Fondazione FONAMA fonama@fonama.org Telefono 335250742 Testo ancora in corso di traduzione di Natale Marzari Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita. Natale Marzari

+139250 CRESCITA ORMONE 1; GH1

TESTO

DESCRIZIONE

Growth ormone (GH) è sintetizzate by acidophilic o somatotropic cellule della anteriore pituitarie gland. umana crescita ormone ha a massa molecolare di 22,005 e contiene 191 aminoacidi residui con 2 disulfide bridges (Niall ed altri, 1971).

FUNZIONE GENICA

umana GH lega 2 GHR (600946) molecole e induce segnale transduction attraverso recettore dimerization. Sundstrom ed altri (1996) notarono che a alta concentrazione, GH agisce come un antagonista perché di un grande differenza in affinità alla respective siti di legame. Questa antagonista azione possono essere aumentata ulteriore by riducendo legame nel low-affinità legame site. A possibile meccanismo by il quale mutante, biologically inattivo GH possono avere il suo effetto è to agisce come un antagonista al legame di normale GH al suo recettore, GHR.

The regolazione di GH sintetizzare e rilascio è modulated by a famiglia di geni che include the fattori di trascrizione PROP1 (601538) e PIT1 (173110). PROP1 e PIT1 regolano differenziazione di pituitarie cellule dentro somatotrophs, il quale synthesize e rilascio GH. geni che sono importante nel rilascio di GH include the GHRH (139190) e GHRHR (139191) geni. Dopo GHRH è sintetizzate e rilasciava dal hypothalamus, it travels al anteriore pituitarie dove it lega to GHRHR, causante in transduction di un segnale dentro the somatotroph il quale promotes rilascio di presynthesized GH che è stored in secretoria granules. Altre gene prodotti che sono importante in GH sintetizzare e rilascio sono GHR e the crescita ormone-legame proteine (GHBP). The GHBPs sono derivato dal membrane legame recettore (GHR) e esse rimane legato a GH nel circulation. Seguendo legame di GH to due GHR molecole, the segnale to produce IGF1 (147440) è transduced. The GH molecole che sono legato a membrane-ancorata GH recettori possono essere rilasciava dentro the circulation by excision della extracellulare porzione della GHR molecole. A questo point, the extracellulare porzione della GHR, il quale è chiamato to come the GHBP, serves per stabilizzare GH nel circulation. The finale geni nel GH synthetic percorso include IGF1 e il suo recettore (IGF1R; 147370), il cui prodotti stimolano crescita in vari tessuti comprendenti ossa e muscoli (Phillips, 1995; Rimoin e Phillips, 1997).

Mendlewicz ed altri (1999) studiarono the contributions di genetica e ambientali fattori nel regolazione della 24-hour GH secrezione. The 24-hour profilo di plasma GH venne ottenuto a 15-minute intervals in 10 coppie di monozygotic e 9 coppie di dizygotic normale male twins, dell'età di 16 to 34 anni. A maggiori genetica effetto era evidenziato on GH secrezione durante wakefulness (heritability estimate di 0.74) e, to a lesser extent, nel 24-hour GH secrezione. Significant genetica influenza erano anche identificarono per lento-wave sleep e altezza. Questi risultati suggeriva che umano GH secrezione in giovane adulthood è marcatamente dipendente on genetica fattori.

Hindmarsh ed altri (1999) studiarono GH secretoria patterns nel elderly by constructing 24-hour serum GH profili in 45 male e 38 donna volunteers, dell'età di 59.4 to 73.0 anni, e correlato patterns to IGF1, IGFBP3 (146732), e GH-legame proteina livelli; indice di massa corporea; e waist/hip rapporto. C'era a altamente significante differenza in media 24-hour serum GH concentrazione in femmine comparata to maschi come a risultato di significantemente più alta trough GH livelli in femmine. picchi valori non erano significantemente differenti. serico IGF1 livelli erano significantemente più alta in maschi. picchi GH valori erano correlato to serum IGF1 livelli, mentre trough GH livelli non erano. GH era secreta con una dominante periodicity di 200 minuti in maschi e 280 minuti in femmine. GH secrezione determinati by ApEn era più disordered in femmine, e aumentando disturbo era associata con lower IGF1 livelli. Body mass indice era negativamente correlato to GH in entrambi sessi. In maschi, trough valori erano i maggiori determinant, mentre in femmine, the picchi valore era i maggiori determinant. Trough GH livelli erano inversely correlato in entrambi sessi to waist/hip rapporto e to aumentando secretoria disturbo. Queste data dimostrarono a sexually dimorphic modello di GH secrezione nel elderly.

De Groof ed altri (2002) esaminata the GH/IGF1 axis e i livelli di IGF-legame proteine (IGFBPs), IGFBP3 proteasi, glucosio, insulina (176730), e cytokines in 27 bambini con severe septic shock dovuta a meningococcal sepsi durante il primo 3 giorni dopo admission. The l'età media era 22 mesi. Significant differenze vennero trovate fra nonsurvivors e sopravviventi per i livelli di total IGF1, free IGF1, IGFBP1, IGFBP3 proteasi attività, IL6, e TNFA. The pediatrica rischio di mortalità score correlata significantemente con livelli di IGFBP1, IGFBP3 proteasi attività, IL6, e TNFA e con livelli di total IGFI e free IGFI. Levels di GH e IGFBP1 erano estremamente elevato in nonsurvivors, mentre total e free IGFI livelli erano marcatamente diminuita e erano accompagnato by alta livelli della cytokines IL6 e TNFA.

In roditori e umani c'è a sexually dimorphic modello di GH secrezione che influenza the serum concentrazione di IGF1. Geary ed altri (2003) studiarono the plasma concentrazione di IGF1, IGF2 (147470), IGFBP3, e GH in cord sangue presi dal discendenti di 987 singleton caucasico gravidanze nate a term e correlato questi valori to peso alla nascita, lunghezza, e circonferenza del capo. Cord plasma concentrazione di IGF1, IGF2, e IGFBP3 erano influenzata by fattori correlato to nascita dimensione: gestational età a introdurlo, mode di introdurlo, materni altezza, e parity della madre. Plasma GH concentrazione erano inversely correlato al plasma concentrazione di IGF1 e IGFBP3; 10.2% della variabilità in cord plasma IGF1 concentrazione e 2.7% per IGFBP3 era spiegato by sesso della discendenti e parity. La nascita peso, lunghezza, e circonferenza del capo measurements erano più grande in maschi che le femmine (P meno del 0.001). Mean cord plasma concentrazione di IGF1 e IGFBP3 erano significantemente lower in maschi che le femmine. Cord plasma GH concentrazione erano più alta in maschi che le femmine, ma non differenza era notarono fra the sessi per IGF2. Dopo aggiustamenti per gestational età, parity, e materni altezza, cord plasma concentrazione di IGF1 e IGFBP3 lungo con sesso spiegato 38.0% della variabilità in peso alla nascita, 25.0% in nascita lunghezza, e 22.7% in circonferenza del capo.

In aggiunta to espressione in pituitarie e placenta e funziona in crescita e reproduction, prolactin (PRL; 176760), GH, e placentale lactogen (CSH1; 150200) sono espresso in cellule endoteliali e hanno angiogenic effetti. Ge ed altri (2007) trovarono che BMP1 (112264) e BMP1-simili proteinases processati PRL e GH in vitro e in vivo to produce approssimativamente 17-kD terminale N frammenti con antiangiogenic attività.

CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE

Struttura cristallina

Sundstrom ed altri (1996) crystallized a GH antagonista mutante, gly120 to arg, con il suo recettore come a 1-to-1 complesso e determinarono la struttura cristallina a 2.9-angstrom risoluzione. The 1-to-1 complesso con the agonist è remarkably simili al native GHR 1-to-2 complesso. A comparazione fra le due strutture rilevarono solo minimal differenze nel conformations della ormone o il suo recettore nei 2 complessi.

CARATTERISTICHE CLINICHE

Proportionate bassa statura, accompagnato by a diminuita crescita velocità, è il più importante clinico finding to support la diagnosi di crescita ormone carenza (GHD). Additional risultanze di ritardato bone maturazione e l'assenza di bone dysplasias e cronica malattie sono aggiuntivi criteria. Adequate funzione della GH percorso è needed attraverso fanciullezza to mantiene normale crescita. Mentre most neonati con GHD hanno normale lunghezze e weights, quello con complete assenza di GH dovuta a GH gene delezioni can hanno nascita lunghezze che sono shorter than aspettava per loro nascita weights. The low linear crescita di infanti con congenito GHD becomes progressivamente ritardato con età e alcune possono avere micropenis o a digiuno ipoglicemia. In quello con isolarono GHD (IGHD), scheletrici maturazione è solitamente ritardato in proporzione alla loro altezza ritardo. Altre frequente risultanze include truncal obesity, a facciali comparsa che è più giovane than che aspettava per loro chronologic età, ritardato secondaria dentition, e a alta-pitched voice. Puberty può essere ritardato fino the late teens, ma normale fertility solitamente avviene. The cute di adulti con GHD appare fine e wrinkled, simili to che seen in premature invecchiamento. Concomitant o combinata carenze di altri pituitarie hormones (luteinizing ormone (LH, 152780); follicle-stimolare ormone (FSH, 136530); tiroidea-stimolare ormone (TSH, 188540); e/o ACTH, 202200) in aggiunta to GH è chiamato combinata pituitarie ormone carenza (CPHD; vedi 173110 e 601538) o panhypopituitary dwarfism. The combinazione di GH e queste aggiuntivi ormone carenze spesso causa più grave ritardo di crescita e scheletrici maturazione e spontanei puberty may non avvengono (Phillips, 1995; Rimoin e Phillips, 1997).

ridotta bone mineral densità (BMD) era stata riportarono in pazienti con isolarono GHD o con multiple pituitarie ormone carenze. To investigate se la gravità di GHD correlates con il grado di bone mass e turnover danneggiamento, Colao ed altri (1999) esaminata BMD alla lumbar spine e femoral collo; circulating IGF1, IGFBP3, e osteocalcin (112260) livelli; e urinaria cross-collegato N-telopeptides di tipo I collagen (vedi 120150) livelli in 101 adulto hypopituitary pazienti e 35 sesso- e età-matched sani soggetti. A una riduzione significativa di BMD associata con anormalità di bone turnover parameters venne trovata solo in pazienti con molto severe o severe GHD, mentre normale BMD valori vennero trovate in non-GHD hypopituitary pazienti. Queste anormalità erano sostanzialmente presente in tutti pazienti con GHD senza riguardo della presenza di aggiuntivi ormone deficit, suggerendo che GHD gioca a centrale ruolo nel sviluppo di osteopenia in hypopituitary pazienti.

Colao ed altri (1999) studiarono 11 pazienti con hypopituitarism (6 men e 5 donne, dell'età di 60 to 72 anni) e 11 sesso-, età-, e indice di massa corporea-matched sani soggetti. Essi trovarono che the sinistra ventricolare ejection frazione a picchi esercizio era marcatamente depressed in elderly GHD pazienti comparata to età-matched controlli (51 +/- 2.5% vs 73.3 +/- 3%; P meno del 0.001). A normale risposta (come minimo per 5% aumento comparata to basale valore) di sinistra ventricolare ejection frazione a picchi esercizio venne trovata in 8 controlli (72.7%) e in 2 di 11 pazienti (18.2%). Exercise durata era significantemente shorter in elderly GHD pazienti than in età-matched controlli (7.2 +/- 2.1 vs 9.1 +/- 0.2 min; P meno del 0.01). Nel GHD gruppo, the GH picchi dopo arginina più GHRH test era significantemente correlata con the sinistra ventricolare ejection frazione a riposo (r di 0.822; P meno del 0.01), mentre IGF1 era significantemente correlata con the picchi rate di sinistra ventricolare filling se the picchi filling rate era normalizzato to fine diastolica volume (r di -0.863; P meno del 0.001) o stroke volume (r di -0.616; P meno del 0.05) o espresso come il rapporto di picchi filling rate to picchi ejection frazione rate (r di -0.736; P meno del 0.01). Gli autori conclusero che, come in giovane e adulto GHD pazienti, cardiaco performance è insufficiente in elderly GHD pazienti, mentre cardiaco mass è normale.

Pena-Almazan ed altri (2001) esaminata 46 infanti con congenito GHD seguite in una singola regional medical centro. Tutti erano nate piena-term e avevano picchi GH di meno del 10 microg/liter dopo provocative stimolazione. Length standard deviation score alla nascita era normale ma successivamente dimostrarono deceleration, a 6 mesi e 12 mesi di età, prima GH trattamento. La maggioranza erano delivered vaginally (83%), e introdurlo era uncomplicated in 61%. Perinatal morbidities vennero trovate in 72% di infanti e comprendevano itterizia in 17, ipoglicemia con o senza seizure in 14, e hypoxemia in 5. Multiple pituitarie ormone carenze vennero trovate in 85% della soggetti. Organic lesioni erano documentato in tutti 22 soggetti il quale avevano le imaging a risonanza magnetica e in 4 di 11 soggetti il quale avevano computed tomografia scan. In pazienti studiarono, GHD did non adversely affect fetale crescita ma è essenziali per normale linear crescita durante precoce infanzia. Gli autori conclusero che congenito dello sviluppo anormalità nel hypothalamic-pituitarie regione sono il più comune cause di GHD e sono best diagnosticati by un MRI studio.

