Fondazione FONAMA fonama@fonama.org Telefono 335250742 Testo ancora in corso di traduzione di Natale Marzari Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita. Natale Marzari

+139320 GNAS COMPLESSO LOCUS; GNAS

TESTO

DESCRIZIONE

GNAS è un complesso imprinted locus che produce multiple trascritti attraverso the use di alternative promoters e alternative splicing. Il più ben-caratterizzata trascritto derivato da GNAS, Gs-alfa, codifica la subunità alfa della stimolatorio guanine nucleotide-legame proteina (G proteina). Gs-alfa è espresso biallelically in nearly tutti tessuti e gioca essenziali ruoli in a multitude di fisiologico processi. Altre trascritti prodotta by GNAS sono espresso esclusivamente da sia il paterna o the materni GNAS allele (Bastepe e Juppner, 2005).

CLONAZIONI

Overview di Transcripts Produced by GNAS

The GNAS locus è imprinted e codifica 4 main trascritti, Gs-alfa, XLAS, NESP55, e the A/B trascritto, come pure un antisense GNAS trascritto (GNASAS; 610540). The 4 main trascritti sono prodotta attraverso the use di alternative promoters e splicing di 4 unico primo esoni onto the condividevano esoni 2 attraverso 13. Gs-alfa è ubiquitously espresso e codifica una proteina che stimulates adenylyl cyclase quando attivavano by un agonist-occupied G proteina-accoppiato recettore, thereby generazione il secondo messenger cAMP. Gs-alfa è biallelically espresso eccetto in a piccole numero di tessuti, comprendenti renale prossimale tubules, tiroidea, gonadi, e pituitarie, dove it è in modo predominante espresso dal materni GNAS allele. XLAS è un grande variante di Gs-alfa che è espresso esclusivamente dal paterna GNAS allele, principalmente in neuroendocrine tessuti e il sistema nervoso. The XLAS e Gs-alfa proteine sono identica over loro terminale C porzioni, ma esse hanno distinti N termini. NESP55 è esclusivamente espresso dal materni GNAS allele e codifica a chromogranin (vedi 118910)-simili neuroendocrine secretoria proteina che, dovuta a a codone di stop nel suo unico primo esone, condividevano no sequenza aminoacidica con Gs-alfa. The A/B trascritto, il quale usa the alternative primo esone A/B (anche chiamato to come esone 1A o 1-prime), e the antisense GNAS trascritto, il quale consiste di esoni che non sovrapposte con any altri GNAS esoni, sono ubiquitously espresso non codificante trascritti che sono derivato esclusivamente dal paterna GNAS allele. Coerente con loro parent-specifiche espressione, the promoters della XLAS, NESP55, A/B, e antisense trascritti sono all'interno differentially methylated regioni (DMRs), e in ogni case the nonmethylated promotore drives espressione. In contrasto, the promotore per Gs-alfa lacks methylation e è biallelically attivo nella maggior parte tessuti (Bastepe e Juppner, 2005).

Gs-Alpha Transcript

Usando oligonucleotide probes per recombinants che code per subunità alfa di G segnale transduction proteine, Bray ed altri (1986) vagliarono umano cervello cDNA libraries e identificarono 11 cloni corrispondenti to 4 specie di Gs-alfa cDNA. Un della cloni era preannunciava to codificano a 384-aminoacidi proteina con omologia al bovine e ratto Gs-alfa proteine. The 4 cloni differiva in sequenza nucleotidica nella regione che codes per aminoacidi residui 71 to 88. Due forma corrispondevano to proteine con molecolare masses di 52 e 45 kD. Gli autori suggeriva alternative splicing di una singola precursori mRNA.

A/B Transcript

Ishikawa ed altri (1990) riportarono a Gs-alfa mRNA che usa a differenti promotore e esone, che loro chiamarono esone 1-prime (later chiamato esone 1A o A/B) che è localizzate 2,5 kb upstream di GNAS esone 1. Exon 1-prime does non contribuire un in-frame ATG, e thus il suo mRNA may codificano a truncated forma di Gs-alfa.

XLAS Transcript

By restrizione landmark genomica scanning, Hayward ed altri (1998) identificarono una differentially methylated locus contenente a precedentemente undescribed GNAS1 esone. Questa esone era comprendevano all'interno trascritti omologo to un mRNA codificante la grande G proteina XL-alfa (s) nel ratto (Kehlenbach ed altri, 1994). Due restrizione siti flanking questo esone erano methylated on a materni allele e unmethylated on a paterna allele. RT-PCR di umano fetale tessuti dimostrarono che in contrasto to Gs-codificante trascritti, il quale erano biallelic, mRNAs codificante XLAS erano derivato esclusivamente dal paterna allele. The paternamente attivo alternative promotore era localizzate 35 kb upstream dell'esone 1.

In ratto, the paternamente espresso XLAS gene è a splice variante di GNAS, consistenti dell'esone 1 di XL e esoni 2 to 13 di GNAS. Un secondo griglia di lettura aperta in XL esone 1, il quale completamente overlaps the XL dominio ORF, codifica ALEX (alternative gene prodotta codificate con la XL esone), il quale è traslate dal XLAS mRNA e lega the XL dominio di XLAS (Klemke ed altri, 2001).

NESP55 Transcript

Hayward ed altri (1998) identificarono una secondo promotore upstream della Gs-alfa site in aggiunta to che per XLAS. Entrambi upstream promoters erano associata con un grande codificante esone e dimostrarono opposite patterns di allele-specifiche methylation e monoallelic trascrizione. The più 5-prime di queste esoni codificate the neuroendocrine secretoria proteina-55 (NESP55), il quale era espresso esclusivamente dal materni allele. The NESP55 esone è 11 kb 5-prime al paternamente espresso XLAS esone. The trascritti da queste 2 promoters entrambi splice onto GNAS1 esone 2, yet condividono no codificante sequenze. Nonostante loro strutturale unrelatedness, the codificate proteine, di opposite allelic origine, hanno entrambi been implicati in regolate secrezione in neuroendocrine tessuti. Hayward ed altri (1998) conclusero che maternamente (NESP55), paternamente (XLAS), e biallelically (Gs-alfa)-derivato proteine sono prodotta by differenti patterns di promotore use e alternative splicing di GNAS1, a gene mostrante simultanea imprinting in entrambi the paterna e materni directions.

By sequenziamento cloni ottennero da umano feocromocitoma e ratto pituitarie cDNA libraries, Weiss ed altri (2000) identificarono 2 main varianti di splicing che comprendevano NESP55 sequenze. Nel 2,400-bp variante, NESP55 esoni erano splicciato onto GNAS esoni 2 to 13, e nel shorter 1800-bp variante, NESP55 esoni erano splicciato onto GNAS esoni 2, 3, e N1. numerosi cDNA cloni contenevano invertite ripetizioni on sia il 5-prime o 3-prime terminale, e eterogeneità nel GNAS regione, del tipo come delezione dell'esone 3 o inserzione di un CAG trinucleotide dopo esone 3, era trovata anche. Le 2,400-bp variante contiene un griglia di lettura aperta (ORF) codificante the NESP55 proteina ed una ORF codificante a truncated forma di GNAS mancanti esone 1. The sequenza TAATG codifica the codone di stop (TAA) della NESP55 ORF come pure the initiating metionina (ATG) della truncated GNAS. The umano NESP55 ORF codifica una proteina di circa 28 kD, il quale ha alta omologia con ratto Nesp55, particolarmente nel primo 70 aminoacidi. Le analisi Northern blot e RT-PCR rivelò the longer trascritto in ratto adrenal medulla, pituitarie, e locus coeruleus, e the shorter trascritto solo in pituitarie. Le analisi biochimiche indicavano che ratto Nesp55 è a keratan solfato proteoglycan, e simili altri chromogranins, Nesp55 era proteoliticamente processati dentro più piccole peptidi in numerosi ratto tessuti, comprendenti a predominant GPIPIRRH peptide che è trovata anche in umano NESP55.

GNAS Antisense Transcript

Hayward e Bonthron (2000) descritte a splicciato poliadenilato antisense trascritto (GNASAS; 610540) arising dal maternamente methylated regione upstream della XL-alfa-s esone, il quale si estende the upstream NESP55 regione. The antisense trascritto è imprinted, e espresso solo dal paterna allele, suggerendo al autori che it possono avere a specifiche ruolo in suppressing in cis l'attività della paterna NESP55 allele. Per ulteriore informazioni nel GNAS antisense trascritto, vedi 610540,

STRUTTURA GENICA

Rickard e Wilson (2003) fornirono a schematic representation della GNAS locus. Exons 1 attraverso 13 di GNAS produce the Gs-alfa trascritto. Imprinted primo esoni specificamente usarono per the NESP55, XLAS, e esone 1A trascritti sono localizzate approssimativamente 35, 14, e 2,5 kb upstream di GNAS esone 1, rispettivamente. Queste esoni sono splicciato to GNAS esoni 2 attraverso 13. The GNAS antisense trascritto originates upstream della XLAS esone. An alternative 3-prime esone, localizzate all'interno GNAS introni 3, includeva un alternative codone di stop e polyadenylation site.

Bastepe e Juppner (2005) notarono che the promotore regioni associata con the imprinted NESP55, XLAS, esone A/B, e antisense trascritti sono localizzate all'interno differentially methylated regioni. In ogni case, the nonmethylated promotore drives espressione della trascritto. In contrasto, the Gs-alfa promotore lacks methylation e è biallelically attivo nella maggior parte tessuti.

MAPPATURA

Usando un cDNA probe in connection con una topo/umano cellule somatiche panel di ibridi, Sparkes ed altri (1987) mapparono il gene codificante the alfa-stimolare polipeptide di G proteina al cromosoma 20. (Vedi anche Blatt ed altri (1988).) Ashley ed altri (1987) mapparono il corrispondenti gene nel topo al cromosoma 2 il quale, con la argument di omologia di sintenia, supports the assegnazione della umano stimolatorio G proteina gene al cromosoma 20.

Gejman ed altri (1991) mapparono il GNAS1 gene al distale braccio lungo di cromosoma 20 by studi di linkage usando a polimorfismo rivelò by denaturing gradient elettroforesi su gel (DGGE). A massimo punteggio lod di 9.31 venne ottenuto a a teta di 0.042 con the locus D20S15, precedentemente riportarono essere nel braccio lungo di cromosoma 20 (Donis-Keller ed altri, 1987).

Con l'ibridazione in situ, Gopal Rao ed altri (1991) assegnarono the GNAS1 gene al cromosoma 20q12-q13.2. Usando la stessa metodo, Levine ed altri (1991) mapparono il GNAS1 gene al cromosoma 20q13.2-q13.3.

GENE FAMIGLIA

G Protein Family

G proteine transduce extracellulare segnali received by transmembranici recettori to effettori proteine. The attività di ormone-sensibili adenylate cyclase è regolate by come minimo per 2 G proteine, 1 stimolatorio (Gs) e 1 inibitorio (Gi; vedi 139310). Un terzo G proteina, Go (139311), è abbondante in cervello. Ogni G proteina è a heterotrimer composta di una alfa, beta, e gamma subunità. The GNAS locus codifica Gs-alfa, la subunità alfa della G stimolatorio proteina. Ogni della 3 G proteina subunità è codificato dai un membro di 1 di 3 corrispondenti gene famiglie. Hurowitz ed altri (2000) counted 16 differenti membri della subunità alfa famiglia, 5 differenti membri della subunità beta famiglia, e 11 differenti membri della gamma subunità famiglia, come descritte in mammiferi. Usando BACs, esse determinarono the struttura del gene e cromosoma locazione di ogni gene. The G proteina famiglia includeva transducin (189970).

FUNZIONE GENICA

Function di Gs-Alpha Protein

Mehlmann ed altri (2002) dimostrarono che meiotic arresto della oocita possono essere rilasciava nei topi by microinjecting the oocita all'interno the follicle con un anticorpi che inibisce Gs. Questa indica che Gs attività nel oocita è necessario to mantiene meiotic arresto all'interno the ovarica follicle e suggerisce che the follicle may keep le cellule ciclo arrestata by attivando Gs.

