolta.

    A rendere la materia ancora più difficile c'è un concetto chiamato "eteroplasmia". Mentre ognuna della nostre cellule contiene esattamente 2 copie di ogni gene nucleare, ogni cellula contiene un numero variabile di copie del DNA mitocondriale, spesso molte migliaia per cellula. La maggior parte delle persone "normali" hanno cellule omoplasmiche, ciò significa che le loro cellule contengono solo DNA mitocondriale normale. Comunque, le persone con malattia mitocondriale ad eredità materna ed i loro consanguinei materni hanno solitamente cellule eteroplasmiche, significa che parte del DNA mitocondriale è normale, ovvero non contiene mutazioni, e parte non è normale, contiene mutazioni. Le proporzioni della eteroplasmia differiscono, spesso drasticamente, all'interno dei consanguinei materni. Dunque, l'assunto è che più è il DNA mutante in una cellula, più la cellula ha problemi; e così è: in pratica la cellula funziona bene fino a che le proporzioni del DNA mutante raggiungono un certo livello, dopo il quale non può più reggere, e ne risulta la malattia. Questo livello varia ampiamente nei vari tessuti, alcuni sono più sensibili alla carenza energetica, e per differenti mutazioni.

Nell'insieme, questo significa che i sintomi, la gravità, l'età di insorgenza, ecc.. di una malattia mitocondriale possono variare tremendamente all'interno di una famiglia. Così, sebbene una madre con mutazioni del DNA mitocondriale passerà le mutazioni ai suoi figli, non tutti i bambini avranno necessariamente i sintomi. In aggiunta, se i bambini hanno i sintomi, la malattia che ogni figlio manifesterà potrà essere molto diversa, dipendendo la gravità dalla percentuale de DNA mitocondriale mutante in ogni parte del corpo. Questo crea un infinito numero di tipi di manifestazioni della malattia mitocondriale. Per esempio, un ragazzo con una grave malattia cardiaca può avere il 94% di DNA mitocondriale mutante, contro il 6% normale nel cuore, ed il 34% nel cervello, mentre sua sorella con epilessia può avere il 50% di mtDNA mutante nel cuore e l'80% di mutante nel cervello.

   Le informazioni precedenti spiegano perché la malattia mitocondriale ereditata maternamente, è molto variabile nei suoi effetti clinici. Diversamente dalle malattie mitocondriali autosomiche recessive, l'insorgenza della malattia mitocondriale ad eredità materna e solitamente più tarda nella vita, includendo gli infanti, l'età prescolare, l'età scolare, l'adolescenza, o l'età adulta. Può comunque apparire molto simile alla malattia mitocondriale ad ereditarietà autosomica recessiva, compresa  grave malattia in infanti.

 Non si possono dare figurativamente accurate percentuali per la ricorrenza di questa malattia in altri eventuali figli. Il rischio dipende dal livello dell'ammontare delle mutazioni eteroplasmiche nell'ovulo femminile, il quale è diverso fra ogni individuo ed è praticamente impossibile da misurare. Spesso il rischio viene quotato fra lo 0 ed il 100%, sebbene nell'esperienza di questo autore, molti fratelli e sorelle siano affetti dal medesimo grado di gravità, mentre una minoranza è affetta gravemente.

ESEMPIO:  Un ragazzo di 9 anni soffre di una forma intermittente di disautonomia, attacchi epilettici, difficoltà di apprendimento ed alla fatica. Sua sorella di 8 anni ha solo un grado severo di svuotamento gastrico rallentato. Un fratello di 11 anni non è malato. La loro madre ha epilessia a nuova insorgenza, emicrania, e neuropatia periferica.

Ci sono inoltre malattie mitocondriali conosciute come la LHON o neuropatia ottica ereditaria di Leber nella quale la mutazione del DNA mitocondriale che causa la mutazione, cecità acquisita, è omoplasmatica - significa che tutti i mitocondri portano il difetto. Comunque, non necessariamente una persona che ha una mutazione del DNA mitocondriale LHON, sviluppa la cecità, lo fa solo il 10%. Confusi? Così  é.

      L'articolo seguente della MDA spiega approfonditamente la genetica mitocondriale e può essere letto in italiano all'indirizzo internet

http://www.fonama.org/i_mda.org/publications/quest/i_q64mito.html

 o in inglese all'indirizzo internet  

http://www.mda.org/publications/quest/q64mito.html


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Ereditarietà recessiva collegata al cromosoma X

  L'ereditarietà recessiva può risultare familiare ad alcuni lettori in quanto molte malattie molto ben pubblicizzate e che non sono malattie mitocondriali sono ereditate in questo modo, incluse le forme più comuni di distrofia muscolare, l'emofilia e il daltonismo (cecità ai colori). Una quantità di malattie mitocondriali, le carenze dei più comuni tipi del complesso della piruvato deidrogenasi (E1 alfa) sono collegate al cromosoma X.