Colao ed altri (2004) trovarono che la gravità di GHD correlates con la gravità di cardiaco danneggiamento in 100 adulto pazienti con hypopituitarism. By the GH picchi dopo arginina più GHRH test, i pazienti erano classificarono come severe GHD (56), parziale GHD (27), e non-GHD (17). Compared con controlli, diminuita sinistra ventricolare ejection frazione a riposo venne trovata solo in severe GHD pazienti; diminuita sinistra ventricolare ejection frazione risposta on effort in severe e parziale GHD pazienti; diminuita diastolica filling a riposo in severe e parziale GHD pazienti; e diminuita esercizio durata e capacità in tutti paziente gruppi. A normale sistolica performance on effort venne trovata in 21.4% di severe GHD, 55.6% di parziale GHD, tutti non-GHD, e 93.7% di controlli.

EREDITARIETA'

Phillips e Cogan (1994) riportarono 4 forma di isolarono crescita ormone carenza (IGHD). IGHD IA e IB sono entrambi ereditata in un autosomica recessiva manner; vedi 262400. In IGHD IA, delezioni, frameshifts, e nonsense mutazioni lead to assente GH con severe dwarfism; pazienti spesso sviluppino anti-GH anticorpi quando given exogenous crescita ormone. In IGHD IB, sito di splice mutazioni sono responsabili per low ma rintracciabile livelli di GH. Dwarfism è meno grave than in IGHD IA, e pazienti solitamente rispondono ben to exogenous GH. IGHD II (173100) ha un autosomica dominante mode di ereditarietà e è causata da sito di splice o mutazioni missenso che hanno dominante-negative effetti. La gravità clinica di IGHD II è variabile fra kindreds. I pazienti solitamente rispondono ben to exogenous GH. IGHD III (307200) è un collegata a X disturbo che è spesso associata con hypogammaglobulinemia, suggerendo a contiguous gene sindrome.

MAPPATURA

Con una combinazione di restrizione mappatura e cellule somatiche ibridizzazione, Owerbach ed altri (1980) assegnarono geni per crescita ormone, chorionic somatomammotropin (CSH), e a terzo crescita ormone-simili gene (139240) al crescita ormone gene cluster che è assegnarono al cromosoma 17. GH e CSH hanno 191 aminoacidi residui e mostra circa 85% omologia in sequenza aminoacidica. Their messenger RNAs hanno più del 90% omologia. There appaiono essere 3 CSH e 2 GH geni. The clonarono geni hanno simili intervening sequenze. Owerbach ed altri (1980) stimati che the GH e CSH geni divergeva circa 50 to 60 milioni anni ago, mentre the PRL e GH geni divergeva circa 400 milioni anni ago. Baxter (1981) trovarono prova per l'esistenza di come minimo per 3 GH e 3 CSH, anche chiamato placentale lactogen (PL), geni nel cromosoma 17. Whether esse sono situato GH:GH:GH:PL:PL:PL, o arranged GH:PL:GH:PL:GH:PL non era clear. umana PL e umano GH sono più alike than sono ratto GH e umano GH. (PL ha più crescita-promoting effetti than milk-producing effetti.) He proposero che in evoluzione the prolactin gene divergeva precoce dal gene che era the comune progenitore della GH e PL geni. (Placental lactogen era the official Endocrine Society designation; Grumbach (1981) promoted the term chorionic somatomammotropin, il quale ha funzionali legitimacy.) The GH, PL, e PRL geni contengono 5 esoni separati by 4 introni. The introni avvengono a la stessa siti, supportante evoluzionistica omologia (Baxter, 1981).

Lebo (1980) corroborato the assegnazione della GH gene al cromosoma 17 con la tecnica di fluorescenza-attivavano cromosoma sorting. George ed altri (1981) assegnarono the geni per GH e CSH al 17q21-qter regione. Ruddle (1982) trovarono che the GH famiglia di geni è fra galactokinase (604313) e timidina chinasi, con galactokinase essendo closest al centromero. Harper ed altri (1982) usarono in situ ibridizzazione to assign the GH gene cluster to 17q22-q24. A copia del gene numero experiment dimostrarono che entrambi geni sono presente in circa 3 copie per haploid genoma. The sequenza di geni nel GH gene cluster si pensa sia una GHN--CSL--CSA--GHV--CSB (Phillips, 1983). Normal crescita ormone (GHN, chiamato to ora come GH1) codifica GH. The chorionic somatomammotropin-simili gene (CSL; 603515) è stato collegato al produzione di fetale crescita ormone. CSA e CSB entrambi codificano chorionic somatomammotropin. GHV, o crescita ormone variante, è ora denominati GH2 (139240).

Xu ed altri (1988) assegnarono the crescita ormone complesso to 17q23-q24 by in situ ibridizzazione.

STRUTTURA GENICA

Ho ed altri (2002) notarono che the umano GH gene cluster comprende GHN, il quale è espresso principalmente in pituitarie somatotropes, e 4 geni, CSA, CSB, CSL, e GHV, il quale sono espresso specificamente in syncytiotrophoblast cellule lining the placentale villi. Tutti 5 geni contengono 5 esoni e sono nello stesso trascrizionale orientazione. A multicomponent locus controllo regione (LCR) è necessario per trascrizionale attivazione in entrambi pituitarie e placenta. In aggiunta, 2 geni sovrapposte con the GH LCR: SCN4A (603967) nel l'estremità 5-prime e CD79B (147245) nel l'estremità 3-prime. Ho ed altri (2002) studiarono topo trasportante un 87-kb umano transgene encompassing the GH LCR e most della GH gene cluster. By deleting un frammento della transgene, esse dimostrarono che una singola determinant della umano GH LCR localizzate 14.5 kb 5-prime al GHN promotore ha a critica, specifiche, e non ridondante ruolo in facilitating promotore trans fattore legame e attivando GHN trascrizione. Ho ed altri (2002) trovarono che questo stesso determinant gioca un essenziali ruolo in stabilendo a 32-kb acetilata dominio che comprende l'intero GH LCR e the contiguous GHN promotore. Queste data supportavano un modello per lunga-gamma gene attivazione via LCR- mediata targeting e estensiva spreading di core histone acetylation.

Usando topo trasportante the 87-kb umano GH transgene, Ho ed altri (2006) trovarono che inserzione di un Pol II terminator all'interno the GH LCR bloccava trascrizione della CD79B gene adiacente al LCR e repressed GHN espressione. Comunque, l'inserzione avevano little effetto on acetylation all'interno the GH locus. Selective eliminazione di CD79B anche repressed GHN espressione. Ho ed altri (2006) conclusero che Pol II tracking e histone acetylation sono non collegato e che trascrizione, ma non traslazione, della CD79B gene è necessario per GHN espressione.

GENETICA MOLECOLARE

Usando GH cDNA come a specifiche DNA probe in Le analisi Southern blot, Phillips ed altri (1981) trovarono che the GHN (GH1) gene era deleted in 2 famiglie con tipo IA crescita ormone carenza (Illig tipo; 262400). D'altra parte, the GH geni di persone con tipo IB (in 6 famiglie) avevano normale restrizione patterns. Due colpiti fratelli e sorelle in 2 della 6 famiglie erano discordanti per 2 restrizione marcatori closely collegato al GH cluster.

Chen ed altri (1989) sequenziarono l'intero 66,500 bp della GH gene cluster. The espressione della 5 geni in questo cluster venne esaminato vagliando pituitarie e placenta cDNA libraries, usando gene-specifiche oligonucleotides. According to questo analisi, the GHN gene è trascritte esclusivamente nel pituitarie, mentre l'altro 4 geni (CSL, CSA, GHV, e CSB) sono espresso solo in placentale tessuti. The CSL gene carries una transizione G>A in a sequenza usarono by l'altro 4 geni come un intronico 5-prime splice donatore site. La mutazione risultati in a differenti splicing modello e, perciò, in un nuovo sequenza della CSL gene mRNA e the dedotta polipeptide.

By clonazione molecolare di cDNA, Masuda ed altri (1988) dimostrarono che the 20-kD variante di umano GH è prodotta con la stesso gene (GHN o GH1) come the 22-kD forma, e che a processo di alternative splicing è coinvolto.

Goossens ed altri (1986) descritte a doppio delezione nel GH gene cluster in casi di ereditata GH carenza. A total di circa 40 kb di DNA era assente dovuta a 2 separate delezioni flanking the CSL gene. Due colpiti fratelli e sorelle erano omozigote. I genitori erano 'Romany di francese origine' (e cioè, francese gypsies) e correlato come primi cugini once rimosse. Restriction patterns in them erano coerenti con eterozigosità.

Braga ed altri (1986) riportarono the casi di un figlio e figlia di primi cugini italiani genitori il quale avevano isolarono crescita ormone carenza o IGHD causante da omozigosità per a 7.6-kb delezione all'interno the GH gene cluster. Entrambi sviluppò anticorpi in risposta to trattamento con umano GH, ma in neither era there interferenza con crescita. La delezione colpiti non solo the strutturale gene per GH (GH1) ma anche sequenze adiacente to CSL.

Vnencak-Jones ed altri (1988) descritte the molecolare basis di delezioni all'interno the umano GH gene cluster in 9 pazienti non imparentati. Their risultati suggeriva che la presenza di altamente repetitive DNA sequenze flanking the GH1 gene predisposed to unequal ricombinante eventi attraverso cromosomica misalignment.

In a cinese famiglia, He ed altri (1990) trovarono che 2 fratelli e sorelle con GH carenza aveva una delezione di approssimativamente 7.1 kb di DNA. I genitori, che erano correlato come secondo cugini, erano eterozigoti ma di normale stature. The colpiti bambini avevano non received exogenous GH, ma gli autori sospettata che loro disturbo represented IGHD tipo IA.

Akinci ed altri (1992) descritte a turchi famiglia nella quale 3 bambini avevano IGHD tipo IA. A omozigote delezione di approssimativamente 45 kb encompassing the GH1, CSL, CSA, e GH2 geni venne trovata. The fine points della delezione lay all'interno 2 regioni di altamente omologo sequenza del DNA situato 5-prime al GH1 gene e 5-prime al CSB gene. I genitori, che erano consanguinee, erano entrambi eterozigoti per the delezione.

Phillips e Cogan (1994) tabulated mutazioni trovarono nel GH gene.

Takahashi ed altri (1996) riportarono il caso di un ragazzo con bassa statura e eterozigosità per a mutante GH gene (139250.0008). In questo bambino, the GH non solo non poteva activate the GH recettore (GHR) ma anche inibiva the azione di di tipo selvatico GH perché della suo più grande affinità per GHR e GH-legame proteina o GHBP che è derivato dal extracellulare dominio della GHR. Pertanto, a dominante-negative effetto veniva osservata.

Splicing di pre-mRNA trascritti è regolate by consenso sequenze a introni boundaries e the ramo site. Gli studi in vitro dimostrarono che the piccole introni di alcune geni anche richiedono introni splice enhancers (ISE) to modulate sito di splice selezione. An autosomica dominante forma di isolarono crescita ormone carenza (IGHD II) può essere causata da mutazioni in introni 3 (IVS3) della GH1 gene che cause esone 3 skipping, causante in truncated GH1 gene prodotti che prevent secrezione di normale GH. Some di queste GH1 mutazioni sono localizzate 28 to 45 nucleotidi dentro IVS3 (il quale è 92 nucleotidi lunga). McCarthy e Phillips (1998) localizzava questo ISE by quantitating the effetti di delezioni all'interno IVS3 on skipping dell'esone 3. The importanza di individuo nucleotidi to ISE funzione venne determinato by analyzing the effetti di point mutanti e aggiuntivi delezioni. I risultati dimostrarono che (1) un ISE con una G(2)X(1-4)G(3) motivo risiede in IVS3 della GH1 gene; (2) entrambi runs di Gs sono necessari per ISE funzione; (3) una singola copia della ISE regola esone 3 skipping; e (4) ISE funzione possono essere modificata by un adiacente AC elemento. I risultati rilevarono a nuovi meccanismo by il quale mutazioni can cause ereditata umano endocrine malattie e suggeriva che (1) ISEs may regolano splicing di trascritti di altri geni, e (2) mutazioni di queste ISEs o della transacting fattori che bind them potesse causare altri genetica malattie.