Harrison ed altri (2003) dimostrarono che segnalazioni via the erythrocyte beta-2 adrenergic recettore (ADRB2; 109690) e heterotrimeric G-alfa-s regolate the entry della umano malaria parasite Plasmodium falciparum. Agonists che stimolano cAMP produzione led to un aumento in malarial infezione che potevano essere bloccava by specifiche recettore antagonists. Ancor più, peptidi designed di inibire G-alfa-s proteina funzione ridotti parasitemia in P. falciparum culture in vitro, e beta-antagonists ridotti parasitemia di P. berghei infezioni in un in vivo topo modello. Harrison ed altri (2003) suggeriva che segnalazioni via erythrocyte ADRB2 e G-alfa-s may regolano malarial infezione attraverso parasite specie.

Imprinting di GNAS

Hall (1990) notarono che the regione di cromosoma 20 occupied con la Gs-alfa gene è omologo to un area di topo cromosoma 2 coinvolto in entrambi materni e paterna imprinting.

Campbell ed altri (1994) presentava prova suggerendo che GNAS1 è biallelically espresso in una ampia gamma di umano fetale tessuti. Of 75 fetuses genotipizzarono, 13 eterozigoti per a FokI polimorfismo in GNAS1 erano identificarono il cui madri erano omozigote per uno o un altro allele. Le analisi di GNAS1 RNA da ogni feto dimostrarono espressione da entrambi parentali alleli. No tessuti-specifiche modello di espressione era discerned. Campbell ed altri (1994) conclusero che if genomica imprinting regola l'espressione della GNAS1 gene, l'effetto must o be sottile e quantitative o be confinata to a piccole subset di specializzato ormone-rispondenti cellule all'interno the target tessuti.

Hayward ed altri (2001) investigated GNAS1 imprinting nel normale adulto pituitarie e trovarono che Gs-alfa era monoallelically espresso dal materni allele in questo tessuti. Essi trovarono che questo monoallelic espressione di Gs-alfa era frequentemente relaxed in somatotroph tumori senza riguardo di GNAS1 mutazione status. Questi ritrovamenti implica un possibile ruolo per perdita di Gs-alfa imprinting durante pituitarie somatotroph tumorigenesis e anche suggeriva che Gs-alfa imprinting è regolate separately da che della altri GNAS1 prodotti, NESP55 e XL-alfa-s, il quale retain materni e paterna imprinting, rispettivamente, in queste tumori.

To establish if the GNAS1 gene è imprinted in umano endocrine tessuti, Mantovani ed altri (2002) selezionarono 14 tiroidea, 10 granulosa cellule, 13 pituitarie (3 normale ghiandole, 7 GH-secreting adenomas, e 3 nonfunctioning adenomas), 3 adrenal, e 11 linfociti campioni mostrato essere eterozigoti per a conosciute polimorfismo in esone 5. RNA da queste tessuti era analizzarono by RT-PCR, e espressione da entrambi parentali alleli era esaminata by enzimatico digestione e susseguente quantification della causante frammenti. La maggior parte tiroidea, ovarica, e pituitarie campioni dimostrarono un quasi esclusiva o significantemente predominant espressione della materni allele over the paterna uno, mentre in linfociti e adrenal campioni entrambi alleli erano equamente espresso. Gli autori conclusero che loro risultati fornirono prova per a predominant materni origine di GNAS1 trascritti in differenti umano adulto endocrine tessuti, particolarmente tiroidea, ovary, e pituitarie.

Usando hot-stop L'analisi PRC on total RNA da 6 normale tiroidea umana campioni, Liu ed altri (2003) dimostrarono che la maggioranza della Gs-alfa mRNA (72 +/- 3%) era derivato dal materni allele. Questa era considerati coerente con la presenza di TSH (vedi 188540) resistenza in pazienti con materni Gs-alfa-null mutazioni (PHP 1a; 103580) e l'assenza di TSH resistenza in pazienti con paterna Gs-alfa mutazioni (pseudopseudohypoparathyroidism). I pazienti con PTH (168450) resistenza in assenza di Albright ereditaria osteodystrophy (PHP1B; 603233) hanno un imprinting difetto della Gs-alfa gene causante in entrambi alleli avendo a paterna epigenotype, il quale would lead to a più moderate livello di tiroidea-specifiche Gs-alfa carenza. Gli autori trovarono prova di marginale TSH resistenza in 10 di 22 PHP Ib pazienti. Gli autori conclusero che loro studio fornirono ulteriore prova per tessuti-specifiche imprinting di Gs-alfa negli umani e fornirono a potenziale meccanismo per da lieve a moderato TSH resistenza in PHP Ia e marginale resistenza in alcune pazienti con PHP Ib.

Liu ed altri (2000) dimostrarono che the umano GNAS esone 1A promotore regione (2,5 kb upstream da esone 1) è imprinted in a manner simili to che nel topo: the regione è normalmente methylated nel materni allele e unmethylated nel paterna allele. In 13 pazienti con pseudohypoparathyroidism Ib, the esone 1A regione era unmethylated on entrambi alleli, e era thus biallelically espresso. Liu ed altri (2000) proposero che the esone 1A differentially methylated regione (DMR) è importante per stabilendo o maintaining tessuti-specifiche GNAS imprinting e che perdita dell'esone 1A imprinting è la causa di PHP Ib. (Vedi anche Bastepe ed altri (2001, 2001).)

Freson ed altri (2002) descritte a PHP Ib paziente con senza di methylation della esone XL e 1A promoters, e biallelic methylation della NESP55 promotore. Platelets di questo paziente mostrasse a funzionali Gs difetto, diminuita cAMP formazione upon Gs-recettore stimolazione, e normale Gs-alfa sequenza, ma ridotti Gs-alfa proteina livelli. Gli autori ipotizzarono che trascrizionale deregulation fra the biallelically attivo promoters di entrambi esone 1A e esone 1 di Gs-alfa could spiegare the diminuita Gs-alfa espressione in piastrine e presumibilmente nel prossimale renale tubules. Platelets dimostrarono diminuita NESP55 e aumentato XL-alfa-s proteina livelli, in agreement con the methylation status dei loro corrispondenti primo esoni. In a megakaryocytic linea di cellule MEG-01, esone 1A è methylated on entrambi alleli, in contrasto al normalmente maternamente methylated esone 1A in leucociti. Experimental demethylation dell'esone 1A in MEG-01 cellule led to ridotti Gs-alfa espressione, in agreement con the osservazioni nel paziente. Gli autori proposero che piastrine studi may allow più facile esaminazione di disturbi della GNAS1 cluster in PHP Ib pazienti.

genomica imprinting, by il quale materni e paterna alleli di alcune geni hanno differenti livelli di attività, ha profonde effetti on crescita e sviluppo della mammiferi feto. Plagge ed altri (2004) distruggeva a paternamente espresso trascritto alla Gnas locus, Gnasxl, il quale codifica the insolita Gs-alfa isoforma XL-alfa-s. Mice con mutazioni in Gnasxl avevano infausta postnatale crescita e sopravvivenza e a spettro di fenotipica effetti indicando che XL-alfa-s controlli a numero di chiave postnatale fisiologico adaptations, comprendenti suckling, sangue glucosio, e energia omeostasi. Increased cAMP livelli in brown adipose tessuti di Gnasxl mutanti e fenotipica comparazione con Gnas mutanti suggeriva che XL-alfa-s can antagonize Gs-alfa-dipendente segnalazioni percorsi. The opposing effetti di maternamente e paternamente espresso prodotti della Gnas locus fornirono tangible molecolare support per the parentali conflict ipotesi di imprinting.

Due candidate imprinting controllo regioni (ICRs) sono stati identificati alla compact imprinted Gnas cluster on distale topo cromosoma 2: uno a esone 1A upstream di Gnas stessa e uno covering the promoters di Gnasxl e the antisense Gnas trascritto, anche chiamato Nespas (Coombes ed altri, 2003). Gnas stessa è principalmente biallelically espresso ma è debolmente paternamente repressed in specifiche tessuti. Williamson ed altri (2004) dimostrarono che a paternamente-derivato mirata delezione della germline differentially methylated regione a esone 1A abolita tessuti-specifiche imprinting di Gnas, il quale rescued the anormale fenotipo di topo con una maternamente-derivato Gnas mutazione. Imprinting di alternative trascritti, Nesp, Gnasxl, e Nespas nel cluster non era colpiti. I risultati stabilito che the differentially methylated regione in esone 1A contiene un imprinting controllo elemento che specificamente regola Gnas e comprende a caratterizzata ICR per a gene che è solo debolmente imprinted in a minority di tessuti. Williamson ed altri (2004) conclusero che there must be a secondo ICR regulating the alternative trascritti.

Williamson ed altri (2006) identificarono una secondo ICR alla topo Gnas cluster. Essi dimostrarono che a paternamente-derivato mirata delezione della germline DMR associata con the antisense Nespas trascritto inaspettatamente colpiti entrambi l'espressione di tutti trascritti nel cluster e methylation di 2 DMRs. I risultati stabilito che the Nespas DMR è the principali ICR alla Gnas cluster e funziona bidirectionally come a switch per modulazione espressione della antagonistically agendo geni Gnasxl e Gnas. Uniquely, the Nespas DMR agisce nel downstream ICR a esone 1A to regolano tessuti-specifiche imprinting della Gnas gene.

Mantovani ed altri (2004) investigated la presenza di un parent specificità di Gs-alfa mutazioni in 10 pazienti colpiti con McCune-Albright sindrome (MAS; 174800) e 12 isolarono tumori (10 GH-secreting adenomas, 1 tossico tiroidea adenoma, e 1 hyperfunctioning adrenal adenoma). The parentali origine di Gs-alfa mutazioni era determinati by evaluating NESP55 e esone 1A trascritti, il quale sono monoallelically espresso dal materni e paterna alleli, rispettivamente. By questo approccio, Mantovani ed altri (2004) dimostrarono che in isolarono GH-secreting adenomas, come pure in MAS pazienti con acromegaly, Gs-alfa mutazioni erano nel materni allele. By contrasto, the coinvolgimento di altri endocrine organi in MAS pazienti non era associata con una particolare parent specificità, come precocious puberty e ipertiroidismo erano presente in pazienti con mutazioni on sia il materni o the paterna allele. Ancor più, isolarono hyperfunctioning tiroidea e adrenal adenomas mostravano la mutazione nel materni e paterna alleli, rispettivamente. Mantovani ed altri (2004) conclusero che i loro dati confermata the importanza di Gs-alfa imprinting nel pituitarie gland e dimostrarono the alta grado di tessuti specificità di questo fenomeno.

To establish se Gs-alfa è imprinted anche in tessuti che sono site di alterazione entrambi in PHP Ia e PPHP, Mantovani ed altri (2004) selezionarono 20 bone e 10 adipose tessuti campioni che erano eterozigoti per a conosciute polimorfismo in esone 5. L'espressione da entrambi parentali alleli era esaminata by RT-PCR e enzimatico digestione della causante frammenti. By questo approccio, la grande maggioranza della campioni analizzarono dimostrarono un eguale espressione della 2 alleli. Gli autori conclusero che loro risultati fornirono prova per l'assenza di Gs-alfa imprinting in umano bone e grasso e suggeriva che the clinico finding di osteodystrophy e obesity in PHP Ia e PPHP pazienti despite la presenza di un normale Gs-alfa allele è probabilmente dovuta a Gs-alfa haploinsufficiency in queste tessuti.

By analyzing 30 polimorfici siti attraverso the Gnas1 regione del gene in C57BL/6J x Mus spretus F1 topo, Li ed altri (2004) identificarono 2 allelic switch regioni (ASRs) che marcato boundaries di epigenetico informazioni. Activating segnali consistenti di histone acetylation e methylation di H3 lys4 (vedi 601128) e silencing segnali consistenti di histone methylation di H3 lys9 e DNA methylation segregata indipendentemente attraverso the ASRs. Gli autori suggeriva che queste ASRs may allow the trascrizionale allungamento to proceed attraverso the silenced dominio di nearby imprinted promoters.