  Nella malattia collegata al cromosoma X, il difetto del cromosoma X colpisce solitamente solo i figli maschi. Questo poiché le femmine hanno 2 cromosomi X, 1 dalla madre ed uno dal padre, mentre i maschi hanno un solo cromosoma X ereditato dalla madre, il cromosoma che fa il paio è il cromosoma Y che ricevono dal padre. Le femmine con un cromosoma X sano ed uno mutato non manifestano solitamente la malattia, per la presenza di almeno un cromosoma sano. Comunque, queste femmine sono a rischio di trasmettere una malattia genetica e sono chiamate "portatrici". Dall'altro lato visto che i maschi hanno un solo cromosoma X, se questo è mutato non dispongono della copia sana e svilupperanno la malattia rappresentata dal gene difettoso

  Se una femmina portatrice ha figli, ci sono il 50% di probabilità che lei trasmetta un gene difettoso ai suoi figli. Se sarà una figlia ad ereditare il gene difettoso diventerà a sua volta portatrice. Se sarà un maschio ad ereditare il gene difettoso, svilupperà la malattia.

 

Si ha una eccezione importante nel caso in cui alcune femmine portatrici presentano, solitamente in forma lieve, la malattia. In casi rari la malattia nei maschi è così grave da risultare letale ancora prima della nascita, in tale caso si nota la malattia solo nelle femmine. Comunque, in tutti i casi di malattia collegata al cromosoma X, ragazzi e ragazze sono sempre colpiti in modo diverso, con i ragazzi colpiti in modo molto più grave delle ragazze.

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Ereditarietà autosomica dominante

L'ereditarietà autosomica dominante può essere familiare ad alcuni lettori come caratteristica ereditaria delle malattie non mitocondriali come la malattia di Huntington e l'ipercolesterolemia familiare. Tra le malattie mitocondriali, una rara forma di  sindrome di Kearn-Sayre è ad ereditarietà autosomica dominante.

 Nella ereditarietà dominante, è sufficiente che solo un gene della coppia sia difettoso perché la malattia si manifesti. Questo significa che ogni persona con la malattia ha il 50% di probabilità di trasmettere la malattia ai figli che potrà avere. Inoltre ogni figlio che eredita il gene difettoso e che quindi può sviluppare la malattia, avrà a sua volta il 50% di probabilità di trasmettere il gene difettoso. Comunque, con un gene normale ed uno mutante, tutti questi individui possono sviluppare o non sviluppare i sintomi della malattia. Se sviluppano la malattia, questa potrà avere marcati gradi di gravità. Riguardo l'elevata variabilità delle manifestazioni fra individui con un gene difettoso, le ereditarietà autosomica dominante e la malattia mitocondriale ad ereditarietà materna sono simili. Comunque, nella autosomica dominante i ragazzi colpiti possono trasmettere la malattia ai loro figli, mai nella ereditarietà materna.

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Casi sporadici — Dove non ci sono famigliari colpiti

 Nel mondo reale, nella maggior parte dei casi, all'incirca nel 75% dei casi il paziente è il solo membro della famiglia affetto da malattia mitocondriale. Questi casi vengono chiamati sporadici e presentano molte difficoltà nel rispondere alle domande che riguardano l'ereditarietà.

 La prima questione è se il problema è dovuto alla genetica, alla gestazione, o ad una combinazione dei due. Certamente gli aspetti genetici della malattia mitocondriale sono ben conosciuti e sono brevemente riassunti sopra. Comunque, non tutta la malattia mitocondriale e primariamente genetica. Per esempio, i farmaci anti-retrovirali usati nella HIV o AIDS possono danneggiare i mitocondri e causare i sintomi dovuti alla perdita di energia. Eliminando questi farmaci il processo si inverte ed i sintomi si risolvono. Ci sono altre cause ambientali della malattia mitocondriale, e molte di queste le conosceremo più avanti. 

 Nella opinione di questo autore, la maggior parte delle malattie mitocondriali sono probabilmente originate da ambedue le cause: genetica E ambientale. Sempre nel caso dei farmaci anti-retrovirali, migliaia di individui non hanno problemi con l'uso di questi farmaci mentre avviene per un pugno di loro. Ci sono probabilmente ragioni genetiche per l'alta suscettibilità a questi farmaci ed in alcuni casi infelici c'è una predisposizione genetica a sviluppare la malattia. D'altro lato, nella MELAS, nella quale c'è una chiara origine genetica primaria, il danneggiamento neurologico accade spesso nel corso di malattie virali e o viene accelerato per lo scattare di un grilletto ambientale su una malattia "genetica".

 La seconda questione è: se è genetica, la mutazione è stata ereditata? La risposta è solitamente si, ma non sempre. Esistono mutazioni nuove o spontanee. In particolare, La cancellazione, sezioni mancanti, nel DNA mitocondriale tendono ad essere mutazioni nuove e non presenti nella madre e nei fratelli. Comunque, le cancellazioni con duplicazione sono spesso ereditate, ed alcune duplicazioni sono difficili da scoprire.

Tutto questo significa che ci sono molte poche risposte nei molti casi in cui una sola persona in una famiglia ha la malattia mitocondriale. La condizione è probabilmente genetica, e può essere come non essere ereditata. Possono essere coinvolti tutti e due i DNA, nucleare e mitocondriale. L'ereditarietà è probabilmente autosomica recessiva, materna, o sporadica ovvero non ereditata, ma non necessariamente.

Basandosi su molte famiglie, alcuni gruppi danno una ricorrenza stimata del rischio di malattia mitocondriale, La possibilità che ogni ulteriore bambino dei medesimi due genitori sia colpito è del 10-15%. Questa è probabilmente una stima grossolana, ma dovete discutere della probabilità di ricorrenza per la vostra famiglia con un consigliere genetico che abbia familiarità con la malattia mitocondriale.

- Written by Richard Boles, M.D. e Terri Mason

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