Hasegawa ed altri (2000) studiarono polimorfismi nel GH1 gene che erano associata con alterata GH produzione. The soggetti comprendevano 43 prepubertal corto bambini con GHD senza grosso pituitarie anormalità, 46 corto bambini con normale GH secrezione, e 294 normale adulti. A polimorfismo in introni 4 (A o T a nucleotide 1663, denominati P1) venne identificato. Due aggiuntivi polimorfici siti (T o G a nucleotide 218, denominati P2, e G o T a nucleotide 439, denominati P3) nel promotore regione della GH1 gene erano anche identificarono e matched con the P1 polimorfismo (A o T, rispettivamente) in più del 90% della soggetti. P1, P2, e P3 erano considerati essere associata con GH produzione. Per esempio, the allele frequenza di T a P2 in prepubertal corto bambini con GHD senza grosso pituitarie anormalità (58%) era significantemente differenti da che in corto bambini con normale GH secrezione e normale adulti (37% e 44%, rispettivamente). Inoltre, significante differenze si osservavano in massimale GH peaks in provocative tests, IGF1 SD scores, e altezza SD scores in bambini con the T/T o G/G genotipi a P2. Nel entire studio gruppo, significante differenze in IGF1 SD scores e altezza SD scores si osservavano fra the T/T e G/G genotipi a P2. Hasegawa ed altri (2000) conclusero che GH secrezione è parzialmente determinarono by polimorfismi nel GH1 gene, explaining alcune della variazioni in GH secrezione e altezza.

Dennison ed altri (2004) esaminati associazioni fra comune SNPs nel GH1 gene e peso in infanzia, adulto bone mass e bone perdita rates, e circulating GH profili. Il DNA genomico venne esaminato per 2 SNPs nel GH gene, 1 nel promotore regione e 1 in introni 4. Homozygotes a loci GH1 A5157G e T6331A mostravano low baseline bone densità e accelera bone perdita; c'era anche a significante (P = 0.04) interazione tra peso a 1 anno, GH1 genotipo, e bone perdita rate. C'era a graded Associazione fra alleli e circulating GH concentrazione tra men. Gli autori conclusero che comune diversity nel GH1 regione predispone to osteoporosis via effetti on il livello di GH espressione.

The prossimale promotore regione della GH1 gene è altamente polimorfici, contenente come minimo per 15 SNPs. Questa variazioni è manifesta in 40 differenti aplotipi, the alta diversity essendo explicable in termini di gene conversione, ricorrenti mutazione, e selezione. Horan ed altri (2003) dimostrarono by analisi funzionali che 12 aplotipi erano associata con una significantemente ridotti livello di reporter l'espressione del gene, mentre 10 aplotipi erano associata con una significantemente aumentato livello. The former tended essere più prevalente nel generale popolazione che le latter (p meno del 0.01), possibly come a conseguenza di selezione. Haplotype partitioning identificarono 6 SNPs come maggiori determinants di GH1 l'espressione del gene, il quale è influenzata by un LCR localizzate fra 14.5 e 32 kb upstream della GH1 gene (Jones ed altri, 1995). Horan ed altri (2003) usarono una serie di LCR-GH1 prossimale promotore constructs to dimostrata che the LCR aumentata prossimale promotore attività by fino al 2.8-fold dipendendo upon prossimale promotore aplotipo, e che l'attività di un given prossimale promotore aplotipo era anche differentially aumentata by differenti LCR aplotipi. The genetica basis di interindividual differenze in GH1 l'espressione del gene thus appariva essere estremamente complesso.

Millar ed altri (2003) sought per identificare sottile mutazioni nel GH1 gene, il quale era stata regarded come a comparatively rare cause di bassa statura, in 3 gruppi: 41 individui selezionarono per bassa statura, ridotti altezza velocità, e bone età ritardo, 11 individui con bassa statura e IGHD, e 154 controlli. Heterozygous mutazioni erano identificarono in tutti e 3 gruppi ma sproporzionalmente nel individui con bassa statura, entrambi con e senza IGHD. Twenty-four nuova GH1 gene lesioni vennero trovate. Fifteen nuova GH1 gene mutazioni erano considerati essere di probabile fenotipica importanza. Sebbene most del tipo lesioni può essere insufficient on loro own to account per the osservato fenotipo clinico, esse erano considerati probabilmente to gioca a contributory ruolo nel eziologia di bassa statura.

Lewis ed altri (2004) vagliarono the GH1 gene per mutazioni in a gruppo di 74 bambini con famigliare bassa statura. Quattro mutazioni erano identificarono, 2 della quale erano nuova: un ile179-to-met (I179M) sostituzione (139250.0020) e una singola-paio di basi sostituzione nel promotore regione. The I179M mutazione esibivano a ridotti capacità to activate the ERK percorso (vedi 176948) mentre retaining a normale capacità to activate STAT5 (601511). Gli autori suggeriva che the ERK percorso possano giocare un ruolo in mediating alcune della crescita-promoting o altri effetti di GH.

Cogan ed altri (1995, 1997) e Moseley ed altri (2002) descritte 3 mutazioni (139250.0016; 139250.0011; 139250.0012) che sono non localizzate alla 5-prime sito di splice in introni 3 ma still alter splicing di GH1 per causare aumentato produzione di un 17.5-kD isoforma. Tutti e 3 mutazioni risiedeva all'interno purine-ricca sequenze che assomigliano exonic e intronico splicing enhancers (ESE e ISE). Poiché splicing enhancers spesso activate specifiche splice siti to facilitate esone definizione, Ryther ed altri (2003) considerati che the splicing difetti causata da queste mutazioni potevano essere dovuta a a difetto in esone definizione, causante in esone skipping. Essi dimostrarono che sovraespressione della dominante-negative 17.5-kD isoforma anche destroyed la maggioranza di somatotrophs, portante to anteriore pituitarie ipoplasia in transgenici topo. Essi dimostrarono che dual splicing enhancers sono necessari to ensure esone 3 definizione to produce l'intera lunghezza 22-kD ormone. Essi anche dimostrarono che splicing enhancer mutazioni che weaken esone 3 riconoscimento produce variabile quantitativo della 17.5-kD isoforma, a risultato che could potenzialmente spiegare la variabilità clinica osservato in IGHD II. Noncanonical splicing mutazioni che disrupt splicing enhancers, del tipo come quello represented con la 3 mutazioni discussa, dimostrata the importanza di enhancer elementi in regulating alternative splicing to prevent umano malattia.

Mullis ed altri (2005) studiarono a total di 57 soggetti con IGHD tipo II (173100) appartenenti to 19 famiglie con differenti sito di splice come pure mutazioni missenso all'interno the GH1 gene. The soggetti presentante con una sito di splice mutazione all'interno il primo 2 bp di intervening sequenza 3 (5-prime IVS +1/+2 bp; 139250.0009) portante to a skipping dell'esone 3 erano più probabilmente to presente nel seguito con altri pituitarie ormone carenze. In aggiunta, sebbene i pazienti con mutazioni missenso era stata riportarono essere meno colpiti, a numero di pazienti presentante con una missenso GH forma dimostrarono alcune pituitarie ormone danneggiamento. The sviluppo di multiple ormonale carenze è non età-dipendente, e c'è a clear variabilità in insorgenza, severità, e progressione, persino all'interno la stessa famiglie. Mullis ed altri (2005) conclusero che the messaggio di clinico importanza da queste studi è che the pituitarie endocrine status di tutti del tipo pazienti should continue essere monitored closely over the anni perché ulteriore ormonale carenze may evolve con time.

Shariat ed altri (2008) studiarono a famiglia con 4 generazioni segregante autosomica dominante crescita ormone carenza e identificarono una mutazione eterozigote missenso nel GH gene (EX3+1G-A; 139250.0025) in persone affette. Le analisi della effetti di questo variante come pure G-T e G-C cambiamenti a il primo nucleotide dell'esone 3 illustrated the multiple meccanismi by il quale cambiamenti in sequenza can cause malattia: sito di splice mutazioni, splicing enhancer funzione, messenger RNA decadimento, mutazioni missenso, e nonsense mutazioni. Gli autori notarono che per IGHD II, solo esone skipping porta to produzione della dominante-negative isoforma, con aumentando skipping correlating con aumentando malattia severità.

Horan ed altri (2006) osservato un Associazione fra 4 core promotore aplotipi nel GH1 gene e aumentato rischio per ipertensione e stroke in a studio di 111 hypertensive pazienti e 155 stroke pazienti. The Associazione era più significante per femmine than maschi. Horan ed altri (2006) osservarono anche un Associazione fra un isoforma della GHR gene mancanti esone 3 (GHRd3) e ipertensione in donna stroke pazienti. Gli autori postularono un complesso interazione fra varianti nel GH1 e GHR geni coinvolgente altezza.

PATOGENESI

Valenta ed altri (1985) riportarono di un caso di dwarfism nel quale immunoreattive crescita ormone livelli erano normale ma the biologic attività della ormone era ridotti. Essi dimostrarono che 60 to 90% della plasma GH era nel forma di tetramers e dimeri (normale, 14 to 39%) e che the del paziente polymers erano anormalmente resistant to conversione to monomers by urea.

In studi di acromegalics con anormalmente alta livelli di GH, Boguszewski ed altri (1997) esaminata la proporzione di circulating non-22-kD isoforme di GH e trovarono la proporzione era fairly costante in differenti campioni dal stesso paziente, senza riguardo della GH livello. A ampie variazioni di valori veniva osservata tra acromegalics, entrambi prima (14 to 51%) e dopo surgery (8 to 62%). La proporzione di non-22-kD GH isoforme era aumentato in untreated pazienti, comparata con controlli (26.6 vs 17.4%; P meno del 0.01), e the valori correlata significantemente to tumore dimensione, media 24-hour GH concentrazione, serum PRL, e extracellulare water. Essi conclusero che acromegalics hanno un aumentato proporzione di circulating non-22-kD GH isoforme. Sebbene valori sono fairly costante in differenti campioni da un individuo, un grande spettro possono essere osservato tra pazienti. Questa variabilità suggeriva to Boguszewski ed altri (1997) che differenti pituitarie adenomas secrete GH isoforme in variabile quantitativo. Their osservazione che a più alta proporzione di non-22-kD GH isoforme è presente in pazienti non truly cured dopo surgery suggeriva al autori che the esaminazione di non-22-kD GH isoforme possono essere utile nel seguito di acromegalic pazienti. Boguszewski ed altri (1997) investigated la proporzione di circulating non-22-kD GH isoforme in prepubertal bambini con bassa statura (altezza meno del -2 SD score) di differenti etiologies. Lo studio gruppi consisted di 17 ragazze con Turner sindrome (TS), dell'età di 3 to 13 anni; 25 bambini nate piccole per gestational età (SGA) senza postnatale catch-up crescita, dell'età di 3 to 13 anni; e 24 bambini con idiopatica bassa statura (ISS), dell'età di 4 to 15 anni. I risultati erano comparata con quello da 23 prepubertal sani bambini di normale stature (altezza +/- 2 SD score), dell'età di 4 to 13 anni. serico non-22-kD GH livelli, espresso come a percentuale del totale GH concentrazione, erano determinarono con la 22-kD GH esclusione saggio. The median proporzione di non-22-kD GH isoforme era 8.1% in normale bambini; it era aumentato in bambini nate SGA (9.8%; P = 0.05) e in ragazze con TS (9.9%; P = 0.01), ma non in bambini con ISS (8.9%). In bambini nate SGA, la proporzione di non-22-kD GH isoforme direttamente correlata con differenti estimates di spontanei GH secrezione e inversely correlata con altezza SD score. Gli autori conclusero che il rapporto di non-22-kD GH isoforme nel circulation possono avere importante implicazioni per normale e anormale crescita.

Pinto ed altri (1997) investigated the patogenesi di pituitarie stalk interruption sindrome (PSIS), the identificazione della quale by le imaging a risonanza magnetica (MRI) è a clinico marcatore di permanente GHD. Pinto ed altri (1997) classificarono 51 pazienti, 27 di them maschi, con GHD e PSIS a seconda to se the GHD era isolarono (gruppo 1; 16 casi) o associata con altri anteriore pituitarie anormalità (gruppo 2; 35 casi). Le 2 gruppi avevano simili caratteristiche: frequenze di perinatal anormalità, le età di a occurrence di primo segni e a diagnosi, altezza, GH picchi risposta to stimoli altri than crescita ormone-releasing ormone (GHRH; 139190). Comunque, associata malformazioni erano meno frequenti in gruppo 1 (12%) than in gruppo 2 (54%; P meno del 0.01); ipoglicemia avvenne in 25% di gruppo 1 e 70% di gruppo 2 (P meno del 0.01); e the GH picchi risposta to GHRH era meno del 10 micro g/L in 0% di gruppo 1 (4 casi esaminata) e 57% di gruppo 2 (21 casi; P meno del 0.05). Trenta-uno casi (61%; 25 da gruppo 2) avevano caratteristiche suggerendo un prenatale origine: famigliare ricadute (4 casi), microphallus (10 ragazzi), e/o associata malformazioni (50%; 21 casi). Twenty-sette casi (53%; 22 da gruppo 2) avevano caratteristiche suggerendo a hypothalamic origine. Pinto ed altri (1997) conclusero che most pazienti con GHD associata con multiple anteriore pituitarie anormalità e PSIS hanno caratteristiche suggerendo un prenatale origine, e che the GH, GHRH recettore, (139191) e PIT1 (173110) geni non appaiono essere implicati in PSIS.

Kowarski Syndrome

Chen (1988) suggeriva che a biologically inefficace mutante GH molecole può essere the basis di 'pituitarie dwarfism' in alcune casi.