Sakamoto ed altri (2004) esaminati the cromatina state di ogni parentali allele all'interno the esone 1A-Gs-alfa promotore regione by cromatina immunoprecipitazione di campioni derivato da topo con eterozigoti delezioni all'interno the regione usando anticorpi to covalently modificata histones. The esone 1A DMR avevano allele-specifiche differenze in histone acetylation e methylation, con histone acetylation e H3 lisina-4 (H3K4) methylation della paterna allele, e H3 lisina-9 (H3K9) methylation della materni allele. Entrambi parentali alleli avevano simili livelli di histone acetylation e H3K4 methylation all'interno the Gs-alfa promotore e primo esone, con no H3K9 methylation. In fegato, dove Gs-alfa è biallelically espresso, entrambi parentali alleli avevano simili livelli di tri- e dimethylated H3K4 all'interno the Gs-alfa primo esone. In contrasto, in renale prossimale tubules c'era a più grande rapporto di tri- to dimethylated H3K4 di Gs-alfa esone 1 nel più trascrizionalmente attivo materni come comparata con the paterna allele. Gli autori conclusero che allele-specifiche differenze in Gs-alfa espressione correlate in a tessuti-specifiche manner con allele-specifiche differenze nel extent di H3K4 methylation, e cronica trascrizionale attivazione in mammiferi è correlata con trimethylation di H3K4.

Morison ed altri (2005) riportarono a census di conosciute imprinted geni negli umani e topo. Essi listed 83 trascrizionale units, della quale 29 sono imprinted in entrambi specie. Essi notarono che c'è a alta livello di discordance di imprinting status fra the topo e umano e che a alta proporzione di imprinted geni sono non codificante RNAs o geni derivato by retrotransposition.

GENETICA MOLECOLARE

Inactivating Le mutazioni nel GNAS Gene

Inactivating perdita-di-funzione mutazioni nel GNAS1 gene risultato in pseudohypoparathyroidism Ia (PHP1A; 103580), pseudopseudohypoparathyroidism (PPHP; 612463), e progressive osseous heteroplasia (POH; 166350) (Aldred e Trembath, 2000).

In un paziente con PHP Ia e his colpiti madre, Patten ed altri (1989, 1990) identificarono una mutazione eterozigote nel GNAS gene (139320.0001).

Ahmed ed altri (1998) condotte analisi della mutazione in 13 famiglie non imparentate, 8 con PHP Ia e PPHP pazienti, e 5 con PPHP pazienti solo. GNAS1 mutazioni vennero trovate in 4 della 8 famiglie con PHP Ia: 2 nuova de novo mutazioni missenso ed una identica frameshift delezione in 2 famiglie non imparentate (139320.0011). GNAS1 mutazioni non vennero trovate in any delle famiglie con PPHP solo.

Aldred e Trembath (2000) trovarono che a recurring 4 bp delezione in esone 7 della GNAS1 gene (139320.0011) era comune tra pazienti con PHP1A. Gli autori notarono che inactivating mutazioni sono sparpagliate attraverso the GNAS gene con alcuni prova di clustering.

In 4 non imparentati famiglie italiane con PHP Ia, Mantovani ed altri (2000) identificarono eterozigoti mutazioni in GNAS: 2 famiglie avevano 2 precedentemente riportarono delezioni in esoni 5 e 7, mentre l'altro 2 famiglie avevano 2 nuova frameshift delezioni (139320.0025 e 139320.0026). No mutazioni vennero trovate nel famiglie nel quale PPHP era la sola manifestazione clinica.

Ahrens ed altri (2001) investigated 29 pazienti non imparentati con Albright ereditaria osteodystrophy e PHP Ia o pseudopseudohypoparathyroidism e loro membri affetti della famiglia. Tutti i pazienti dimostrarono a ridotti GNAS1 proteina attività (media 59% comparata con sani controlli). In 21 di 29 pazienti (72%), 15 differenti mutazioni in GNAS1, comprendenti 11 nuova mutazioni, vennero trovate. C'erano 8 casi nel quale a madre avevano PPHP e her discendenti avevano PHP Ia con AHO due al stesso mutazione (vedi, per es., 139320.0028). Essi anche riportarono 5 pazienti non imparentati con una descritte precedentemente 4 bp delezione in esone 7 (139320.0011), confermando la presenza di un hotspot per perdita-di-funzione mutazioni in GNAS1. In 8 pazienti, no molecolare anormalità venne trovata nel GNAS1 gene despite a funzionali difetto di Gs-alfa.

Shore ed altri (2002) identificarono eterozigoti inactivating GNAS1 mutazioni in 13 di 18 probandi con progressive osseous heteroplasia. The difettoso allele in POH era ereditata esclusivamente da padri, a risultato coerente con una modello di imprinting per GNAS1. Direct prova che la stessa mutazione can cause o POH o PPHP veniva osservata in una singola famiglia; in questa famiglia 5 sorelle avevano POH dovuta a a frameshift delezione di 4 nucleotidi (139320.0011) ereditata dal padre nel quale la mutazione era nonpenetrant. Tre discendenti di queste sorelle avevano PPHP, comprendenti traces di sottocutaneo ossification. Shore ed altri (2002) descritte a secondo famiglia nella quale the non colpiti padre era eterozigoti per la stessa GNAS1 mutazione associata con POH in his 3 colpiti figlie. Shore ed altri (2002) notarono che ormone resistenza, del tipo come che in PHP Ia, è fortemente correlata con GNAS1 mutazioni nel maternamente derivato allele, indicando che the materni allele è critica in alcune tessuti per cellulare funziona necessario per segnale transduction. In contrasto, severe, progressive heterotopic ossification, del tipo come che trovarono in POH, correlates con paterna ereditarietà della GNAS1 mutazione, suggerendo che the paterna allele specificamente influenza progressive osteoblastic differenziazione, proliferazione di cellule in soft connective tessuti, o entrambi.

Linglart ed altri (2002) conducted clinico e biologic studi comprendenti screening per mutazioni nel GNAS1 gene in 30 pazienti da 21 famiglie con PHP: 19 con PHP associata con diminuita erythrocyte Gs attività (PHP Ia); 10 con AHO associata con diminuita erythrocyte Gs attività (isolarono AHO); e 1 con PHP, ormonale resistenza, e AHO ma normale erythrocyte Gs attività (PHP Ic). A eterozigoti GNAS1 gene lesion venne trovata in 14 di 17 (82%) della PHP Ia casi indice, comprendenti 11 nuovi mutazioni e a mutazione hotspot coinvolgente codoni 189-190 (21%). Queste lesioni led to una proteina tronca in tutti ma 3 casi con mutazioni missenso. Nel paziente diagnosticati con PHP Ic, Gs-alfa proteina era accorciava by just 4 aminoacidi, a finding coerente con the conservazione di Gs attività in erythrocytes e la perdita di recettore contatto. No GNAS1 lesioni vennero trovate nel 5 individui con isolarono AHO il quale non erano correlato al PHP Ia pazienti. Intrafamilial segregazione analisi della mutato GNAS1 allele in 9 PHP Ia pazienti stabilito che la mutazione avevano avvenne de novo nel materni allele in 4 e era stata trasmessa by a madre con una lieve fenotipo nel altri 5. Essi conclusero che imprinting di GNAS1 gioca un ruolo nel fenotipo clinico di perdita-di-funzione mutazioni e che a funzionali materni GNAS1 allele ha a predominant ruolo in preventing the ormonale resistenza di PHP Ia.

Aldred ed altri (2002) riportarono 2 pazienti con Albright ereditaria osteodystrophy e delezioni di cromosoma 20q, comprendenti complete delezione della GNAS1 gene. Un ragazzo aveva una paternamente ereditata delezione di cromosoma 20q13.13-q13.32 e a normale biochimico esaminazione coerente con pseudopseudohypoparathyroidism. The altri paziente aveva una maternamente derivato delezione di cromosoma 20q13.31-q13.33 e pseudohypoparathyroidism tipo Ia. Neither paziente mostrasse prova di soft tessuti ossification.

In pazienti con AHO, Rickard e Wilson (2003) ricercarono the 3 sovrapponenti upstream esoni, NESP55, XL-alfa-s, e esone 1A. Le analisi della NESP55 trascritti rilevarono the creazione di un nuovo sito di splice in 1 paziente ed una insolita intronico mutazione che causata retention della introni in un altro paziente, neither della quale potevano essere rivelò con le analisi della cDNA di GNAS1.

In a fratello e sorella con una PHP-Ia fenotipo, il quale avevano anche neonatale diarrea e pancreatiche insufficienza, Aldred ed altri (2000) identificarono eterozigosità per a 12-bp in-frame inserzione nel GNAS1 gene (139320.0035). La mutazione era ereditata dal non colpiti madre, il quale venne trovata ad avere germline mosaicismo. Makita ed altri (2007) condotte biochimico e intatti cellule studi della 12-bp inserzione (AVDT) e suggeriva che the PHP-Ia fenotipo risultati dal instabilità della Gs-alfa-AVDT mutante e che the accompagnanti neonatale diarrea poteva derivare da il suo aumentata constitutive attività nel intestine.

Pseudohypoparathyroidism Type Ib

In 3 fratelli con una clinico diagnosi di PHP Ib (603233), Wu ed altri (2001) identificarono eterozigosità per a 3-bp delezione nel GNAS gene (139320.0033). The ragazzi avevano diminuita cAMP risposta to PTH infusion, ma normale erythrocyte Gs attività. When espresso in vitro, the mutante Gs-alfa era incapace to interagiscono con PTHR1 (168468) ma dimostrarono normale accoppiamento to altri coexpressed heptahelical recettori. Wu ed altri (2001) notarono che l'assenza di PTH resistenza nel madre e nonno materno il quale portava la stessa mutazione era coerente con models di paterna imprinting della GNAS gene.

Nei membri affetti e obligate portatori di 12 famiglie non imparentate con PHP Ib, Bastepe ed altri (2003) identificarono una 3-kb eterozigoti microdeletion localizzate approssimativamente 220 kb centromeric dell'esone 1A, che chiamarono esone A/B, della GNAS gene. Quattro di 16 apparentemente sporadici PHP Ib pazienti avevano anche the delezione. Gli individui affetti con the microdeletion dimostrarono perdita dell'esone 1A methylation, ma non altri epigenetico anormalità. In tutti esaminati casi, the delezione era ereditata dal madre, coerente con l'osservazione di PHP Ib svilupparsi solo in discendenti di donna obligate portatori. La delezione anche rimosse 3 di 8 esoni codificante syntaxin-16 (STX16; 603666.0001), ma Bastepe ed altri (2003) considerati the coinvolgimento di STX16 nel molecolare patogenesi di PHP Ib unlikely. Essi postularono che the microdeletion distrugge a putative cis-agendo elemento necessario per methylation a esone 1A e che questo epigenetico difetto underlies the patogenesi di PHP Ib.

In tutti persone affette e obligate portatori in un grande grande gruppo di affini con PHP Ib, Linglart ed altri (2005) identificarono una 4.4-kb microdeletion sovrapponenti con una regione della 3-kb delezione identificarono by Bastepe ed altri (2003). Gli individui affetti esibivano perdita di methylation solo a GNAS esone A/B. Linglart ed altri (2005) conclusero che PHP Ib comprende come minimo per 2 distinti condizioni sharing la stessa fenotipo clinico: uno associata con la perdita dell'esone A/B methylation da sola e, nella maggior parte casi, con una eterozigoti microdeletion nel STX16 regione, e l'altro associata con methylation anormalità a tutti GNAS DMRs, comprendenti the DMR a esone A/B.

Nei membri affetti di 2 non imparentati kindreds con PHP Ib, Bastepe ed altri (2005) identificarono una 4.7-kb delezione (139320.0031) rimuovente l'intero NESP55 DMR e esoni 3 e 4 della antisense trascritto della GNAS gene (GNASAS; 610540.0001) . L'ereditarietà materna della delezione causata perdita di imprinting in cis a l'intero GNAS locus.

Liu ed altri (2005) trovarono che tutti di 20 PHP Ib probandi studiarono avevano perdita di GNAS esone 1A imprinting (a paterna epigenotype on entrambi alleli). Tutti 5 probandi con famigliare malattia aveva una delezione mutazione all'interno the closely collegato STX16 gene e a GNAS imprinting difetto coinvolgente solo the esone 1A regione. In contrasto, the STX16 mutazione era assente in tutti sporadici casi. La maggioranza di questi pazienti avevano anormale imprinting della più upstream regioni in aggiunta al esone 1A imprinting difetto, con 8 di 15 avendo a paterna epigenotype on entrambi alleli attraverso the GNAS locus. In virtualmente tutti casi, the imprinting status della paternamente methylated NESP55 e maternamente methylated NESPAS/XL-alfa-s promoters era concordant, suggerendo che loro imprinting può essere coregulated, mentre the imprinting della NESPAS/XL-alfa-s promotore regione e XL-alfa-s primo esone non era sempre concordant, persino though esse sono closely collegato e si trovano all'interno la stessa DMR. Gli autori conclusero che famigliare e sporadici forma di PHP Ib hanno distinti GNAS imprinting patterns che avvengono attraverso differenti difetti nel imprinting meccanismo.

Activating Le mutazioni nel GNAS Gene

Activating gain-di-funzione mutazioni nel GNAS1 gene risultato nel McCune-Albright sindrome (MAS; 174800), polyostotic fibrous displasia (POH; 166350), e vari endocrine tumori. Queste attivando mutazioni sono presente nel mosaic state, causante da a postzygotic mutazione somatica presentandosi precoce nel corso di sviluppo il quale yields a monoclonali popolazione di mutato cellule all'interno variamente colpiti tessuti. The nonmosaic state per attivando mutazioni è presumibilmente letale al embryo (Aldred e Trembath, 2000; Lumbroso ed altri, 2004).

Weinstein ed altri (1991) analizzarono DNA da tessuti di 4 pazienti con the McCune-Albright sindrome per la presenza di attivando mutazioni nel GNAS1 gene e identificarono 1 dei 2 attivando mutazioni, R201C (139320.0008) e R201H (139320.0009) in tessuti da tutti 4 pazienti.

Fra 113 pazienti con McCune-Albright sindrome, comprendenti 98 ragazze e 15 ragazzi, Lumbroso ed altri (2004) trovarono che 43% aveva una GNAS1 mutazione coinvolgente arg201, con una net preponderanza della R201H (n = 34) comparata to R201C (n = 15). No differenza in severità o manifestazioni della malattia era notarono fra the due mutazioni. In pazienti il quale avevano numerosi tessuti campioni analizzarono, la stessa mutazione era sempre trovarono, supportante l'ipotesi di una precoce postzygotic mutazione somatica.

Bianco ed altri (2000) analizzarono una serie di 8 consecutive casi di polyostotic fibrous displasia senza altri caratteristiche di McCune-Albright sindrome e identificarono arg201 mutazioni (vedi, per es., 139320.0013) nel GNAS1 gene in tutti di them.

In una revisione, Aldred e Trembath (2000) notarono che mutazioni portante to constitutive attivazione della GNAS1 gene avvengono in 2 specifiche codoni, 201 e 227.

Fragoso ed altri (2003) identificarono somatica eterozigoti mutazioni nel GNAS1 gene (139320.0009; 139320.0013) in adrenal tessuti da 3 pazienti non imparentati con ACTH-indipendenti macronodular adrenal iperplasia (AIMAH; 219080). Le mutazioni producevano in constitutive attivazione della G proteina. Le mutazioni non erano presente in sangue periferico, e nessuna dei pazienti avevano segni di McCune-Albright sindrome. Fragoso ed altri (2003) discussa se i pazienti potevano essere considerati parte della spettro di McCune-Albright sindrome o se esse rappresentano casi isolati di AIMAH associata con somatica mutazioni.

Somatic Le mutazioni in Pituitary Adenomas

Growth ormone-releasing ormone (GHRH; 139190) usa cAMP come a secondo messenger to stimolano crescita ormone (GH; 139250) secrezione e proliferazione di normale pituitarie somatotrophs (Billestrup ed altri, 1986). Vallar ed altri (1987) identificarono constitutive attivazione di Gs in tessuti da a subset di GH-secreting pituitarie tumori (102200).

In una serie di 32 corticotroph adenomas della pituitarie (219090), Williamson ed altri (1995) trovarono 2 con somatica mutazioni nel GNAS1 gene a codone 227 (139320.0010; 139320.0012).

Hayward ed altri (2001) notarono che approssimativamente 40% di crescita ormone-secreting pituitarie adenomas contengono somatica mutazioni nel GNAS1 gene. Queste mutazioni, il quale avvengono a arg201 o glu227 (vedi, per es., 139320.0008 e 139320.0010, rispettivamente), constitutively activate la subunità alfa di GNAS1. Sebbene trascritti codificante Gs-alfa sono biallelically derivato nella maggior parte tessuti umani, Hayward ed altri (2001) dimostrarono che la mutazione avevano avvenne nel materni allele in 21 di 22 GNAS1-positive somatotroph adenomas. Essi anche dimostrarono che Gs-alfa è monoallelically espresso dal materni allele in normale adulto pituitarie tessuti. Questa monoallelic espressione di Gs-alfa era frequentemente relaxed in somatotroph tumori senza riguardo di GNAS1 mutazione status. Questi ritrovamenti implica un possibile ruolo per perdita di Gs-alfa imprinting durante pituitarie somatotroph tumorigenesis.

Altre Disease associazioni

Jia ed altri (1999) identificarono una comune silenti polimorfismo nel GNAS1 gene coinvolgente a cambiamenti di codone 131 da ATT (ile) to ATC (ile). Gli autori trovarono a significante differenza nel frequenza della alleli fra 268 pazienti bianchi con essenziali ipertensione (145500) (51% +) e a matched gruppo di 231 soggetti di controllo (58% +) (P = 0.02).

Freson ed altri (2001) dimostrarono che a paternamente ereditata funzionali polimorfismo in XL esone 1, consistenti di un 36-bp duplicazione e 2 nucleotide sostituzioni (139320.0032), era associata con GNAS hyperfunction in piastrine, portante to un aumentato trauma-correlato sanguinamento tendency. Questa sanguinamento diathesis era accompagnato by problemi neurologici e brachydactyly in 2 famiglie.

Genevieve ed altri (2005) riportarono 2 non imparentati ragazze la quale presentava con severe pre- e postnatale ritardo nella crescita e avevano de novo interstitial delezioni di cromosoma 20q13.2-q13.3. molecolare studi dimostrarono che the delezioni erano di paterna origine in entrambi ragazze e erano approssimativamente 4.5 Mb in dimensione, encompassing the GNAS imprinted locus, comprendenti paternamente imprinted Gnasxl, e the TFAP2C gene (601602). Entrambi i pazienti avevano intrattabile difficoltà di alimentazione, microcefalia, facciali dismorfismo con alta forehead, broad nasale ponte, piccole chin e malformed ears, lieve ritardo psicomotorio, e ipotonia. Genevieve ed altri (2005) notarono che un modello di topo con distruzione della Gnasxl gene avevano infausta postnatale crescita e sopravvivenza (Plagge ed altri, 2004), e che a paziente riportata da Aldred ed altri (2002) con una paterna delezione della GNAS complesso anche dimostrarono pre- e postnatale ritardo nella crescita e difficoltà di alimentazione. Ancor più, distruzione della Tfap2c gene nei topi era stata mostrato colpire embrionici sviluppo (Werling e Schorle, 2002).

Usando metaanalysis combining data da case controllo e famiglia studi in Gambia, Kenya, e Malawi e a case controllo studio da Ghana, Auburn ed altri (2008) rivelò associazioni fra intronico o conservative SNPs di GNAS e severe malaria. SNPs con significante associazioni clustered nel l'estremità 5-prime di GNAS. Auburn ed altri (2008) proposero che the impact di GNAS on malaria parasite invasion efficacia may alter suscettibilità to malattia.

MODELLO ANIMALE

Yu ed altri (1998) generata topo con una mutazione in esone 2 della Gnas gene, causante in a null allele. Homozygous Gs carenza era embryonically letale. Heterozygotes con materni (m-/+) e paterna (+/p-) ereditarietà della Gnas null allele avevano distinti fenotipi, suggerendo che Gnas è un imprinted gene. Parathyroid ormone (PTH) resistenza è presente in m-/+ ma non +/p- topo. L'espressione della subunità alfa nel renale corteccia (the site di PTH azione) era marcatamente ridotti in m-/+ ma non in +/p- topo, dimostrando che the Gnas paterna allele è imprinted in questo tessuti. Gnas era anche imprinted in brown e white adipose tessuti. The massimale fisiologico risposta to vasopressin (urinaria concentrating capacità) era normale in entrambi m-/+ e +/p- topo e Gnas non era imprinted nel renale interna medulla, the site di vasopressin azione. Tissue-specifiche imprinting di Gnas era probabilmente il meccanismo per variabile e tessuti-specifiche ormone resistenza nel topi knockout e a simili meccanismo possa spiegare il fenotipo variabile in AHO.

Exon 2 m-/+ topo sono obese e hypometabolic, mentre esone 2 +/p- topo sono lean e hypermetabolic. To studio l'effetto di Gs-alfa carenza senza disrupting altri Gnas gene prodotti, Chen ed altri (2005) distruggeva esone 1 della Gnas gene nei topi. Essi trovarono che esone 1 +/p- topo lacked the esone 2 +/p- fenotipo e sviluppò obesity e insulino-resistenza. Exon 2 e esone 1 m-/+ topo entrambi avevano edema sottocutaneo alla nascita, presumibilmente dovuta a perdita di materni Gs-alfa espressione; comunque, esse differiva in altri respects, raising la possibilità per la presenza di altri materni-specifiche gene prodotti. Exon 1 m-/+ topo avevano più grave obesity e insulino-resistenza e a lower metabolica rate relative to esone 1 +/p- topo. Chen ed altri (2005) conclusero che the lean, hypermetabolic, e insulina-sensibili esone 2 +/p- fenotipo appariva to risultato da XL-alfa-s carenza, mentre perdita di paterna-specifiche Gs-alfa espressione in esone 1 +/p- topo led to un opposite metabolica fenotipo. Pertanto, alternative GNAS gene prodotti hanno opposing effetti on glucosio e lipidi metabolismo. The differenze fra esone 1 m-/+ e +/p- topo presumibilmente producevano da differenziale effetti on Gs-alfa espressione in tessuti dove Gs-alfa è normalmente imprinted.

A suspicion della esistenza di uno o più imprinted geni on distale topo cromosoma 2 era stata aumentato by Cattanach e Kirk (1985) e Peters ed altri (1994): paterna uniparental disomy (UPD)/materni delezione e materni UPD/paterna delezione di un regione fra breakpoints T2Wa e T28H on distale topo cromosoma 2 producevano in distinti fenotipi e precoce letalità. Neuronatin (NNAT; 603106) è un imprinted gene on distale topo cromosoma 2 che mappa outside the T2Wa-T28H imprinted regione (Kikyo ed altri, 1997). Dato la grande distance e la presenza di multiple nonimprinted geni fra Gnas e Nnat, it è probabilmente che esse si trovano all'interno distinti imprinting domini. The tessuti-specifiche imprinting di Gnas osservato by Yu ed altri (1998) era stata dimostrarono per altri imprinted geni; per es., DeChiara ed altri (1991) avevano dimostrarono tessuti-specifiche parentali imprinting nel case della insulina-simili fattore di crescita II gene (147280) by studio di distruzione mirata del gene nei topi.

Bastepe ed altri (2004) studiarono chimerica topo contenente di tipo selvatico chondrocytes e chondrocytes con o omozigote o eterozigoti distruzione di Gnas esone 2. Haploinsufficiency di Gnas segnalazioni producevano in chondrocytes che differenziato prematuramente. Il fenotipo era simili to che osservato in Pthr1 (168468)-carente topo. Bastepe ed altri (2004) determinarono che espressione di Gnas in chondrocytes avviene da entrambi parentali alleli. Essi conclusero che GNAS è la principale mediator di PTHR1 in chondrocytes e che haploinsufficiency di GNAS segnalazioni contributes al scheletrici fenotipi di AHO.