Kowarski ed altri (1978) descritte 2 non imparentati ragazzi con ritardo nella crescita, normale immunoreattive GH dopo stimolazione, e bassi livelli di somatomedin. Essi dedotta che i bambini avevano biologically inattivo GH. Additional casi di questo condizione, chiamato Kowarski sindrome (262650), erano successivamente osservato.

DIAGNOSI

Mentre bassa statura, ritardato crescita velocità, e ritardato scheletrici maturazione sono tutti seen con GH carenza, nessuna di queste sintomi o segni è specifiche per GH carenza. Therefore, pazienti dovrebbe essere esaminata per altri, alternative sistemico malattie prima provocative tests to document GH carenza sono done. Provocative tests per GH carenza include post-esercizio, L-DOPA, insulina tolleranza, arginina, insulina-arginina, clonidine, glucagon, e propranolol protocols. Inadequate GH picchi risposte (solitamente meno del 7-10 ng/ml) differiscono da protocollo to protocollo. Importantly, aggiuntivi esaminarlo per concomitanti carenze di LH, FSH, TSH, e/o ACTH dovrebbe essere done to provide a complete diagnosi e thus enable planning di optimal trattamento (Phillips, 1995; Rimoin e Phillips, 1997).

Rosenfeld (1997) suggeriva the seguendo come guidelines per diagnostica GHD: severe ritardo nella crescita con altezza maggiore del 3 standard deviations (SD) al di sotto the media per età in assenza di una alternative explanation; moderate ritardo nella crescita con altezza 2 to 3 SD al di sotto the media per età, più crescita deceleration con altezza velocità meno del 25th percentile per età, in assenza di una alternative explanation; severe crescita deceleration con altezza velocità meno del 5th percentile per età, in assenza di una alternative explanation; a predisponente condizione (per es., cranial irradiation) più crescita deceleration; o altri prova di pituitarie disfunzione (per es., altri pituitarie carenze, neonatale ipoglicemia, microphallus). Comunque, persino nel appropriate clinico setting, la diagnosi di GHD remains problematic, ampiamente perché della difficoltà in measuring fisiologico GH secrezione. GH stimolazione tests sono ampiamente usarono nel diagnosi di GHD, sebbene esse sono associate con una alta false positive rate. Tillmann ed altri (1997) comparata altri tests della GH axis del tipo come urinaria GH escrezione, serum IGF1, e IGFBP3 livelli to GH stimolazione tests in identificazione bambini definirono clinicamente come GH carente. The best sensibilità per una singola GH test era 85% a a picchi GH cutoff livello di 10 ng/mL, mentre le migliori specificità era 92% a 5 ng/mL. The sensitivities di IGF1, IGFBP3, e urinaria GH, usando a cutoff di -2 SD score, erano infausta a 34%, 22%, e 25%, rispettivamente. Gli autori devised a scoring sistema basato nel positive predictive valore di ogni test, incorporating data dal urinaria GH, IGF1, e IGFBP3 livelli. A specificità di 94% potevano essere conseguito con una score di 10 o più, con una massimo di 17, e a sensibilità di 32%. The latter non poteva essere migliorava sopra 81% con una score di 5 points o più e a specificità di 69%. A alta score era altamente indicative di GHD, ma venne effettuato by few pazienti. A normale IGFBP3 livello, comunque, did non exclude GHD, particolarmente in pazienti con radiazione-induceva GHD e quello in puberty. A GH test con una picchi livello più del 10 ng/mL era il più utile singole indagini to exclude a diagnosi di GHD.

Usando the insulina tolleranza test (ITT), the pyridostigmine più GHRH (PD+GHRH) test, the clonidine più GHRH (CLO+GHRH) test, e insulina-simili fattore di crescita I (IGF1), Hoeck ed altri (2000) investigated the diagnostica esito in un unselected gruppo di pazienti con hypothalamic-pituitarie malattia. An esaminazione della reproducibility della differenti stimolazione tests era comprendevano nel studio. Based on ripetuta esaminarlo con the vari GH stimolazione tests in sani adulto maschi e femmine, the lower limits di normality per the ITT, the PD+GHRH test, e the CLO+GHRH test erano 3.92, 12.8, e 19.0 microg/L, rispettivamente. The picchi GH risposte fra test 1 e test 2 correlata significantemente in entrambi the ITT e the PD+GHRH test, e no significante differenza veniva osservata nel median picchi risposta to ripetuta esaminarlo. In aggiunta, no sesso differenza veniva osservata. The coefficients di variazioni (CV) erano 96% (ITT) e 45% (PD+GHRH), ma nel maggioranza di pazienti low valori erano ripetutamente low. In contrasto, la diagnosi ottennero con IGF1 differiva significantemente da tutti GH stimolazione tests. Twenty (77%) e 22 (85%) pazienti erano diagnosticati essere GH-carente con the ITT e the PD+GHRH test, rispettivamente. Of the 14 pazienti con multiple pituitarie insufficienza (più del 2 hormones colpiti), GH carenza era presente in più del 90% senza riguardo della tipo di stimolazione test usarono. The IGF1 livelli erano solo subnormal in 42% dei pazienti e non è correlato con the picchi GH risposte in any della stimolazione tests. Hoeck ed altri (2000) conclusero che in pazienti con hypothalamic-pituitarie malattia e a normale IGF1 livello, 2 stimolazione tests dovrebbe essere condotte to establish a diagnosi di GH carenza. In pazienti con una subnormal IGF1 valore, una singola GH stimolazione test dovrebbe essere sufficiente to confirm la presenza di GH carenza.

Mahajan e Lightman (2000) esaminata the GH-releasing effetto di un combinazione della hypothalamic secretagogue GHRH con una piccole dose della synthetic peptide GHRP-2, to diagnose GHD. Essi comparata the GH risposta to ITT e GHRH/GHRP in a gruppo di 36 adulti (22 maschi e 14 femmine, dell'età di 18 to 59 anni) con hypothalamic/pituitarie malattia e in 30 sani volunteers (15 maschi e 15 femmine, dell'età di 22 to 66 anni). The GHRH/GHRP test prodotta a measurable GH secretoria risposta in normale, hypopituitary, e GH-carente pazienti. The test avevano no rivelò side effetti. Usando the ITT come the 'gold standard' con una GH risposta di 9 mU/L come the cut-off to definiscono GHD, esse comparata the clinico efficacia di queste 2 tests. Choosing un arbitrary cut-off di 17 mU/L to definiscono GHD nel GHRH/GHRP test, questo nuovi test provò ad avere 78.6% sensibilità e 100% specificità persino quando solo the 30-minute datum point era usarono.

By le imaging a risonanza magnetica (MRI), Chen ed altri (1999) studiarono GH-carente bambini mostrante ectopic posteriore pituitarie hyperintense segnale (EPP). I pazienti erano classificarono dentro 2 gruppi a seconda al presenza (gruppo 1; 14 pazienti) o assenza (gruppo 2; 11 pazienti) di pituitarie stalk visibility dopo gadolinium injection. La maggior parte (12 di 14) pazienti in gruppo 1 avevano isolarono GH carenza, mentre tutti ma 1 paziente in gruppo 2 avevano multiple anteriore pituitarie ormone carenza. La prevalenza di un normalmente sized adenohypophysis era più alta in gruppo 1 than in gruppo 2 (50% vs 9%; P meno del 0.05). Gli autori conclusero che in casi di GH carenza associata con EPP, pazienti con no visible pituitarie stalk alla MRI dopo gadolinium injection presente a più grave forma della malattia nella fanciullezza che è associata con multiple anteriore pituitarie ormone carenza, mentre visibility della pituitarie stalk è correlato to isolarono GH carenza.

Osorio ed altri (2002) dichiararono che the patogenesi di pituitarie stalk interruption e ectopic posteriore lobe, frequentemente osservato alla MRI in pazienti con GHD, era controversial. Essi condotte pituitarie stimolazione tests e MRI, e studiarono the GH1, GHRHR, e PROP1 (601538) geni, in 76 pazienti con GHD. Compared con the 62 pazienti senza mutazioni, 14 pazienti con mutazioni avevano frequenze più alte di consanguineità (P meno del 0.001) e casi famigliari (P meno del 0.05) e lower frequenza di breech introdurlo o hypoxemia alla nascita (P meno del 0.005). On MRI, tutti pazienti con mutazioni avevano un intatti stalk, mentre it era interrotto o thin in 74% senza mutazioni (P meno del 0.001). The posteriore pituitarie lobe era in normale posizione in 92% di pazienti con mutazioni versus 13% senza mutazioni (P meno del 0.001). Fra pazienti con combinata pituitarie ormone carenza, ormonale carenze erano di pituitarie origine in tutti con PROP1 e PIT1 mutazioni e suggestive di hypothalamic origine in 81% senza mutazioni. GH1, GHRHR (139191), e PROP1 mutazioni erano associata con genitori consanguinei, intatti pituitarie stalk, normale posteriore lobe, e pituitarie origine di ormonale carenze. Osorio ed altri (2002) conclusero che pituitarie MRI e ormonale risposta to stimolazione tests sono utile in selezione di pazienti e geni candidati to elucidate the etiologic diagnosi di GHD.

Aguiar-Oliveira ed altri (1999) misurata IGF1, IGF2 (147470), IGF-legame proteina-1 (IGFBP1; 146730), IGFBP2 (146731), IGFBP3, e acido labile subunità (ALS; 601489) in 27 soggetti con GHD (dell'età di 5 to 82 anni) da un estendeva grande gruppo di affini in Northeast Brazil con the introni 1 sito di splice GHRHR mutazione (139191.0002) e in 55 indigenous controlli (dell'età di 5 to 80 anni). All componenti della IGF axis, misurata e theoretical, dimostrarono complete separation fra GHD e soggetti di controllo, eccetto IGFBP1 e IGFBP2 concentrazione, il quale did non differiscono. Il più profonde effetti di GHD erano on total IGF1, IGF1 nel ternary complesso, e ALS. La proporzione di IGF1 associata con IGFBP3 rimasero costante attraverso vita, ma era significantemente lower in GHD dovuta a un aumento in IGF1/IGFBP2 complessi. Come diagnostica tests, IGF1 nel ternary complesso e total IGF1 fornirono la più grande separation fra GHD e controlli nella fanciullezza. Gli autori conclusero che severe GHD non solo riduce the quantitativo di IGFs, IGFBP3, e ALS, ma anche modifies la distribuzione della IGFs legato a ogni IGFBP. Diagnostic tests usarono nel indagini di GHD dovrebbe essere tailored al età della individuo. In particolare, misurazione di IGF1 nel ternary complesso may prove utile nel diagnosi di GHD in bambini e older adulti, mentre free ALS può essere più relevant to più giovane adulti.

Gondo ed altri (2001) comparata the pituitarie ormone risposta to GHRP-2, a potenti crescita ormone secretagogue, in 11 individui con isolarono GH carenza (GHD) dovuta a a mutazione omozigote della GHRHR gene (139191.0002) e in 8 normale non imparentati controlli. Basal serum GH livelli erano lower nel GHD gruppo comparata con controlli. Dopo GHRP-2 somministrazione, c'era a 4.5-fold aumento in serum GH relative to baseline valori nel GHD gruppo, il quale era significantemente meno del the 79-fold aumento nel gruppo di controllo. Gli autori conclusero che un intatti GHRH segnalazioni sistema è non un absolute requirement per GHRP-2 azione on GH secrezione e che GHRP-2 ha a GHRH-indipendenti effetto on pituitarie somatotroph cellule.

The biochimico diagnosi di GH carenza ha tradizionalmente been basato on provocative tests usando una varietà di GH stimolazione agenti. Estrogen somministrazione aumento GH sensibilità to provocative stimoli. It era stata proposero che estrogen priming possa reduce la percentuale di false-positive GH carenza diagnosi in prepubertal e precoce pubertal soggetti. To evaluate l'effetto di estrogen somministrazione on GH stimolazione tests in entrambi corto normale e GHD pazienti e to compare the diagnostica efficienza di questo approccio con che di serum livelli di IGF1 e IGFBP3, Martinez ed altri (2000) studiarono l'effetto di estradiol nel GH-IGF axis in 15 prepubertal bambini con GH carenza e 44 prepubertal o precoce pubertal bambini con idiopatica bassa statura. All received a daily dose di micronized estradiol o placebo per 3 giorni prima a sequenziale arginina-clonidine test. Gli autori conclusero che GH stimolazione tests dopo estradiol priming avevano la più alta diagnostica efficienza. Essi anche suggeriva che l'effetto di estrogen priming on GH stimolò livelli, by riducendo il numero di false nonresponders, potessero essere utile to migliore discriminate fra normale e anormale GH status in bambini con idiopatica bassa statura.