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TIPO IA [GNAS, MET1VAL]

In a madre e figlio con pseudohypoparathyroidism tipo Ia (103580), Patten ed altri (1989, 1990) identificarono una eterozigoti A>G transizione in esone 1 della GNAS1 gene, causante in a met1-to-val (M1V) sostituzione alla codone iniziatore. Initiation alla prossima AUG era in-frame e preannunciava to risultato in delezione di 59 terminale N aminoacidi. Gli studi di laboratorio dimostrarono che the GNAS proteina era reattivo con una terminale C Gs-alfa antiserum, ma non con 2 Gs-alfa peptide antisera to aminoacidi residui 28-42 o 47-61. Questa era il primo molecolare delineation di un mutazione in a umano G proteina e a conclusive dimostrazione che mutazione alla GNAS1 locus risultati in AHO.

.0002 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TIPO IA [GNAS, IVS10DS, G-C, +1]

In 4 sorelle con PHP Ia (103580), Weinstein ed altri (1990) identificarono una eterozigoti G-to-C trasversione in introni 10 della GNAS1 gene, causante in a sito di splice mutazione. Gli autori usarono PCR per amplificare genomica frammenti con un attached alta-melting G+C-ricca regione ('GC clamp') e DGGE to analyze the frammenti. Tutti 4 figlie avevano diminuita Gs-alfa mRNA e funzionali Gs-alfa carenza. La madre, il quale avevano PPHP (612463), anche portava la mutazione eterozigote. Lei aveva minor stigmata di Albright ereditaria osteodystrophy, del tipo come unilaterale brachyphalangy I, x-ray prova di sottocutaneo calcificazioni, e bassa statura relative to altri membri di her famiglia, ma non ormonale anormalità. The grande gruppo di affini era stato precedentemente riportata da Kinard ed altri (1979) l.

.0003 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TIPO IA [GNAS, 1-BP DEL, EX10 ]

In a madre con PPHP (612463) e her figlia con PHP1A (103580), Weinstein ed altri (1990) identificarono una eterozigoti delezione di 1 bp (G) in esone 10 della GNAS gene, causante in a frameshift.

.0004 REMOVED FROM DATABASE

.0005 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TIPO IA [GNAS, IVS3AS, A-G, -12]

Levine e Deily (1990) identificarono una famiglia nella quale membri affetti con PHP1A (103580) avevano un A>G transizione 12 basi dal 3-prime terminale di introni 3 della GNAS gene. La mutazione era preannunciava to risultato in a frameshift e a premature codone di stop.

.0006 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TIPO IA [GNAS, LEU99PRO]

Nei membri affetti di un famiglia con PHP Ia (103580), Levine e Deily (1990) identificarono una eterozigoti transizione T>C nel GNAS gene, causante in a leu99-to-pro (L99P) sostituzione.

.0007 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TIPO IA [GNAS, CYS165ARG]

Nei membri affetti di un famiglia con PHP1A (103580), Levine e Vechio (1990) identificarono una eterozigoti C>T transizione in esone 6 della GNAS gene, causante in a cys165-to-arg (C165R) sostituzione.

.0008 MCCUNE-ALBRIGHT SINDROME, SOMATICA, MOSAIC [GNAS, ARG201CYS]

In vari tessuti da 4 pazienti con McCune-Albright sindrome (174800), Weinstein ed altri (1991) trovarono 1 dei 2 attivando mutazioni all'interno codone 201 in esone 8 della GNAS gene. Due pazienti portava un arg201-to-cis sostituzione (R201C); l'altro 2 portava un R201H sostituzione (139320.0009). Tissues analizzarono comprendevano colpiti endocrine organi, del tipo come gonadi, adrenal ghiandole, tiroidea, e pituitarie, come pure tessuti non classically coinvolto nel McCune-Albright sindrome. In ogni paziente la proporzione di cellule colpiti variava da tessuti to tessuti. In 2 endocrine organi, la più alta proporzione di mutante alleli venne trovata in regioni di anormale la proliferazione cellulare. Weinstein ed altri (1991) conclusero che mutazione somatica della GNAS gene precoce in embriogenesi producevano nel mosaic popolazione di normale e mutante-portatore tessuti che underlie the manifestazioni cliniche di McCune-Albright sindrome.

Candeliere ed altri (1995) trovarono the R201C mutazione in a 14-anno-old ragazzo il quale avevano precedentemente stato riportato come a case di panostotic fibrous displasia (vedi 174800).

Landis ed altri (1989) identificarono somatica gain-di-funzione mutazioni nel GNAS1 gene in 4 di 8 crescita ormone (GH; 139250)-secreting pituitarie tumori (102200) surgically rimosse da pazienti con acromegaly. Due tumori contenevano a C>T transizione causante in un R201C sostituzione. The altri 2 tumori avevano un R201H sostituzione (139320.0009) e a Q227R sostituzione (139320.0010), rispettivamente. Tutte le mutazioni producevano in constitutive attivazione di Gs by inibendo il suo GTPasi attività e behaved simili dominantly agendo oncogeni.

Yang ed altri (1996) identificarono somatica mutazioni a GNAS codone 201 in 9 di 21 pituitarie adenomas derivato da Korean pazienti con acromegaly. Otto tumori avevano the R201C mutazione e 1 avevano un R201S sostituzione (139320.0013). Clinicamente, pazienti con the GNAS mutazioni erano older e responded migliore to octreotide-induceva crescita ormone soppressione than quello senza mutazioni.

Collins ed altri (2003) identificarono un R201C mutazione in tiroidea carcinoma derivato da a paziente con McCune-Albright sindrome.

Fragoso ed altri (1998) identificarono una somatica R201C mutazione in 4 (66.6%) di 14 umano sesso cord stromale tumori, comprendenti ovarica e testicolare Leydig cellule tumori. In contrasto, no GIP2 (139360) mutazioni vennero trovate in any della sesso cord stromale tumori studiarono.

Kalfa ed altri (2006) rivelò the R201C mutazione in 8 di 30 casi di giovanile ovarica granulosa cellule tumore, il più comune sesso cord stromale tumore. Laser microdissection confermata che la mutazione era esclusivamente localizzava nel tumoral granulosa cellule e era assente nel ovarica stroma. I pazienti con una hyperactivated G-alfa-s esibivano a significantemente più advanced tumore (p meno del 0.05) perché 7 di them (77.7%) erano staged come Ic o avevano aveva una ricadute.

.0009 MCCUNE-ALBRIGHT SINDROME, SOMATICA, MOSAIC [GNAS, ARG201HIS]

In 2 pazienti con McCune-Albright sindrome (174800), Weinstein ed altri (1991) identificarono un arg201-to-his (R201H) mutazione in esone 8 della GNAS gene in endocrine organi colpiti in questo disturbo, del tipo come gonadi, adrenal ghiandole, tiroidea, e pituitarie, come pure tessuti non classically coinvolto. In 2 endocrine organi, ovary e adrenal, la più alta proporzione di mutante alleli venne trovata in regioni di anormale la proliferazione cellulare. Weinstein ed altri (1991) conclusero che mutazione somatica della GNAS gene precoce in embriogenesi producevano nel mosaic popolazione di normale e mutante-portatore tessuti che underlie the manifestazioni cliniche di McCune-Albright sindrome. It rimasero un open questione se GNAS1 mutazioni erano causally correlato al nonendocrine anormalità in 3 dei pazienti: cronica malattia epatica in 1, thymic iperplasia in 2, gastrointestinale adenomatous polyps in 1, cardiopulmonary malattia in 1, e improvvisa morte in 2.

Schwindinger ed altri (1992) trovarono una transizione G>A causante nel R201H sostituzione in un paziente con McCune-Albright sindrome il quale avevano severe bony coinvolgimento, caratteristica cute lesioni, e a storia di ipertiroidismo. La mutazione venne trovata in a più alta proporzione di cute cellule da colpiti aree than da non colpiti aree. I risultati confermata the Happle (1986) ipotesi che questo disturbo è dovuta a mosaicismo per a postzygotic GNAS1 mutazione. Gli autori notarono che arg201 è anche the site di ADP-ribosylation con la cholera tossina.

Collins ed altri (2003) identificarono the R201H mutazione in tiroidea carcinoma da a paziente con McCune-Albright sindrome.

In 2 crescita ormone (GH; 139250)-secreting pituitarie tumori (102200) surgically rimosse da pazienti con acromegaly, Landis ed altri (1989) identificarono una mutazione somatica nel GNAS1 gene, causante in un R201H sostituzione. La mutazione producevano in constitutive attivazione di Gs by inibendo il suo GTPasi attività e behaved simili a dominantly agendo oncogene.

Fragoso ed altri (2003) identificarono una eterozigoti R201H mutazione in adrenal tessuti da 2 pazienti non imparentati con ACTH-indipendenti macronodular adrenal iperplasia (219080).

In 1 di 30 casi di giovanile ovarica granulosa cellule tumore, il più comune sesso cord stromale tumore, Kalfa ed altri (2006) rivelò the R201H mutazione della GNAS gene. Laser microdissection confermata che la mutazione era esclusivamente localizzava nel tumoral granulosa cellule e era assente nel ovarica stroma.

.0010 PITUITARY TUMOR, CRESCITA ORMONE-SECRETING, SOMATICA [GNAS, GLN227ARG]

In a crescita ormone (GH; 139250)-secreting pituitarie tumore (102200) surgically rimosse da a paziente con acromegaly, Landis ed altri (1989) identificarono una mutazione somatica nel GNAS1 gene, causante in a gln227-to-arg (Q227R) sostituzione. La mutazione producevano in constitutive attivazione di Gs by inibendo il suo GTPasi attività e behaved simili a dominantly agendo oncogene.

In una serie di 32 corticotroph adenomas della pituitarie (219090), Williamson ed altri (1995) trovarono 2 con somatica mutazioni nel GNAS1 gene a codone 227. Un avevano the Q227R mutazione e il secondo aveva una Q227H mutazione (139320.0012).

.0011 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TIPO IA [GNAS, 4-BP DEL, 565CTGA]

In un paziente con PHP1A (103580), Weinstein ed altri (1992) identificarono una eterozigoti 4 bp delezione (565delCTGA) in esone 7 della GNAS1 gene, causante in a frameshift e premature codone di stop. Le analisi di linfociti RNA by reverse trascrizione-PCR e diretto sequenziamento dimostrarono che the GNAS1 allele portatore la mutazione non era espresso come mRNA. Coerente con questo, Le analisi Northern blot rilevarono un approssimativamente 50% carenza in steady state livelli di GNAS1 mRNA.

Ahmed ed altri (1998) identificarono questo delezione mutazione in 2 famiglie non imparentate con PHP Ia.

Shore ed altri (2002) fornirono diretto prova che the 4 bp delezione can cause o progressive osseous heteroplasia (POH; 166350) o Albright ereditaria osteodystrophy senza ormone resistenza (PPHP; 612463) nello stesso famiglia. Cinque sorelle con POH avevano ereditata questa mutazione dal padre nel quale la mutazione era nonpenetrant. Tre discendenti di queste sorelle avevano AHO, comprendenti traces di sottocutaneo ossification. Shore ed altri (2002) suggeriva che POH richiede paterna ereditarietà di un GNAS1 mutazione, mentre ormone resistenza è più probabilmente to avvengono quando the genetica difetto è ereditata maternamente.

Ahmed ed altri (2002) cautioned contro a premature conclusione che POH possa richiedere paterna ereditarietà. In una famiglia riportata da Ahmed ed altri (1998), the 4 bp delezione venne trovata in a fratello e sorella e nella loro madre ma non nella loro padre. Aside da brachymetacarpia e bassa statura, la madre did non hanno caratteristiche di AHO. La figlia avevano tipiche caratteristiche di AHO e ormone resistant PHP1A; in contrasto, suo fratello presentava nel primo anno di vita con ossification di sottocutaneo tessuti che era seguiti da progressive, generalizzata heterotopic ossification di muscoli scheletrici, senza nessuna clear prova di ormone resistenza. Queste casi esemplificata l'ampia fenotipica eterogeneità in persone con mutazioni in GNAS1, persino all'interno 1 famiglia.

Bastepe e Juppner (2002) suggeriva che, simili alcune pazienti il quale hanno o PHP tipo Ia o PHP tipo Ib, the figlio descritte da Ahmed ed altri (1998) possono avere sviluppò resistenza to parathyroid ormone later in vita o non a tutti . Dato che the del paziente sorella e madre avevano PHP tipo Ia e PPHP, rispettivamente, POH causante da ereditata maternamente GNAS1 mutazioni may actually rappresentano un incomplete forma di PHP tipo Ia. Bastepe e Juppner (2002) suggeriva che the sottostante meccanismo per questa forma di POH può essere distinti da che descritte da Shore ed altri (2002), il quale appare to risultato solo da paternamente ereditata GNAS1 mutazioni.

.0012 PITUITARY ADENOMA, ACTH-SECRETING, SOMATICA [GNAS, GLN227HIS]

In una serie di 32 corticotroph adenomas della pituitarie (219090), Williamson ed altri (1995) trovarono 2 con somatica mutazioni nel GNAS1 gene a codone 227. Un aveva una Q227R (139320.0010) sostituzione, e l'altro aveva una mutazione causante in a gln227-to-his (Q227H) sostituzione. The latter paziente era a di 35 anni male la quale presentava con severe Cushing sindrome complicati by psychosis.

.0013 PITUITARY TUMOR, CRESCITA ORMONE-SECRETING, SOMATICA [GNAS, ARG201SER]

In una serie di crescita ormone-secreting pituitarie tumori (102200) derivato da 21 Korean acromegalic pazienti, Yang ed altri (1996) trovarono che 1 tumore aveva una somatica C>A trasversione nel GNAS1 gene, causante in un arg201-to-ser (R201S) sostituzione.

Candeliere ed altri (1997) riportarono di un paziente con polyostotic fibrous displasia (vedi 174800) nel quale the R201S mutazione venne identificato nel somatica mosaic state.

Fragoso ed altri (2003) identificarono una eterozigoti somatica R201S mutazione in adrenal tessuti da a paziente con ACTH-indipendenti macronodular adrenal iperplasia (219080).

.0014 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TIPO IA [GNAS, SER250ARG ]

In un paziente con PHP Ia (103580), Warner ed altri (1997) identificarono una ser250-to-arg (S250R) mutazione nel GNAS1 gene. Entrambi GNAS1 attività e espressione erano diminuita by approssimativamente 50% in erythrocyte membrane dal colpiti paziente. In vitro funzionali espressione studi suggeriva che sostituzione o delezione di residue 250 may alter guanine nucleotide legame, il quale could lead to thermolability e insufficiente funzione.

.0015 PSEUDOPSEUDOHYPOPARATHYROIDISM [GNAS, 38-BP DEL, EX1/IVS1 BOUNDARY ]

Nei membri affetti di un grande grande gruppo di affini nel quale 2 madri avevano pseudopseudohypoparathyroidism (PPHP; 612463) e loro 6 discendenti avevano PHP Ia (103580), Fischer ed altri (1998) identificarono una 38-bp delezione alla esone 1/introni 1 boundary della GNAS gene. La delezione era preannunciava to eliminate the splice donatore site dell'esone 1. Some dei pazienti avevano aumentato basale serum livelli di tiroidea-stimolare ormone (TSH; vedi 188540) e/o eccessive TSH risposte to thyrotropin-releasing ormone (TRH; 275120). The pseudo-PHP pazienti avevano diminuita Gs attività, ma normale urinaria cAMP risposte to PTH, normale TSH livelli e risposte to TRH, e normale serum livelli di calcium e PTH.

.0016 PSEUDOPSEUDOHYPOPARATHYROIDISM [GNAS, ARG258TRP ]

In a 24-anno-old uomo con PPHP (612463), Warner ed altri (1998) identificarono una de novo arg258-to-trp (R258W) mutazione nel GNAS1 gene. Arg258 è a non conservate residue adiacente to a altamente conservati acido glutamico residue, glu259, che è importante per contatto fra switch 2 e 3 nel attivavano state. Warner ed altri (1998) presentava prova che sostituzione di arg258 led to difettoso GDP legame, causante in aumentato thermolability e diminuita attivazione. Il ritardo nello sviluppo, brachycephaly, e diminuita muscoli tone Venne notata by età 10 mesi. Throughout fanciullezza lui era piccole per his età e stocky in comparsa. By 6 anni, he sviluppò learning disabilities come pure impulsive e aggressive behavior. Brachydactyly coinvolto the distale phalanx della thumb e il quarto metacarpals bilateralmente. Egli aveva anche intracranial calcificazioni nel globo pallido. Non c'erano prova di resistenza to parathyroid ormone o thyrotropin.

.0017 PSEUDOPSEUDOHYPOPARATHYROIDISM [GNAS, ARG258ALA ]

Warner ed altri (1998) identificarono una eterozigoti arg258-to-ala (R258A) sostituzione nel GNAS gene come a cause di PPHP (612463). The sostituzione led to aumentato GDP rilascio e insufficiente recettore- mediata attivazione. Based on la struttura cristallina di GNAS1, arg258 interagisce con residue gln170 all'interno the helical dominio. Loss di questo interazione era preannunciava to open the sacca fra the GTPasi e helical dominio, causante in più rapido GDP rilascio, come osservato nel arg258 varianti. Warner ed altri (1998) suggeriva che interazioni fra arg258 e the helical dominio sono importante per recettore- mediata attivazione. Questa stesso codone era colpiti in un altro paziente con AHO (R258W; 139320.0016).

Warner e Weinstein (1999) dimostrarono che a gln170-to-ala sostituzione (Q170A; 139320.0018) anche porta to aumentato GDP rilascio ma non colpisce recettore- mediata attivazione. Therefore, interazioni fra arg258 e gln170 sono importante per maintaining guanine nucleotide legame ma sono non importante per attivazione by recettore. Warner e Weinstein (1999) anche dimostrarono che the R258A mutazione, ma non Q170A, era associata con una marcatamente elevato intrinseca GTPasi rate, causante in più rapido l'inattivazione. Arg258, attraverso mutual interazioni con glu50, may constrain arg201, a residue critica per catalyzing GTP idrolisi. La distruzione della interazione fra arg258 e glu50 may relieve questo constraint e allow arg201 to interagiscono più efficientemente con la gamma-fosfato di GTP nel transizione state. Questa è un esempio di un mutazione in a heterotrimeric G proteina che aumento the intrinseca GTPasi attività e fornisce un altro meccanismo by il quale recettore segnalazioni possono essere insufficiente by G proteina mutazioni.

.0018 PSEUDOPSEUDOHYPOPARATHYROIDISM [GNAS, GLN170ALA ]

Vedi 139320.0017 e Warner e Weinstein (1999).

.0019 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TIPO IA, CON TESTOTOXICOSIS [GNAS, ALA366SER ]

Iiri ed altri (1994) studiarono 2 non imparentati ragazzi la quale aveva una paradoxical combinazione di PHP Ia (103580) e testotoxicosis (176410). Entrambi ragazzi vennero trovati avere un ala366-to-ser (A366S) mutazione nel GNAS1 gene. PHP Ia è marcato by resistenza to hormones agendo attraverso ciclico AMP (parathyroid ormone e tiroidea-stimolare ormone) come pure a 50% decremento in erythrocyte Gs attività in questo eterozigoti disturbo. In contrasto, testotoxicosis è a forma di precocious puberty nel quale the Leydig cellule secrete testosterone in assenza di luteinizing ormone, spesso dovuta a constitutive attivazione della luteinizing ormone recettore e (indirectly) di Gs. Iiri ed altri (1994) dimostrarono che questo A366S mutazione constitutively attivavano adenylyl cyclase in vitro, causanti ormone-indipendenti cAMP accumulazione quando espresso in cellule coltivate, e accounting per the testotoxicosis fenotipo. Sebbene the mutante forma era quite stabile a testicoli temperature, it era rapidamente degradava a 37 degrees centigrade, explaining the PHP Ia fenotipo causata da perdita di Gs attività. In vitro esperimenti indicavano che accelera rilascio di GDP causata entrambi the constitutive attività e the thermolability della A366S mutante forma.

.0020 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TIPO IA [GNAS, ARG231HIS]

In pazienti con pseudohypoparathyroidism tipo Ia (103580), Farfel ed altri (1996) identificarono un arg231-to-his (R231H) mutazione nel GNAS1 gene il quale insufficiente the capacità della mutante proteina to mediano ormonale stimolazione di cAMP accumulazione in transiently trasfezionati cellule.

Iiri ed altri (1997) riportarono biochimico analisi mostrante che un attivazione difetto causata con la R231H mutazione era paradoxically intensified by ormonale e altri stimoli. By substituting istidina per a conservati arginina residue, la mutazione rimosse un interni sale ponte (to a conservati glutamato) che normalmente agisce come un intramolecular hasp to mantiene tight legame della gamma-fosfato di GTP. The attivazione difetto diventano prominente solo sotto condizioni che destabilizzata legame di guanine nucleotide (recettore stimolazione) o insufficiente the capacità di alfa-s to bind la gamma-fosfato di GTP (per es., cholera tossina). Sebbene GDP rilascio è solitamente the rate-limiting passo in lo scambio di nucleotidi, the biochimico fenotipo di questo mutante GNAS indicavano che efficiente G proteina attivazione by recettori e altri stimoli depends nel capacità della proteina to clasp strettamente the GTP molecole che entra the legame site. I 3 colpiti pazienti nella famiglia trasportante the R231H mutazione della GNAS1 gene dimostrarono classica caratteristiche cliniche di PHP Ia, comprendenti Albright ereditaria osteodystrophy, ma Gs attività nella loro erythrocytes erano nearly normale (che vanno fra 60% e 90% di normale). Erythrocyte membrane di most PHP I pazienti contengono solo 50% della normale complemento di Gs attività e questi pazienti sono classificarono come PHP Ia, indicando che the colpiti pazienti carry inactivating mutazioni nel GNAS1 gene. In contrasto, the PHP Ib fenotipo è trovarono in a più piccole numero di PHP I pazienti il cui erythrocytes contengono normale (o nearly normale) Gs attività. The R231H pazienti dimostrarono che risultati della erythrocyte Gs saggio can lead to un incorrect interferenza con riferimento al genetica basis della malattia. PHP I pazienti con apparentemente normale o nearly normale erythrocyte Gs attività merit careful indagini, specialmente quando esse mostrano the classica fenotipo clinico, comprendenti Albright ereditaria osteodystrophy. Sebbene del tipo pazienti may inherit mutazioni in geni altri than GNAS1, loro GNAS1 gene may codificano mutante proteine con instructive qualitative difetti, comprendenti danneggiamento di alterazioni nella conformazione, subcellulare localizzazione, o interazione con altri proteine, comprendenti recettori, effettori, e regulators di G proteina segnalazioni proteine.

Ishikawa ed altri (2001) trovarono the R231H mutazione in esone 9 della GNAS1 gene in a giapponese paziente con pseudohypoparathyroidism tipo Ia.

.0021 MCCUNE-ALBRIGHT SINDROME, SOMATICA, MOSAIC [GNAS, ARG201GLY ]

Riminucci ed altri (1999) studiarono a paziente il quale era stata diagnosticati con McCune-Albright sindrome (174800) all'età di 8 anni. In un colpiti parietale bone sample, gli autori identificarono una eterozigoti C-to-G trasversione nel GNAS1 gene, causante in un arg201-to-gli (R201G) aminoacidi sostituzione. Il ragazzo presentava con precocious puberty, facciali deformità, e tipiche cafe-au-lait spots con una 'coast di Maine' profilo. Extensive coinvolgimento della cranial vault era apparenti on x-ray. All'età di di 13, acromegalic bone cambiamenti e crescita ormone oversecretion vennero trovate. Con the eccezione di una singola case di polyostotic fibrous displasia nel quale un R201S mutazione venne trovata (139320.0013), R201C (139320.0008) e R201H (139320.0009) era stata the mutazioni sostanzialmente trovarono in McCune-Albright sindrome pazienti e in non-MAS casi di fibrous displasia di bone. Pertanto, della preannunciava mutazioni missenso di codone 201, solo R201P e R201L rimasero non scoperta (sebbene R201L era stata osservato by Gorelov ed altri (1995) in isolarono, non-MAS endocrine tumori).