Biller ed altri (2002) esaminata the relative utility di 6 differenti metodi di esaminarlo per adulto GH carenza usarono nel Stati Uniti e sought to sviluppino diagnostica cutpoints per ogni di queste tests. The primari endpoint era picchi serum GH risposta to 5 GH stimolazione tests somministrarono in casuale order a 5 separate visits: ITT, arginina (ARG), levodopa (L-DOPA), ARG più L-DOPA, e ARG più GHRH. Tre diagnostica cutpoints erano calcolata per ogni test to provide optimal separation di multiple pituitarie ormone-carente e soggetti di controllo a seconda to 3 criteria: to minimize misclassification di soggetti di controllo e carente pazienti (equilibrio fra alta sensibilità e alta specificità); to provide 95% sensibilità per GH carenza; e to provide 95% specificità per GH carenza. La più grande diagnostica accuratezza avvenne con the ITT e the ARG più GHRH test; pazienti preferred the latter. Usando picchi serum GH cutpoints di 5.1 microg/liter per the ITT e 4.1 microg/liter per the ARG più GHRH test, alta sensibilità (96% e 95%, rispettivamente) e specificità (92% e 91%, rispettivamente) per GH carenza erano conseguito. C'era substantial sovrapposte fra pazienti e soggetti di controllo per the ARG più L-DOPA, ARG, e L-DOPA tests, ma test-specifiche cutpoints potevano essere definirono per tutti 3 tests to provide 95% sensibilità per GH carenza (picchi GH cutpoints: 1.5, 1.4, e 0.64 microg/liter, rispettivamente). Diagnosis di adulto GH carenza possono essere fatta senza performing un ITT, fornirono che test-specifiche cut-points sono usarono. Biller ed altri (2002) conclusero che ARG più GHRH test rappresentasse un eccellente alternative al ITT per la diagnosi di GH carenza in adulti.

GESTIONE CLINICA

Il trattamento di GH carenza è sostituzione usando exogenous, biosynthetic GH. Factors importante nel clinico risposta include the eziologia e severità di carenza, età di insorgenza, e durata di sostituzione, come pure the sesso della colpiti individuo. Blethen ed altri (1997) determinarono vicino-adulto heights (AH) in 121 bambini (72 maschi e 49 femmine) con GHD che erano prepubertal quando esse iniziarono trattamento con ricombinante DNA-derivato preparations di umano GH. AH come un SD score era -0.7 +/- 1.2 (media +/- SD), e era significantemente più grande che le pretrattamento altezza SD score (-3.1 +/- 1.2), the preannunciava AH-SD score (-2.2 +/- 1.2; Bayley-Pinneau metodo), e the altezza SD score alla start di puberty (-1.9 +/- 1.3). Statistically significante variables erano durata di trattamento con GH, sesso (maschi erano taller che le femmine, come aspettava per the normale popolazione), età (più giovane bambini aveva una più grande AH), altezza alla start di GH, e crescita rate durante primo anno di GH. Bone età ritardo (chronologic età minus bone età) aveva una negative impact nel AH-SD score. Blethen ed altri (1997) conclusero che precoce diagnosi di GHD e continuo trattamento con più grandi dosi di GH to vicino AH should improve the esito in bambini con bassa statura dovuta a GHD.

Rappaport ed altri (1997) determinati the efficacia di GH terapia in GHD bambini trattato prima the età di 3 anni. Their 5-anno altezza gain era negativamente correlata con the altezza SD score alla start di trattamento (r = -0.6; P meno del 0.005); il primo-anno altezza gain era il più predictive parameter. Non c'erano significante influenza di intrauterine ritardo nella crescita, indice di massa corporea e età alla start di trattamento, o parentali target altezza. Rappaport ed altri (1997) conclusero che il rapido e quasi complete return to normale altezza ottennero nel studio supportavano GH trattamento in precoce diagnosticati GH-carente bambini. Essi considerati the GH dosaggi usarono essere the minimum per ottenere satisfactory catch-up crescita. In aggiunta, the dosaggi allowed crescita a a rate normale per età in pazienti diagnosticati prima ritardo nella crescita.

Cassorla ed altri (1997) studiarono l'effetto di delaying epiphyseal fusione nel crescita di GH-carente bambini. I pazienti trattato con GH e a luteinizing ormone-releasing ormone (LHRH; 152760) analog avevano soppressione dei loro pituitarie-gonadal axis ed un marcato ritardo in bone età progressione. Dopo 3 anni di trattamento, Cassorla ed altri (1997) osservato a più grande gain in altezza predizione in questi pazienti than in pazienti trattato con GH e placebo. Gli autori conclusero che delaying epiphyseal fusione con un LHRH analog in pubertal GH-carente bambini trattato con GH aumento altezza predizione e may aumento finale altezza comparata to trattamento con GH da sola.

Burman ed altri (1997) riportarono che men e donne con GHD mostrano marcato differenze nella loro sensibilità to GH sostituzione terapia. Essi suggeriva che queste differenze be presi dentro consideration quando optimizing the trattamento di GHD pazienti.

Tobiume ed altri (1997) studiarono the utility di serum bone alkaline fosfatasi (B-ALP) come al marcatore per bone crescita durante GH terapia. Essi trovarono che dopo 3 mesi di GH terapia, serum B-ALP livelli aumentato 26%. Il rapporto di serum B-ALP livello dopo 3 mesi di GH terapia to che prima GH terapia era positivamente correlata con the GH-induceva miglioramento in entrambi the altezza e altezza velocità SD scores. The increment di SD score in serum B-ALP livello dopo 1 anno di GH trattamento era anche significantemente correlata con che per bone mineral densità dopo 1 anno di GH terapia. Mentre molti caratteristiche di GH carenza in adulti rispondono to GH trattamento, the risposta della metabolica aberrations seen in addominale/viscerale obesity in non-GH-carente adulti è non ben documentato.

Bianda ed altri (1998) studiarono the effetti di IGF1 e GH on marcatori di bone turnover in 8 adulto GH-carente pazienti trattato con IGF1 e GH in a randomized crossover trial. serico osteocalcin e C- e terminale N propeptides di tipo I procollagen aumentato significantemente all'interno 2 to 3 giorni di o trattamento e returned to baseline livelli all'interno 1 settimana dopo trattamento ended. The cambiamenti in resorption marcatori erano meno marcato come comparata con formazione marcatori. Bianda ed altri (1998) conclusero che since il rapido aumento in marcatori di bone formazione non era precedeva by un aumento in resorption marcatori, IGF1 è probabilmente to stimolano bone formazione by a diretto effetto on osteoblasts. Ancor più, perché parathyroid ormone (PTH), calcium, e fosfato rimasero unchanged, gli autori dichiararono che IGF1 appare to stimolano renale 1-alfa-hydroxylase attività in vivo.

Johannsson ed altri (1997) trattato 30 non-GH-carente men, 48 to 66 anni old, con addominale/viscerale obesity con ricombinante umano GH (rhGH) in a 9-mese randomized, doppio-cieca, placebo-controllata trial. The daily dose di rhGH era 9.5 micrograms/kg. In risposta to rhGH trattamento, total body grasso e addominale sottocutaneo e viscerale adipose tessuti diminuita by approssimativamente 9, 6, e 18%, rispettivamente. Questa risposta indicavano che GH can reduce addominale/viscerale obesity e improve insulina sensibilità, lipoproteina metabolismo, e diastolica pressione sanguigna.

Cuneo ed altri (1998) riportarono i risultati di una australiana multicentrico, randomized, doppio-cieca, placebo-controllata trial della effetti di ricombinante umano GH trattamento in adulti con GH carenza. I pazienti erano casualmente assegnarono to receive o GH o placebo. GH trattamento in adulti con GH carenza prodotta the seguendo risultati: prominente aumento in serum IGF1 alla dosi impiegato, in alcune casi to supraphysiologic livelli; modesti decreases in total e bassa densità lipoproteina colesterolo, insieme con substantial riduzioni in total-body e truncal grasso mass coerente con un migliorava cardiovascular rischio profilo; substantial aumento in lean tessuti mass; e modesti improvements in perceived qualità di vita. The eccessive IGF1 risposta e side-effetto profilo suggeriva che lower dosi di GH può essere necessario per prolungato GH trattamento in adulti con severe GH carenza.

Baum ed altri (1998) condotte a randomized, doppio-cieca, placebo-controllata studio di GH sostituzione in adulti con acquired crescita ormone carenza e misurata cognition e sense di ben-essendo usando standardized psychometric tests prima e dopo terapia. A baseline i pazienti mostravano a piena-scale IQ score nearly 1 SD sopra the normale media. Seguendo 18 mesi di GH sostituzione terapia, non c'erano significante cambiamenti in cognitive funzione o qualità di vita. Gli autori conclusero che GHD in adulto men è non associata con significante alterazioni in cognitive funzione come determinati by standardized tests, e cronica low-dose GH sostituzione terapia does non risultato in significante benefici effetti on cognitive funzione o qualità di vita.

Pfeifer ed altri (1999) esaminati l'effetto di GH trattamento on morfologiche e funzionali cambiamenti nel carotid e brachial arterie di adulti con GHD. Essi studiarono 11 men con GHD by intima-media spessore (IMT) analisi dei loro comune carotid arteria (CCA) e carotid bifurcation (CB) prima e dopo trattamento con ricombinante GH a 0.018 U/kg per giorno. GH trattamento normalizzato the IMT della CCA by 6 mesi (media = 0.53 mm, SD = 0.04) e che della CB by 3 mesi (media = 0.68 mm, SD = 0.05). Gli autori conclusero che 1) GH trattamento di men con GHD reverses precoce morfologiche e funzionali atherosclerotic cambiamenti in maggiori arterie e, if manteneva, possa ridurre vascolare morbilità e mortalità, e 2) GH sembra to agisce via IGF1, il quale è conosciute ad avere importante effetti on cellule endoteliali funzione.

Per provare the potenziale progressione di untreated GHD nel cardiovascular rischio e cardiaco funzione, cardiovascular rischio fattori, cardiaco dimensione, e performance, Colao ed altri (2002) prospectively esaminata 15 GHD pazienti (dell'età di 18 to 56 anni) che erano trattato con ricombinante GH alla dose di 0.15-1.0 mg/d, 15 GHD pazienti (dell'età di 18 to 56 anni) il quale refused GH sostituzione, e 30 sani soggetti (dell'età di 18 to 53 anni). A studio entry, low IGF1 livelli, unfavorable lipidi profilo, e inadequate cardiaco e fisico performance vennero trovate in GHD pazienti comparata con controlli. Dopo 12 mesi di GH trattamento, IGF1 livelli normalizzato; HDL colesterolo livelli, sinistra ventricolare mass indice, sinistra ventricolare ejection frazione a picchi esercizio, picchi filling rate, esercizio durata, e capacità significantemente aumentato; total e LDL colesterolo livelli significantemente diminuita. Gli autori conclusero che 12 mesi di GH sostituzione normalizzato IGF1 e migliorava lipidi profilo e cardiaco performance in adulto GHD pazienti. A simili periodo di GH deprivazione induceva a ulteriore danneggiamento di lipidi profilo e cardiaco performance. Essi ulteriore conclusero che i loro ritrovamenti support la necessità di GH sostituzione in adulto GHD pazienti.

Per determinare the effetti di ricombinante umano GH sostituzione terapia on cardiaco mass e funzione, Shulman ed altri (2003) analizzarono comprehensive echocardiograms di 10 bambini con classical GH carenza prima e durante il primo anno di terapia e correlata i ritrovamenti con linear crescita risposta. Essi conclusero che cardiaco crescita impeded by GH carenza possono essere migliorava by GH sostituzione terapia. Mentre body dimensione e cardiaco mass entrambi aumentato durante il primo anno di trattamento, c'era un aumento in sinistra ventricolare mass normalizzato per cambiamenti in body dimensione, implicando a quantitatively più significante effetto di GH sostituzione terapia nel cuore.

Colao ed altri (2005) investigated il rischio di precoce atherosclerosis in adolescents con GHD durante GH sostituzione e withdrawal. Fra 23 adolescents diagnosticati con GHD durante fanciullezza, 8 vennero trovate essere non-GHD a retesting 1 to 3 mesi dopo cessation di GH sostituzione terapia. Intima-medial spessore (IMT) alla comune carotid arterie era simili in GHD soggetti e in controlli, ma era più alta in pazienti determinarono essere non-GHD. In GHD adolescents, 6 mesi di GH trattamento withdrawal e 6 mesi di GH trattamento reinstitution modificata IGF1 livelli, lipidi profilo, e insulino-resistenza ma non IMT o sistolica e diastolica picchi velocities alla comune carotid arterie. Colao ed altri (2005) conclusero che aumentato IMT nel adulto GHD popolazione inizia later in vita o dopo a longer periodo di GH deprivazione than che studiarono, e che adolescents con idiopatica GHD dovrebbe essere retested per GHD dopo completion di crescita, come continuava GH sostituzione in non-GHD soggetti could negativamente affect endoteliali proprietà.

In a randomized, cross-over studio in 34 adulto pazienti con severe GH carenza designed to explore precoce effetti di GH trattamento o deprivazione on cardiovascular rischio fattori e carotid IMT, Colao ed altri (2005) osservato che 6 mesi di GH sostituzione ha benefici effetti mentre 6 mesi di GH deprivazione ha detrimental effetti on cardiovascular rischio fattori e atherosclerosis. Essi conclusero che questi risultati supportavano the indicazione per GH sostituzione in severe GH carenza adulto pazienti.