.0022 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TIPO IA [GNAS, 2-BP DEL, GA, EXON 8 ]

Nei membri affetti di un grande gruppo di affini con o PHP1A (103580) o PPHP (612463), Yu ed altri (1999) identificarono una 2 bp delezione in esone 8 della GNAS gene, causante in premature truncation della proteina. Serial measurements di tiroidea funzione in membri di grande gruppo di affini 1 indicavano che tiroidea-stimolare ormone (TSH; vedi 188540) resistenza progredì con età e diventano più evidente dopo il primo anno di vita in quello con PHP1A.

.0023 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TIPO IA [GNAS, 2-BP DEL, CT, EXON 4 ]

Nei membri affetti di un grande gruppo di affini con o PHP1A (103580) o PPHP (612463), Yu ed altri (1999) identificarono una eterozigoti 2 bp delezione (CT) in esone 4 della GNAS gene, causante in a frameshift e premature codone di terminazione.

.0024 OSSEOUS HETEROPLASIA, PROGRESSIVE [GNAS, 1-BP DEL, 348C]

In 2 pazienti con progressive osseous heteroplasia (166350) da differenti famiglie, Shore ed altri (2002) identificarono una delezione di 1 bp (348delC) in esone 5 della GNAS1 gene.

Shapira ed altri (1995) avevano descritte la stessa mutazione in un paziente con pseudohypoparathyroidism tipo Ia (103580).

.0025 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TIPO IA [GNAS, 1-BP DEL, C, EXON 1]

In un italiani paziente con pseudohypoparathyroidism tipo Ia (103580), Mantovani ed altri (2000) rivelò a eterozigoti delezione di 1 bp (C) all'interno codone 38 in esone 1 della GNAS1 gene, causante in a premature codone di stop alla posizione 57. Questa mutazione era trovata anche nel madre del paziente, il quale avevano pseudopseudohypoparathyroidism (612463).

.0026 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TIPO IA [GNAS, 2-BP DEL, TG, EXON 11]

In un italiani paziente con pseudohypoparathyroidism tipo Ia (103580), Mantovani ed altri (2000) rivelò a eterozigoti 2 bp delezione (TG) all'interno codone 287 in esone 11 della GNAS1 gene, causante in a premature codone di stop alla posizione 298. La mutazione era trovata anche nel madre del paziente, la quale presentava la stessa clinico e biologic caratteristiche.

.0027 OSSEOUS HETEROPLASIA, PROGRESSIVE [GNAS, 2-BP DEL, 860TG]

In un insolita case di progressive osseous heteroplasia (166350) coinvolgente the faccia in un 8-anno-old Albanian ragazza, Faust ed altri (2003) identificarono una eterozigoti 2 bp delezione nel GNAS1 gene, 860-861delTG, causante in a frameshift di 11 aminoacidi seguiti da a premature codone di stop.

.0029 PSEUDOPSEUDOHYPOPARATHYROIDISM [GNAS1, PRO115LEU ]

In una donna con PPHP (612463), Ahrens ed altri (2001) identificarono una C>T transizione in esone 5 della GNAS gene, causante in a pro115-to-leu (P115L) sostituzione. Suo figlio, la quale aveva le stesse mutazione, avevano PHP Ia (103580).

.0030 REMOVED FROM DATABASE

.0031 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TIPO IB [GNAS, 4.7-KB DEL ]

In 2 non imparentati kindreds con pseudohypoparathyroidism tipo Ib (603233), Bastepe ed altri (2005) identificarono una 4.7-kb delezione nel GNAS locus che rimosse the differentially methylated regione (DMR) della GNAS gene encompassing the NESP55 regione e esoni 3 e 4 della GNAS antisense trascritto (GNASAS; 610540.0001). When ereditata da a donna, the delezione abolita tutti materni GNAS imprints e derepressed maternamente silenced trascritti, suggerendo che the deleted regione contiene a cis-agendo elemento che controlli imprinting della materni GNAS allele.

.0032 PROLONGED BLEEDING TIME, BRACHYDACTYLY, E MENTAL RETARDATION [GNAS, 36-BP DUP, ALA138ASP, PRO161ARG]

In 3 pazienti da 2 famiglie con marcatamente prolungato sanguinamento time accompagnato by problemi neurologici, brachydactyly, e a variabile grado di ritardo mentale, Freson ed altri (2001) identificarono una paternamente ereditata funzionali polimorfismo in XL esone 1, consistenti di un 36-bp duplicazione e 2 nucleotide sostituzioni, causante in cambiamenti di codone 138 da alanina to acido aspartico (A138D) e di codone 161 da proline to arginina (P161R), che era associata con Gs hyperfunction in piastrine, portante to un aumentato trauma-correlato sanguinamento tendency. Freson ed altri (2003) descritte 8 aggiuntivi pazienti con brachydactyly il quale ereditata la stessa XLAS polimorfismo paternamente e il quale dimostrarono Gs hyperfunction nella loro piastrine e fibroblasti. All portatori avevano anche un allungati ALEX proteina come a conseguenza della paternamente ereditata inserzione. The paternamente ereditata doppio XLAS/ALEX funzionali polimorfismo era anche associata con elevato piastrine membrane Gs-alfa proteina livelli. The in vitro interazione fra le due allungati XLAS e ALEX proteine era marcatamente ridotti. Freson ed altri (2003) suggeriva che in contrasto al forte interazione fra le due di tipo selvatico proteine, the difettoso Associazione poteva derivare in unimpeded recettore-stimolò attivazione di XLAS.

.0033 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TIPO IB [GNAS, 3-BP DEL, CAT, EXON 13 ]

In 3 fratelli con una clinico diagnosi di pseudohypoparathyroidism tipo Ib (603233) e loro clinicamente non colpiti madre e nonno materno, Wu ed altri (2001) identificarono eterozigosità per a 3-bp delezione (CAT) in esone 13 della GNAS gene, causante nel delezione di ile382. Gli studi biochimici dimostrarono normale erythrocyte Gs attività, ma diminuita cAMP risposta to PTH infusion. When espresso in vitro, mutante Gs-alfa era incapace to interagiscono con PTHR1 (168468) ma dimostrarono normale accoppiamento to altri coexpressed heptahelical recettori. La mutazione non venne trovata nel non colpiti padre e sorella o in 30 non imparentati controlli. Wu ed altri (2001) notarono che l'assenza di PTH resistenza nel madre e nonno materno il quale portava la stessa mutazione era coerente con models di paterna imprinting della GNAS gene.

.0034 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TIPO IA [GNAS, 1-BP INS, A, EXON 3]

In a 10-anno-old ragazza con brachymetacarpia, ritardo mentale, normocalcemic pseudohypoparathyroidism, e ipotiroidismo (103580), Thiele ed altri (2007) identificarono una eterozigoti inserzione di una adenosine in esone 3 della GNAS gene, alteranti codone 85 e portante to a frameshift e a stop a codone 87 in esone 4. molecolare studi di cDNA da sangue RNA dimostrarono normale, biallelic espressione di Gs-alfa-S trascritti, mentre espressione di Gs-alfa-L trascritti dal materni allele era ridotti. Entrambi the ridotti attività e la mutazione erano trovata anche nel madre e the colpiti fratello più giovane. Thiele ed altri (2007) notarono che questo era il primo riportarono patogena mutazione in esone 3 della GNAS gene. La mutazione è associata con pseudohypoparathyroidism tipo Ia dovuta a selettivo carenza di Gs-alfa-L e a parziale riduzione di Gs-alfa attività.

.0035 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TIPO IA [GNAS, 12-BP INS, NT1107 ]

In a fratello e sorella con una PHP Ia fenotipo (103580), il quale avevano anche neonatale diarrea e pancreatiche insufficienza, Aldred ed altri (2000) identificarono eterozigosità per a 12-bp inserzione in esone 13 della GNAS1 gene, causante in un in-frame ala-val-asp-thr (AVDT) repeat a codone 366 all'interno the beta-6/alfa-5 ansa. La mutazione non venne trovata in 2 non colpiti fratelli e sorelle e era anche non rivelò nel linfociti DNA di o della clinicamente genitori non colpiti. Le analisi dell'aplotipo confermata germline mosaicismo e indicavano che la mutazione era materni in origine.

By biochimico e intatti cellule analisi della mutante Gs-alfa contenente the AVDT repeat all'interno il suo GDP/GTP legame site, Makita ed altri (2007) dimostrarono che the mutante proteina era instabile ma constitutively attivo come a risultato di rapido GDP rilascio e ridotti GTP idrolisi, suggerendo che instabilità e paradoxical l'inattivazione by recettore stimolazione risultati in a perdita di funzione. Gs-alfa-AVDT era localizzate principalmente nel citosol eccetto in ratto e topo piccole intestine epiteliali cellule, dove it venne trovata in modo predominante nel membrane, con adenylyl cyclase presente e constitutive aumento in cAMP accumulazione occurring in paralleli. Makita ed altri (2007) suggeriva che the PHP Ia fenotipo risultati dal instabilità della Gs-alfa-AVDT mutante e che the accompagnanti neonatale diarrea poteva derivare da il suo aumentata constitutive attività nel intestine.

.0036 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TIPO IC [GNAS, TYR391TER ]

In una ragazza con PHP tipo Ic (612462), Linglart ed altri (2002) identificarono una mutazione eterozigote in esone 13 della GNAS gene, causante in a tyr319-to-ter (Y391X) sostituzione solo 4 aminoacidi prima the di tipo selvatico codone di stop. Lei aveva ormone resistenza con caratteristiche di Albright ereditaria osteodystrophy e diminuita cAMP risposta to PTH infusion, ma normale erythrocyte Gs attività. I risultati suggeriva che la mutazione interfered somehow con recettore- mediata attivazione. Linglart ed altri (2002) notarono che il terminale C è necessario per recettore accoppiamento, e postularono che the Y391X mutazione in questo paziente interrotto recettore accoppiamento, portante to ormone resistenza. I risultati dimostrarono the limits della erythrocyte Gs bioassay usarono nel studio.

VEDI ANCHE

Carter ed altri (1987); Harris ed altri (1985); Kozasa ed altri (1988); Lin ed altri (1992); Mattera ed altri (1989); Shenker ed altri (1995); Shenker ed altri (1993)

RIFERIMENTI

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GNAS1 mutazionali analisi in pseudohypoparathyroidism. Clin. Endocr. 49: 525-531, 1998.
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Le analisi della GNAS1 gene in Albright's ereditaria osteodystrophy. J. Clin. Endocr. Metab. 86: 4630-4634, 2001.
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Constitutional delezione di cromosoma 20q in due pazienti colpiti con Albright ereditaria osteodystrophy. Am. J. Med. Genet. 113: 167-172, 2002.
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Le mutazioni della Gs subunità alfa gene in Albright ereditaria osteodystrophy rivelò by denaturing gradient elettroforesi su gel. Proc. Nat. Acad. Sci. 87: 8287-8290, 1990.
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Activating mutazioni della stimolatorio G proteina nel McCune-Albright sindrome. New Eng. J. Med. 325: 1688-1695, 1991.
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104. Weiss, U.; Ischia, R.; Eder, S.; Lovisetti-Scamihorn, P.; Bauer, R.; Fischer-Colbrie, R. :

Neuroendocrine secretoria proteina 55 (NESP55): alternative splicing onto trascritti della GNAS gene e posttraslazionali processing di un maternamente espresso proteina. Neuroendocrinology 71: 177-186, 2000.
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105. Werling, U.; Schorle, H. :

Transcription fattore gene AP-2-gamma essenziali per precoce murine sviluppo. Molec. Cell. Biol. 22: 3149-3156, 2002.
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106. Williamson, C. M.; Ball, S. T.; Nottingham, W. T.; Skinner, J. A.; Plagge, A.; Turner, M. D.; Powles, N.; Hough, T.; Papworth, D.; Fraser, W. D.; Maconochie, M.; Peters, J. :

A cis-agendo controllo regione è necessario esclusivamente per the tessuti-specifiche imprinting di Gnas. Nature Genet. 36: 894-899, 2004.
PubMed ID : 15273687

 

107. Williamson, C. M.; Turner, M. D.; Ball, S. T.; Nottingham, W. T.; Glenister, P.; Fray, M.; Tymowska-Lalanne, Z.; Plagge, A.; Powles-Glover, N.; Kelsey, G.; Maconochie, M.; Peters, J. :

Identificazione di una imprinting controllo regione colpendo l'espressione di tutti trascritti nel Gnas cluster. Nature Genet. 38: 350-355, 2006.
PubMed ID : 16462745

 

108. Williamson, E. A.; Ince, P. G.; Harrison, D.; Kendall-Taylor, P.; Harris, P. E. :

G-proteina mutazioni in umano pituitarie adrenocorticotrophic ormone-secreting adenomas. Europ. J. Clin. Invest. 25: 128-131, 1995.
PubMed ID : 7737262

 

109. Wu, W.-I.; Schwindinger, W. F.; Aparicio, L. F.; Levine, M. A. :

Selective resistenza to parathyroid ormone causata da un nuovo disaccoppiamento mutazione nel carboxyl terminale di G-alfa(s). J. Biol. Chem. 276: 165-171, 2001.
PubMed ID : 11029463

 

110. Yang, I.; Park, S.; Ryu, M.; Woo, J.; Kim, S.; Kim, J.; Kim, Y.; Choi, Y. :

Characteristics di gsp-positive crescita ormone-secreting pituitarie tumori in Korean acromegalic pazienti. Europ. J. Endocr. 134: 720-726, 1996.