Gibney ed altri (1999) studiarono 21 adulti con GHD il quale originalmente took parte in a randomized, doppio-cieca, placebo-controllata trial di GH trattamento in 1987. Dopo completion di che trial, 10 pazienti received continuo GH sostituzione per the prossima 10 anni, mentre 11 did non. Lean body mass, come determinati by total body potassium misurazione e computed tomografia scanning della dominante thigh, aumentato nel GH-trattato gruppo (P meno del 0.01 per entrambi) solo (P meno del 0.05 fra gruppi per total body potassium). Low densità lipoproteina colesterolo diminuita nel GH-trattato gruppo (P meno del 0.05) solo. Carotid intima-media spessore era significantemente più grande (P meno del 0.05) nel untreated gruppo than nel GH-trattato gruppo. Assessment di psychologic ben-essendo usando the Nottingham Health Profile rilevarono miglioramento in overall score, energia livelli, e emotional reazione nel GH-trattato gruppo comparata con the untreated gruppo (P meno del 0.02). Gli autori conclusero che GH trattamento per 10 anni in adulti con GHD producevano in aumentato lean body e muscoli mass, a meno atherogenic lipidi profilo, ridotti carotid intima-media spessore, e migliorava psychologic ben-essendo.

De Boer e van der Veen (1997) advocated retesting tutti pazienti con ad insorgenza nella fanciullezza GHD once esse hanno raggiungevano loro finale altezza. Questa retesting identifies pazienti il quale hanno cosiddette transient GHD e il quale sono perciò non a rischio to sviluppino the adulto GHD sindrome, come pure quello pazienti molto probabilmente to sviluppino the adulto GHD sindrome if GH trattamento è stopped a finale altezza e il quale could benefit da continuava GH trattamento in adulthood.

Maghnie ed altri (1999) reevaluated GH secrezione dopo completion di GH trattamento a a media età di 19.2 +/- 3.2 anni in 35 giovane adulti con ad insorgenza nella fanciullezza GHD. A alta proporzione di bambini con IGHD e normale o piccole pituitarie dimostrarono normalization di GH secrezione alla completion di GH trattamento, mentre GHD era permanente in tutti pazienti con pituitarie ipoplasia, pituitarie stalk agenesi, e posteriore pituitarie ectopia. IGF1 e IGFBP3 determinations shortly dopo GH withdrawal avevano limitato valore nel diagnosi di ad insorgenza nella fanciullezza GHD associata con congenito hypothalamic pituitarie anormalità, ma diventano accurate dopo 6 to 12 mesi. Gli autori conclusero che pazienti con GHD e congenito hypothalamic pituitarie anormalità non richiedono ulteriore indagini di GH secrezione, mentre pazienti con IGHD e normale o piccole pituitarie gland dovrebbe essere retested ben prima the attainment di adulto altezza.

Per determinare l'effetto della GH-releasing peptide (GHRP6) mimetic MK-677 nel GH/IGF1 axis in selezionarono GH-carente adulti, Chapman ed altri (1997) studiarono 9 gravemente GH-carente men (picchi serum GH risposta to insulina-induceva ipoglicemia di 1.2 +/- 1.5 micro g/L, media +/- SD, gamma 0.02-4.79), dell'età di 17 to 34 anni, altezza 168 +/- 1.5 cm, indice di massa corporea 22.6 +/- 3.3 kg/m(2), il quale era stata trattato per GH carenza con GH durante fanciullezza. serico IGF1 e 24-hour media GH concentrazione aumentato in tutti soggetti dopo trattamento con entrambi 10 e 50 mg/giorno MK-677. Dopo trattamento con 10 mg MK-677, IGF1 concentrazione aumentato 52 +/- 20%, e 24-hour media GH concentrazione aumentato 79 +/- 19%. Seguendo trattamento con 50 mg MK-677, IGF1 concentrazione aumentato 79 +/- 9%, e 24-hour media GH concentrazione aumentato 82 +/- 29%. Chapman ed altri (1997) conclusero che orale somministrazione di del tipo GHRP6-mimetic compounds possono avere un ruolo nel trattamento di GHD di insorgenza nella fanciullezza.

Mericq ed altri (1998) esaminata the efficacia di GH-releasing peptidi, il quale hanno a differenti meccanismo di azione da GHRH, in treating bambini con GH carenza. Sei prepubertal bambini con GHD e crescita insufficienza received stepwise aumentando sottocutaneo dosi di GHRP-2, a 0.3, 1.0, e 3.0 micrograms per kilogram per giorno, in successive 2-mese trattamento periodi. Essi monitored overnight 12-hour episodico GH secrezione e tossicità measures alla fine di ogni periodo. GH profili dimostrarono che l'effetto di GHRP-2 injections era relativamente brief, con little effetto upon GH secrezione later nel notte. serico livelli di IGF1 e IGFBP3 non aumentava. Growth velocità era più alta durante GHRP-2 trattamento than durante pretrattamento e posttreatment evaluations. Non c'erano side effetti o toxicities osservato. Gli autori conclusero che GHRP-2 è ben tolerated e è in grado to stimolano GH secrezione. Formulations o routes di somministrazione che allow per a longer durata di azione will probabilmente be needed to use GHRP-2 in terapia.

The Foundation per Growth Science in Japan avevano monitored the safety e efficacia di GH trattamento in GH-carente pazienti since 1975. Nishi ed altri (1999) raccolsero data da più del 32,000 pazienti fino al December 31, 1997. New leucemia veniva osservata in 14 pazienti, e myelodysplastic sindrome (MDS; vedi 600049) in 1 paziente. The tipi di leucemia erano acute linfocitica leucemia (6 pazienti; 40%), acute myelocytic leucemia o MDS (7 pazienti; 47%), e cronica myelocytic leucemia (2 pazienti; 13%). Leukemia sviluppò in 9 pazienti durante GH trattamento e in 6 dopo the cessation di GH trattamento. Sei pazienti avevano conosciute rischio fattori per leucemia, del tipo come Fanconi anemia (vedi 227650) e precedenti radiazione o chemotherapy. The incidenza di leucemia di paziente-anni di GH terapia e paziente-anni di rischio in GH-trattato pazienti senza rischio fattori era 3.0 per 100,000 e 3.9 per 100,000, rispettivamente, a figure simili al incidenza nel generale popolazione dell'età di zero to 15 anni. Gli autori conclusero che the incidenza di leucemia in GH-trattato pazienti senza rischio fattori è non maggiore del che nel generale popolazione dell'età di zero to 15 anni, e un possibile aumentato occurrence di leucemia con GH trattamento appare essere limitato to pazienti con rischio fattori.

Guyda (1999) comprehensively rividero la trattamento protocols per bambini con GHD come pure the somministrazione di GH per altri non-GHD condizioni nella fanciullezza e adolescenza. Protocols per idiopatica bassa statura (ISS), intrauterine ritardo nella crescita, cronica renale insufficienza, e genetica malattie del tipo come Turner sindrome erano comprendevano. Information nel current in tutto il mondo distribuzione di GH use in quasi 100,000 bambini era comprendevano, lungo con the lungo termine risposta e finale heights attained in differenti malattie. Information nel psychosocial esiti era anche comprendevano.

Colao ed altri (2003) investigated se GH sostituzione terapia in adulto pazienti con GHD ha avversi effetti nel prostate. A studio entry, GHD pazienti avevano lower prostate volume than controlli. Dopo 12 mesi di trattamento, tutti hypoandrogenemic pazienti conseguito normale testosterone livelli, e prostate volume aumentato nei pazienti al stesso livello come controlli. The percentuale aumento in prostate volume era più grande in hypoandrogenemic pazienti receiving entrambi GH e testosterone sostituzione than in quello receiving GH sostituzione da sola. GH sostituzione ripristina prostate dimensione to normale in entrambi giovane e elderly pazienti, con no aumento in prostate anormalità. A causa the simultanea trattamento con GH e testosterone induce un aumento di prostate dimensione by 50% di baseline in media, Colao ed altri (2003) suggeriva care be presi in elderly pazienti con prostate iperplasia to avoid any rischio di prostate sintomi.

In umani, hypopituitarism e GHD sono credute to constitute rischio fattori per cardiovascular malattia e, perciò, precoce morte. Comunque, pazienti con una PROP1 (601538) gene mutazione, presentante con una combinata pituitarie-derivato ormonale carenza, can survive to a molto advanced età, apparentemente longer than normale individui nello stesso popolazione. Besson ed altri (2003) analizzarono the impact di untreated GHD on vita span. ereditaria dwarfism venne riconosciuta in 11 soggetti. Le analisi genetiche rilevarono un sottostante delezione che si estende per 6.7 kb di genomica DNA encompassing the GH1 gene che causata isolarono GHD. Questi pazienti erano mai trattato per loro ormonale carenza e thus fornirono a unico opportunity to compare loro vita span e cause di morte direttamente con quello dei loro non fratelli affetti e sorelle come pure con the normale popolazione. Sebbene la causa di morte did non variano fra le due gruppi, median vita span nel GH-carente gruppo era significantemente shorter than che di non fratelli affetti e sorelle (maschi, 56 vs 75 anni, P meno del 0.0001; femmine, 46 vs 80 anni, P meno del 0.0001). Gli autori conclusero che GH trattamento in adulto pazienti sofferenze da o fanciullezza- o ad insorgenza nell'età adulta GHD è crucially importante.

Link ed altri (2004) dimostrarono a significante aumento in cardiovascular rischio fattori in former fanciullezza acute linfoblastica leucemia (ALL) pazienti trattato con cranial radiotherapy (CRT), il quale induce GH carenza. Strong correlazioni fra the stimolò GH picchi e numerosi della cardiovascular rischio fattori si osservavano.

In uno studio di 36 prepubertal corto bambini nate piccole per gestational età (SGA), Van Dijk ed altri (2006) trovarono che alta dose GH trattamento producevano in alta serum GH e IGF1 (147440) livelli nella maggior parte bambini. Gli autori recommended monitoring IGF1 livelli durante GH terapia to ensure che queste rimane all'interno la gamma normale.

In a multicentrico, controllata, randomized studio di 76 SGA bambini, dell'età di 2 to 5, senza spontanei catch-up crescita, Argente ed altri (2007) trovarono che crescita ormone terapia per 2 anni producevano in accelera crescita con no negative side effetti.

MODELLO ANIMALE

By Southern analisi di DNA da topo-ratto ibridi di cellule somatiche, Cooke ed altri (1986) trovarono che the GH gene è on ratto cromosoma 10 e the PRL gene è on ratto cromosoma 17. Pertanto, nel ratto, come umana, queste geni sono on differenti cromosomi persino though esse mostra un relazione evoluzionistica.

Morgan ed altri (1987) dimostrarono che retrovirus- mediata gene trasferimento possono essere usarono to introduce a ricombinante umano GH1 gene dentro coltivati umano cheratinociti. The transduced cheratinociti secreta biologically attivo GH dentro the culture medium. When grafted come un epiteliali sheet onto athymic topo, queste coltivati cheratinociti ricostruirono a normale-presentandosi epidermis da il quale, comunque, umano crescita ormone potevano essere estratto. Transduced epidermico cellule può essere a generale vehicle per the introdurlo di gene prodotti by significa di grafting.

The advent di transgenici technology fornirono the metodi per produzione di pharmaceuticals by isolazione di queste proteine dal sangue di transgenici animali. The mammary gland è stato focused on come a bioreactor since milk è facilmente raccolsero da lactating animali e proteina produzione can reach come alta come 1 kg per giorno in cattle e 200 g per giorno in goats. Mammary-specifiche promoters sono state usarono in transgenici animali to limit transgene espressione al mammary gland. Archer ed altri (1994) usarono terapia genica tecniche to target a foreign gene to una singola organo. Essi direttamente infused replicazione-difettoso retroviruses codificante the umano crescita ormone gene dentro the mammary gland di goats via the teat canal durante a periodo di ormone-induceva mammogenesis. Questa producevano nel secrezione di umano GH dentro the milk quando lactation commenced on giorno 14 della regime.

Smith ed altri (1997) dimostrarono un ruolo di GH in retinica neovascularization, il quale è i maggiori cause di untreatable cecità. Essi trovarono che retinica neovascularization veniva inibita in transgenici topo esprimenti a GH antagonista gene e in normale topo given un inibitore di GH secrezione. In queste topo retinica neovascularization veniva inibita in inverse proporzione to serum livelli di GH e IGF1. Inhibition era reversed con exogenous IGF1 somministrazione. GH inibizione did non diminish hypoxia-stimolò retinica vascolare endoteliali fattore di crescita (VEGF; 192240) o VEGF recettore (VEGFR; 191306) espressione. Smith ed altri (1997) suggeriva che sistemico inibizione di GH o IGF1, o entrambi, possono avere terapeutici potenziale in preventing alcune forme della retinopatia.

Growth hormones da primates sono unico in che esse sono in grado to bind con e activate entrambi primate e nonprimate GHRs, mentre GHs da nonprimates sono inefficace in primates. Behncken ed altri (1997) investigated the basis di why primate GHs sono effective in primate specie solo. Essi esaminati l'interazione fra GHR residui arg43 (primate) o leu43 (nonprimate) e loro complementari ormone residui ASP171 (primate) e his170 (nonprimate). Essi trovarono che l'interazione fra arg43 e his170/171 è sufficiente per spiegare virtualmente tutti della primate specie specificità.

In topo preadipocytes, Wolfrum ed altri (2003) trovarono che Foxa2 (600288) inibiva adipociti differenziazione by attivando trascrizione di preadipocyte fattore-1 (DLK1; 176290), e che espressione di entrambi Foxa2 e Dlk1 era aumentata by crescita ormone in primari preadipocytes. Wolfrum ed altri (2003) suggeriva che the antiadipogenic attività di crescita ormone è mediato da Foxa2.

Usando GH-carente Socs2 (605117) -/- topo, Greenhalgh ed altri (2005) dimostrarono che the Socs2 -/- fenotipo è dipendente upon la presenza di endogena GH. Il trattamento con exogenous GH induceva eccessive crescita in termini di overall body peso, body e bone lunghezze, e the peso di interni organi e tessuti. Microarray analisi on fegato RNA extracts dopo exogenous GH somministrazione rilevarono a heightened risposta to GH. The conservati terminale C SOCS-box motivo era essenziali per tutti inibitorio funzione. SOCS2 venne trovata to bind 2 fosforilata tyrosines nel GH recettore, e analisi della mutazione di queste aminoacidi dimostrarono che entrambi erano essenziali per SOCS2 funzione. Greenhalgh ed altri (2005) conclusero che SOCS2 è a negative regolatore di GH segnalazioni.

storia

By 1977, non solo avevano la sequenza aminoacidica di GH been determinarono, ma la sequenza dei nucleotidi nel strutturale gene per GH era stata determinarono come ben (Baxter ed altri, 1977).

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 CRESCITA ORMONE CARENZA [GH1, 2-BP DEL, FS132TER]

Mentre screening pazienti con ritardo nella crescita in Japan, Igarashi ed altri (1993) identificarono una paziente con una eterozigoti modello consistenti di total delezione di 1 GH1 gene e retention di un GH1 gene di apparentemente normale dimensione. Il del padre modello era identica to che della paziente; la madre's modello era indistinguibile da che di un normale individuo. DNA analisi della sequenza dimostrarono delezione di 2 basi dell'esone 3 di 1 GH1 allele della madre e il paziente. Il paziente era a 13-anno-old donna, figlio di sani, genitori non consanguinei . GH terapia, begun all'età di 9 anni e 2 mesi, producevano in catch-up crescita senza sviluppo di anti-GH anticorpi. La delezione della 2 basi in esone 3 era preannunciava to introduce a codone di terminazione dopo the codone di aminoacidi residue 131 in esone 4.

.0002 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO IA [GH1, TRP20TER]

In a turchi famiglia con IGHD IA (262400), Cogan ed altri (1993) trovarono una transizione G>A convertendo codone 20 da triptofano (TGG) to stop (TAG) nel segnale peptide di GH1. La mutazione producevano in terminazione di traslazione dopo residue 19 della segnale peptide e no produzione di mature GH. I pazienti omozigote per la mutazione avevano no rintracciabile GH e prodotta anti-GH anticorpi in risposta to exogenous GH trattamento.

.0003 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO IA [GH1, 6.7-KB DEL]

Duquesnoy ed altri (1990) descritte the casi di 2 fratelli e sorelle con IGHD IA (262400) il quale vennero trovate essere eterozigoti composti per delezione e frameshift mutazioni della GH1 gene. Le analisi Southern blot dimostrarono them essere eterozigoti per a 6.7-kb GH delezione; DNA analisi della sequenza dimostrarono delezione di un citosina alla posizione 371, causante in a frameshift all'interno the segnale peptide regione codificante il quale preveniva la sintesi di any mature GH proteina (139250.0004). I pazienti presentava con severe crescita insufficienza, e dopo un iniziali crescita risposta to trattamento con exogenous GH, sviluppò alta titers di anti-GH anticorpi.

.0004 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO IA [GH1, 1-BP DEL, 371C]

Vedi 139250.0003 e Duquesnoy ed altri (1990).

.0005 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO IB [GH1, IVS4, G-C, +1]

In a consanguinee Saudi Arabian famiglia con IGHD IB (262400), Cogan ed altri (1993) rivelò a G-to-C trasversione della primo base della donatore sito di splice di introni 4 come the basis di crescita ormone carenza. The effetto di questa mutazione on mRNA splicing venne determinato by transfecting the mutante gene dentro coltivati mammiferi cellule e DNA sequenziamento the causante GH cDNAs. La mutazione venne trovata per causare the attivazione di un cryptic sito di splice 73 basi upstream della esone 4 donatore sito di splice. The alterata splicing producevano in perdita di aminoacidi 103 to 126 dell'esone 4 e realizzarono a frameshift che alterata the aminoacidi codificato dai esone 5.

.0006 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO IB [GH1, IVS4, G-T, +1]

In un altro consanguinee Saudi famiglia con IGHD IB (262400), Phillips e Cogan (1994) trovarono a mutazione a la stessa nucleotide come che descritte in 139250.0005. A G-to-T trasversione nel primo base della donatore sito di splice di introni 4 aveva le stesse effetto on splicing come the G-to-C trasversione. I pazienti omozigote per queste 2 differenti difetti in 2 differenti famiglie responded ben to exogenous GH trattamento e did non sviluppino anti-GH anticorpi. Analogous splicing mutazioni avvenne nel beta-globin gene, causanti più lievi forma della beta-thalassemia chiamato beta-più-thalassemia.

.0007 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO II [GH1, IVS3, T-C, +6]

Phillips e Cogan (1994) dimostrarono a transizione T>C nel sesta base della donatore sito di splice di introni 3 in a turchi famiglia con IGHD II (173100). The mutante GH gene era trasfezionati dentro coltivati mammiferi cellule, e the GH mRNA trascritti vennero analizzati by diretto sequenziamento dei loro corrispondenti cDNAs. La mutazione venne trovata to inactivate the donatore sito di splice di introni 3, causante in alternative use della donatore sito di splice di introni 2 in congiunzione con the accettore site di introni 3. Questa alternative splicing modello deleted o skipped esone 3, causante nel perdita di aminoacidi 32 to 71 dal corrispondenti mature GH proteina prodotti. All membri affetti della famiglia erano eterozigoti per la mutazione e avevano low ma measurable GH livelli dopo stimolazione. All responded ben to trattamento con exogenous GH. Il meccanismo della dominante-negative effetto è sconosciuto; the mutante GH allele may inactivate the normale GH allele by formazione di GH dimeri o distruzione di normale intracellulare proteina trasporta.

.0008 KOWARSKI SINDROME [GH1, ARG77CYS]

Takahashi ed altri (1996) riportarono di un paziente con bassa statura (vedi 262650) e a C>T transizione che convertito codone 77 da CGC (arg) to TGC (cis) (R77C). The bioactivity della probanda's crescita ormone era al di sotto la gamma normale. Isoelectric focusing della probanda's serum rilevarono la presenza di una anormale crescita ormone picchi in aggiunta al normale picchi. Ulteriori studi dimostrarono che il bambino's crescita ormone non solo non poteva activate the crescita ormone recettore ma anche inibiva the azione di di tipo selvatico crescita ormone perché della suo più grande affinità per crescita ormone-legame proteina e crescita ormone recettore.

Petkovic ed altri (2007) identificarono eterozigosità per the R77C mutazione in a Syrian ragazzo con bassa statura e parziale GH insensitivity. Sua madre e nonno aveva le stesse mutazione e dimostrarono parziale GH insensitivity con modesti bassa statura. analisi funzionali non mostravano differenze nel legame affinità o bioactivity fra di tipo selvatico e GH-R77C, nor erano differenze trovarono nel extent di subcellulare localizzazione all'interno reticolo endoplasmatico, Golgi, o secretoria vescicole fra di tipo selvatico e GH-R77C. C'era, comunque, a ridotti capability di GH-R477C to induce GHR/GHBP gene trascrizione rate quando comparata con il tipo selvatico GH. Petkovic ed altri (2007) conclusero che ridotti GHR/GHBP espressione potessero essere a cause della parziale GH insensitivity con ritardo in crescita in questa famiglia.

.0009 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO II [GH1, IVS3, G-A, +1 ]

Cogan ed altri (1995) riportarono una transizione G>A della primo base della donatore sito di splice di introni 3 (+1G to A) in IGHD II (173100) soggetti da 3 non imparentati kindreds da Svezia, Nordamerica, e South Africa. Questa transizione realizzarono un NlaIII site che era usarono to dimostrata che tutti persone affette in tutti e 3 famiglie erano eterozigoti per la mutazione. In espressione studi the transizione venne trovata to destroy the GH introni 3 donatore sito di splice, causanti skipping dell'esone 3 e perdita di aminoacidi 32 to 71 della mature GH peptide dal mutante GH mRNA. Microsatellite analisi indicavano che la mutazione sorse indipendentemente in ogni famiglia. In 1 famiglia, the finding che neither grandparent avevano la mutazione suggerisce che it sorse de novo.

Hayashi ed altri (1999) identificarono 2 mutazioni in giapponese pazienti con IGHD II, G>A transizioni a il primo (mutA) e quinto (mutE; 139250.0014) nucleotidi di introni 3. GH1 mRNAs skipping esone 3 erano trascritte da entrambi mutante geni. Gli autori studiarono la sintesi e secrezione di GH codificate con la mutante GH1 geni e esaminati se inibizione di di tipo selvatico GH secrezione by mutante prodotti potevano essere dimostrarono in coltivati linee cellulari. A metabolica marcatura studio in COS-1 cellule rilevarono che a mutante GH con una ridotti massa molecolare era sintetizzate dal mutante mRNAs e retained nel cellule per come minimo per 6 ore. D'altra parte, the di tipo selvatico GH era rapidamente secreta dentro the medium. Coexpression di mutante e di tipo selvatico GH did non risultato in any inibizione di di tipo selvatico GH secrezione in COS-1 o HepG2 cellule. Comunque, coexpression di mutante GH producevano in significante inibizione di di tipo selvatico GH secrezione in somatotroph-derivato MtT/S cellule come pure in adrenocorticotroph-derivato AtT-20 cellule, senza colpendo viabilità cellulare. Hayashi ed altri (1999) conclusero che the dominante-negative effetto di mutante GH nel secrezione di di tipo selvatico GH è come minimo per in parte responsabili per the patogenesi di IGHD II. Essi anche suggeriva che neuroendocrine cellule tipo-specifiche meccanismi, comprendenti intracellulare accumulo della secretoria proteine, sono coinvolto nel inibizione.

Saitoh ed altri (1999) descritte a 1-anno-old giapponese ragazzo e his padre con IGHD II, entrambi dei quali aveva una G>A transizione della primo base della donatore sito di splice di introni 3 della GH1 gene. La mutazione avvenne de novo nel padre. No membri non affetti della famiglia avevano la mutazione.

.0010 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO II [GH1, IVS3, G-C, +1 ]

Binder e Ranke (1995) riportarono a G-to-C trasversione della primo base della donatore sito di splice di introni 3 (+1G to C) in un caso sporadico di IGHD II (173100) in a tedeschi paziente. Questa mutazione era dominante negative e sorse de novo. Essi anche riportarono RT-PCR data suggerendo sovraespressione della mutante GH1 allele e specularono che the dominante-negative effetto possa avvengono perché di questo imbalance in espressione della mutante e normale alleli. Comunque, Binder ed altri (1996) trovarono eguale quantities di trascritti in studi usando un RNA protezione saggio per determinare the relative espressione della introni 3 +1 G-to-C mutante e normale GH1 alleli. In normale pituitarie, esse trovarono 3 GH1 mRNA specie con the variante mancanti esone 3, il quale comprised approssimativamente 5% del totale GH1 mRNA. In contrasto, linfoblasti dal probando, che era eterozigoti per the transizione a introni 1, contenevano eguale quantitativo di mRNA con o senza esone 3. Inoltre, secreta GH1, misurata by enzima-collegato immunosorbent saggio, era presente in eguale concentrazione in media da normale e mutante cellule. Pertanto, GH1 mRNA mancanti esone 3 era espresso in proporzione al dosaggi della mutante gene, e dominante-negative effetti on GH1 secrezione non si vedevano in linfoblasti. I loro risultati sono compatibile con una dominante-negative meccanismo coinvolgente interazione fra normale e mutante proteine in secretoria vescicole di somatotropes, come suggeriva by Cogan ed altri (1995).

.0011 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO II [GH1, IVS3, G-A, +28 ]

Cogan ed altri (1997) riportarono 2 introni 3 mutazioni in 2 non imparentati kindreds con autosomica dominante crescita ormone carenza (173110). Queste mutazioni perturbed splicing e causata esone 3 skipping; comunque, the mutazioni did non avvengono all'interno the introni 3 ramo consenso siti o the 5-prime o 3-prime splice siti. Invece, queste mutazioni deranged sequenze omologo to XGGG ripetizioni che regolano alternative mRNA splicing in altri geni. Eukaryotic pre-mRNA splicing è regolate by consenso sequenze alla introni boundaries e ramo site. Sirand-Pugnet ed altri (1995) dimostrarono the importanza di una aggiunta di intronico sequenza, un (A/U)GGG repeat in polli beta-tropomyocin che è a legame site per una proteina necessario per spliceosome assemblaggio. Le mutazioni trovarono by Cogan ed altri (1997) nel terzo introni della GH gene colpiti a putative, omologo consenso sequenza e disturbed splicing. Il primo mutazione era una transizione G>A base 28 di introni 3 e il secondo deleted 18 bp (del+28-45; 139250.0012) di introni 3 della umano GH gene. I risultati suggeriva che XGGG ripetizioni may regolano alternative splicing nel umano crescita ormone gene e che mutazioni di queste ripetizioni cause crescita ormone carenza by perturbing alternative splicing.