 

111. Yu, D.; Yu, S.; Schuster, V.; Kruse, K.; Clericuzio, C. L.; Weinstein, L. S. :

Identificazione di due nuova delezione mutazioni all'interno the Gs-alfa gene (GNAS1) in Albright ereditaria osteodystrophy. J. Clin. Endocr. Metab. 84: 3254-3259, 1999.
PubMed ID : 10487696

 

112. Yu, S.; Yu, D.; Lee, E.; Eckhaus, M.; Lee, R.; Corria, Z.; Accili, D.; Westphal, H.; Weinstein, L. S. :

Variable e tessuti-specifiche ormone resistenza in heterotrimeric Gs proteina subunità alfa (Gs-alfa) topi knockout è dovuta a tessuti-specifiche imprinting della Gs-alfa gene. Proc. Nat. Acad. Sci. 95: 8715-8720, 1998.
PubMed ID : 9671744

 

COLLABORATORI

Matthew B. Gross - aggiornato : 1/13/2009
Paul J. Converse - aggiornato : 1/6/2009
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 12/15/2008
Marla J. F. O'Neill - aggiornato : 10/8/2008
John A. Phillips, III - aggiornato : 5/6/2008
John A. Phillips, III - aggiornato : 3/26/2008
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 19 febbraio 2008
George E. Tiller - aggiornato : 10/31/2007
John A. Phillips, III - aggiornato : 17 luglio 2007
Patricia A. Hartz - aggiornato : 12/4/2006
Marla J. F. O'Neill - aggiornato : 11/8/2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 10/17/2006
George E. Tiller - aggiornato : 10/6/2006
George E. Tiller - aggiornato : 10/5/2006
John A. Phillips, III - aggiornato : 8/21/2006
Victor A. McKusick - aggiornato : 3/6/2006
John A. Phillips, III - aggiornato : 10/27/2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 9/20/2005
Joanna S. Amberger - aggiornato : 8/16/2005
Patricia A. Hartz - aggiornato : 8/2/2005
John A. Phillips, III - aggiornato : 7/14/2005
John A. Phillips, III - aggiornato : 7/8/2005
Victor A. McKusick - aggiornato : 3/16/2005
George E. Tiller - aggiornato : 2/23/2005
Patricia A. Hartz - aggiornato : 11/22/2004
Victor A. McKusick - aggiornato : 8/20/2004
George E. Tiller - aggiornato : 2/13/2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 11/10/2003
Ada Hamosh - aggiornato : 9/26/2003
Cassandra L. Kniffin - riorganizzato : 8/27/2003
Victor A. McKusick - aggiornato : 8/11/2003
Victor A. McKusick - aggiornato : 6/11/2003
Victor A. McKusick - aggiornato : 5/9/2003
Victor A. McKusick - aggiornato : 4/16/2003
Victor A. McKusick - aggiornato : 4/10/2003
John A. Phillips, III - aggiornato : 4/8/2003
Ada Hamosh - aggiornato : 18 ottobre 2002
John A. Phillips, III - aggiornato : 10/10/2002
John A. Phillips, III - aggiornato : 8/9/2002
Victor A. McKusick - aggiornato : 12 giugno 2002
John A. Phillips, III - aggiornato : 3/26/2002
John A. Phillips, III - aggiornato : 3/20/2002
Victor A. McKusick - aggiornato : 15 gennaio 2002
George E. Tiller - aggiornato : 11/19/2001
Victor A. McKusick - aggiornato : 8/10/2001
John A. Phillips, III - aggiornato : 7/20/2001
Victor A. McKusick - aggiornato : 15 giugno 2001
John A. Phillips, III - aggiornato : 11/8/2000
Victor A. McKusick - aggiornato : 9/22/2000
John A. Phillips, III - aggiornato : 8/9/2000
Victor A. McKusick - aggiornato : 7 giugno 2000
George E. Tiller - aggiornato : 5/16/2000
Victor A. McKusick - aggiornato : 4/20/2000
Victor A. McKusick - aggiornato : 3/15/2000
Victor A. McKusick - aggiornato : 1/14/2000
John A. Phillips, III - aggiornato : 11/29/1999
Victor A. McKusick - aggiornato : 10/11/1999
Victor A. McKusick - aggiornato : 9/15/1999
Victor A. McKusick - aggiornato : 8/16/1999
Victor A. McKusick - aggiornato : 5/4/1999
Ada Hamosh - aggiornato : 3/26/1999
Victor A. McKusick - aggiornato : 1 marzo 1999
Victor A. McKusick - aggiornato : 2/3/1999
Victor A. McKusick - aggiornato : 19 ottobre 1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 10/13/1998
John A. Phillips, III - aggiornato : 10/1/1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 9/30/1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 9/8/1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 8/11/1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 7/17/1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 7/13/1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 7/13/1998
John A. Phillips, III - aggiornato : 6/24/1998
John A. Phillips, III - aggiornato : 11/8/1997

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 4 giugno 1986

REVISIONI

wwang : 3/24/2009
mgross : 1/13/2009
mgross : 1/8/2009
terry : 1/6/2009
carol : 12/19/2008
ckniffin : 12/15/2008
wwang : 10/15/2008
terry : 10/8/2008
carol : 5/6/2008
carol : 3/26/2008
carol : 3/26/2008
carol : 2/28/2008
ckniffin : 2/28/2008
ckniffin : 19 febbraio 2008
alopez : 11/5/2007
terry : 10/31/2007
alopez : 17 luglio 2007
carol : 29 giugno 2007
wwang : 12/4/2006
wwang : 11/8/2006
mgross : 11/1/2006
carol : 10/18/2006
ckniffin : 10/17/2006
alopez : 10/6/2006
alopez : 10/5/2006
alopez : 8/21/2006
alopez : 3/9/2006
terry : 3/6/2006
alopez : 10/27/2005
carol : 10/5/2005
wwang : 10/3/2005
terry : 9/27/2005
ckniffin : 9/20/2005
wwang : 2 settembre 2005
carol : 8/16/2005
joanna : 8/16/2005
wwang : 8/11/2005
wwang : 8/2/2005
alopez : 7/14/2005
alopez : 7/8/2005
carol : 6/24/2005
joanna : 10 maggio 2005
tkritzer : 3/22/2005
tkritzer : 3/18/2005
carol : 3/18/2005
carol : 3/16/2005
carol : 3/16/2005
tkritzer : 3/8/2005
terry : 2/23/2005
mgross : 11/23/2004
mgross : 11/22/2004
tkritzer : 8/23/2004
terry : 8/20/2004
terry : 2/20/2004
cwells : 2/13/2004
carol : 11/24/2003
carol : 11/17/2003
tkritzer : 11/14/2003
terry : 11/11/2003
ckniffin : 11/10/2003
alopez : 9/29/2003
terry : 9/26/2003
carol : 8/27/2003
ckniffin : 8/25/2003
tkritzer : 8/15/2003
terry : 8/11/2003
carol : 11 luglio 2003
tkritzer : 7/9/2003
carol : 7/9/2003
terry : 6/11/2003
tkritzer : 5/13/2003
terry : 5/9/2003
tkritzer : 5/5/2003
tkritzer : 4/25/2003
terry : 4/16/2003
carol : 4/16/2003
tkritzer : 4/15/2003
terry : 4/10/2003
terry : 4/8/2003
alopez : 10/23/2002
terry : 18 ottobre 2002
alopez : 10/10/2002
cwells : 8/9/2002
cwells : 6/25/2002
cwells : 6/25/2002
terry : 12 giugno 2002
terry : 4/4/2002
terry : 4/4/2002
alopez : 3/26/2002
alopez : 3/26/2002
alopez : 3/20/2002
terry : 3/6/2002
carol : 31 gennaio 2002
carol : 31 gennaio 2002
carol : 31 gennaio 2002
mcapotos : 1/18/2002
terry : 15 gennaio 2002
carol : 12/19/2001
cwells : 11/20/2001
cwells : 11/19/2001
joanna : 10/3/2001
mcapotos : 8/10/2001
cwells : 8/10/2001
cwells : 7/20/2001
cwells : 6/27/2001
terry : 15 giugno 2001
alopez : 3/22/2001
terry : 11/8/2000
terry : 10/6/2000
mcapotos : 10/3/2000
mcapotos : 9/22/2000
mcapotos : 9/22/2000
mgross : 8/9/2000
carol : 7/19/2000
mcapotos : 6/28/2000
mcapotos : 6/23/2000
terry : 7 giugno 2000
alopez : 5/16/2000
mcapotos : 5/11/2000
mcapotos : 5/4/2000
terry : 4/20/2000
carol : 4/7/2000
mcapotos : 4/6/2000
mcapotos : 4/5/2000
terry : 3/15/2000
carol : 2/8/2000
carol : 2/2/2000
mcapotos : 2/2/2000
carol : 1 febbraio 2000
mcapotos : 1/31/2000
terry : 1/14/2000
terry : 1/14/2000
alopez : 11/30/1999
alopez : 11/29/1999
alopez : 11/23/1999
mgross : 10/11/1999
carol : 9/30/1999
jlewis : 9/28/1999
terry : 9/15/1999
terry : 8/16/1999
mgross : 5/11/1999
mgross : 5/7/1999
terry : 5/4/1999
alopez : 3/26/1999
carol : 22 marzo 1999
terry : 1 marzo 1999
carol : 2/12/1999
terry : 2/3/1999
carol : 10/29/1998
terry : 19 ottobre 1998
carol : 10/18/1998
terry : 10/13/1998
dkim : 10/12/1998
carol : 10/9/1998
carol : 10/1/1998
carol : 10/1/1998
terry : 9/30/1998
carol : 9/14/1998
terry : 9/8/1998
terry : 8/21/1998
carol : 8/14/1998
terry : 8/11/1998
terry : 7/20/1998
terry : 7/17/1998
terry : 7/14/1998
terry : 7/13/1998
terry : 7/13/1998
terry : 7/13/1998
carol : 7/2/1998
dholmes : 6/29/1998
dholmes : 6/24/1998
alopez : 12/22/1997
alopez : 12/10/1997
alopez : 12/10/1997
alopez : 12/3/1997
mark : 9/3/1997
mark : 8 luglio 1997
mark : 8 luglio 1997
mark : 8 luglio 1997
mark : 6/14/1997
mark : 6/14/1997
terry : 5/30/1997
terry : 5/30/1997
mark : 12/17/1996
jenny : 12/13/1996
terry : 11/19/1996
mark : 9/22/1995
pfoster : 9/7/1994
davew : 6/28/1994
carol : 6/2/1994
warfield : 4/8/1994
carol : 12/13/1993

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