.0012 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO II [GH1, IVS3, 18-BP DEL, +28-45 ]

Vedi 139250.0011 e Cogan ed altri (1997). McCarthy e Phillips (1998) presentava prova che questa mutazione e the G>A transizione alla posizione +28 di IVS3 (139250.0011) disturb un introni splice enhancer (ISE) che è critica per l'appropriato splicing di trascritti della GH1 gene.

.0013 KOWARSKI SINDROME [GH1, ASP112GLY ]

In a bambino con bassa statura (vedi 262650), Takahashi ed altri (1997) dimostrarono a biologically inattivo crescita ormone causante da a eterozigoti singole-base sostituzione (A to G) in esone 4 della GH1 gene. Questa cambiamenti producevano in un asp112-to-gli aminoacidi sostituzione. All'età di 3 anni, the ragazza's altezza era 3.6 standard deviations al di sotto the media per età e sesso. Bone età era ritardato by 1.5 anni. Lei aveva una prominente forehead e a ipoplastici nasale ponte con normale body proporzioni. Lei dimostrarono senza di crescita ormone azione despite alta immunoassayable GH livelli in serum e marcato catch-up crescita to exogenous GH somministrazione. Results di altri studi erano compatibile con la produzione di un bioinactive GH, il quale preveniva dimerization della crescita ormone recettore, a crucial passo in GH segnale transduction.

.0014 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO II [GH1, IVS3, G-A, +5 ]

In a padre e his 2 figlie con autosomica dominante tipo II isolarono crescita ormone carenza (173100), Kamijo ed altri (1999) trovarono una transizione G>A alla quinto base di introni 3 della GH1 gene. The paterna grandparents did non mostra la mutazione, indicando che it era a nuovi mutazione nel case della padre. Kamijo ed altri (1999) studiarono 2 altri (sporadici) casi di IGHD II. E' curious e undoubtedly significante che so molti mutazioni sono state trovarono nel splice donatore site di IVS3 in casi di isolarono crescita ormone carenza tipo II.

Vedi anche 139250.0009 e Hayashi ed altri (1999).

.0015 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO IB [GH1, IVS4, G-C, +5 ]

Abdul-Latif ed altri (2000) identificarono un estendeva, altamente endogamica Bedouin grande gruppo di affini con IGHD (262400), il quale clinicamente fulfilled i criteri per tipo IB. molecolare studi dimostrarono una nuova mutazione nel GH1 gene: a G-to-C trasversione della quinto base di introni 4, il quale appariva per causare GH carenza attraverso the use di un cryptic sito di splice e, consequently, formazione di un differenti proteina. Clinical osservazioni suggeriva che apparentemente sani, non-GH-carente individui in questa famiglia erano di relativamente bassa statura. Leiberman ed altri (2000) correlata altezza measurements di potenziale eterozigoti con portatore status per the newly identificarono mutazione. Indeed, esse trovarono che portatori della mutante allele in eterozigoti state avevano significantemente shorter stature than normale omozigoti. Essi trovarono che 11 di 33 (33%) di eterozigoti, ma solo 1 di 17 (5.9%) di normale omozigoti avevano loro altezza a 2 o più standard deviations al di sotto the media. In generale, 48.5% di studiarono eterozigoti vennero trovate essere di appreciably bassa statura con altezza a o lower che le 5th centile, mentre solo 5.9% della normale omozigoti fell dentro che gamma (P meno del 0.004).

.0016 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO II [GH1, EX3, A-G, +5]

Moseley ed altri (2002) riportarono di un A>G transizione della quinto base dell'esone 3 (esone 3+5A-G) in persone affette da un IGHD II (173100) famiglia. Questa mutazione distrugge a (GAA)n esone splice enhancer (ESE) motivo immediatamente seguendo the debole IVS2 3-prime sito di splice. La mutazione anche destroys a MboII site usarono to dimostrata eterozigosità in tutti i membri affetti della famiglia. Per determinare l'effetto di ESE mutazioni on GH mRNA processing, GH3 cellule erano trasfezionati con espressione constructs contenente the normale ESE, +5A-G, o altri ESE mutazioni, e cDNAs derivato dal causante GH mRNAs erano sequenziarono. All ESE mutazioni studiarono ridotti attivazione della IVS2 3-prime sito di splice e causata o parziale esone 3 skipping, dovuta a attivazione di una esone 3 +45 cryptic 3-prime sito di splice, o complete esone 3 skipping. Partial o complete esone 3 skipping portavano alla perdita della codoni per aminoacidi 32-46 o 32-71, rispettivamente, della mature GH proteina. Essi conclusero che the esone 3 +5A-G mutazione causa IGHD II perché it perturbs un ESE necessario per GH splicing.

.0017 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO II [GH1, EX3DEL ]

Nei membri affetti di un famiglia giapponese con autosomica dominante crescita ormone carenza tipo II (173110), Takahashi ed altri (2002) trovarono a eterozigoti G-to-T trasversione a il primo 5-prime site nucleotide dell'esone 3. Le analisi della GH1 cDNA, sintetizzate da linfoblasti dei pazienti, rilevarono un anormalmente corto trascritto come pure a normale-sized trascritto. Direct sequenziamento della anormale trascritto dimostrarono che it completamente lacked esone 3. In IGHD II, numerosi eterozigoti mutazioni sono state riportate alla donatore sito di splice in introni 3 della GH1 gene o inside introni 3 (per es., 139250.0007, 139250.0009, 139250.0010), il quale cause aberrant crescita ormone mRNA splicing, causante nel delezione dell'esone 3. Loss dell'esone 3 risultati in senza di aminoacidi residui 32 to 71 nel mature crescita ormone proteina. Questa mutante crescita ormone exerts a dominante-negative effetto nel secrezione di mature normale crescita ormone proteina. Pertanto, nella famiglia riportata da Takahashi ed altri (2002), the G-to-T trasversione a il primo nucleotide producevano in delezione dell'esone 3 e causata crescita ormone carenza. Takahashi ed altri (2002) suggeriva che il primo nucleotide dell'esone 3 è critica per the splicing di GH1 mRNA.

.0018 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO II [GH1, IVS2, A-T, -2 ]

Fofanova ed altri (2003) studiarono mutazioni in 28 bambini da 26 famiglie con total IGHD (173100) viventi in Russia. Essi trovarono 3 dominante-negative mutazioni causanti IGHD tipo II: 1) un A>T trasversione della secondo base della 3-prime accettore sito di splice di introni 2 (IVS2 -2A-T); 2) a transizione T>C della secondo base della 5-prime donatore sito di splice di introni 3 (IVS3 +2T-C; 139250.0019); 3) e una transizione G>A della primo base della 5-prime donatore sito di splice di introni 3 (IVS3 +1G-A; 139250.0009). The IVS -2A-T mutazione era il primo identificarono mutazione in introni 2 di GH1. Gli autori conclusero che the 5-prime donatore sito di splice di introni 3 di GH1 è una mutazione hotspot, e the IVS3 +1G-A mutazione possono essere considerati essere un comune molecolare difetto in IGHD II in Russian pazienti.

.0019 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO II [GH1, IVS3, T-C, +2 ]

Vedi 139250.0018 e Fofanova ed altri (2003).

.0020 SHORT STATURE, IDIOPATICA, AUTOSOMICA [GH1, ILE179MET ]

In a prepubertal spagnola bambino con famigliare bassa statura (604271), Lewis ed altri (2004) trovarono a C-to-G trasversione a nucleotide 1491 della GH1 gene che producevano in un ile179-to-met (I179M) aminoacidi sostituzione. The I179M variante avevano simili resistenza to proteolisi come di tipo selvatico GH, suggerendo che the met sostituzione does non cause significante misfolding. Secretion di I179M GH da ratto pituitarie cellule era simili to che di di tipo selvatico. Receptor legame studi erano normale, ma molecolare modeling studi suggeriva che the I179M sostituzione possa perturb interazioni fra GH e the GH recettore ansa contenente residue trp169, thereby colpendo segnale transduction. In contrasto al suo capacità to activate STAT5 (601511) normalmente, attivazione di ERK (vedi 176948) con la I179M variante era ridotti to half che osservato con di tipo selvatico.

.0021 SHORT STATURE, IDIOPATICA, AUTOSOMICA [GH1, CYS53SER ]

In a Serbian paziente con bassa statura (604271), Besson ed altri (2005) descritte a omozigote cys53-to-ser (C53S) mutazione missenso nel GH1 gene. La mutazione sorse da a G-to-C trasversione a nucleotide posizione 705 (G705C). The fenotipicamente normale primi cugini genitori erano eterozigoti per la mutazione. Questa mutazione era preannunciava to lead al assenza della disulfide ponte cys53 to cys165. In GH recettore (GHR; 600946) legame e Jak2 (147796)/Stat5 (601511) attivazione esperimenti, Besson ed altri (2005) osservato che a fisiologico concentrazione (3-50 ng/ml), entrambi GHR legame e Jak2/Stat5 segnalazioni percorso attivazione erano significantemente ridotti nel mutante GH-C53S, comparata con di tipo selvatico. Higher concentrazione (400 ng/ml) erano necessario per questo mutante to elicit risposte simili con il tipo selvatico GH. Besson ed altri (2005) conclusero che l'assenza della disulfide ponte cys53 to cys165 colpisce the legame affinità di GH per the GHR e successivamente the potency di GH to activate the Jak2/Stat5 segnalazioni percorso.

.0022 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO II [GH1, IVS3, 22-BP DEL]

In a di 2 anni bambino e sua madre con severe crescita insufficienza a diagnosi (-5.8 e -6.9 SD score, rispettivamente), Vivenza ed altri (2006) identificarono una eterozigoti 22-bp delezione in IVS3, denominati IVS3del+56-77, rimuovente the putative ramo point sequenza (BPS). Entrambi i pazienti dimostrarono 2 principali mRNA specie approssimativamente in eguale quantitativo, e cioè, a l'intera lunghezza specie codificate con la normale allele, ed una aberrant splicing prodotta con the skipping dell'esone 3 codificate con la mutante allele. Their fenotipo clinico correlata con che osservato in altri IGHD II pazienti portatori sito di splice mutazioni.

.0023 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO II [GH1, ARG183HIS]

In un grande grande gruppo di affini con dominante crescita ormone carenza (IGHD II; 173100) Gertner ed altri (1998) rivelò a eterozigoti G>A transizione a nucleotide 6664 in esone 5 della GH1 gene, causante in un arg183-to-his sostituzione (R183H).

Hess ed altri (2007) studiarono il fenotipo-genotipo correlazione di soggetti con IGHD II causata da una R183H mutazione nel GH1 gene in 34 membri affetti di 2 grande famiglie. Twenty-four della 52 membri da famiglia 1 e 10 della 14 da famiglia 2 portava la stessa mutazione in a eterozigoti state. The colpiti soggetti in famiglia 1 erano significantemente shorter (-2.6 vs -0.1 standard deviation score (SDS), p meno del 0.0001) e avevano significantemente lower IGF1 (147440) serum livelli (-1.9 vs -0.5 SDS, p meno del 0.0001), comparata con membri della famiglia con una normale genotipo. The colpiti adulti esibivano grande variabilità nella loro stature, che vanno da -4.5 to -1.0 SD (media -2.8 SDS), con 5 membri essendo di normale altezza (maggiore del -2 SDS). Twelve bambini erano diagnosticati con IGHD. Due colpiti bambini avevano normale picchi GH livelli, sebbene 1 di queste successivamente dimostrarono GH insufficienza. The colpiti bambini da entrambi famiglie esibivano grande variabilità nella loro altezza, crescita velocità, ritardo in bone età, età a diagnosi, picchi GH risposta, e IGF1 livelli. Hess ed altri (2007) conclusero che queste dettagliata fenotipica analisi mostra the variabile espressività di pazienti portatore the R183H mutazione, riflettendo the spettro di GH carenza in colpiti pazienti, persino all'interno famiglie, e la presenza di aggiuntivi geni modifying altezza determinazione.

.0024 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO II [GH1, EX3, A-C, +2]

In 2 indipendenti linea ereditaria con IGHD II (173100), Petkovic ed altri (2007) identificarono una eterozigoti splice enhancer mutazione in esone 3, esone 3+2A-C, che codifica a acido glutamico-to-alanina cambiamenti alla posizione 32 nel GH proteina (E32A) e porta to missplicing alla mRNA livello, producing grande quantitativo della 17.5-kD GH isoforma. Mouse pituitarie cellule coexpressing entrambi di tipo selvatico e mutante GH-E32A proteina presentava a una riduzione significativa in la proliferazione cellulare come pure GH produzione dopo forskolin stimolazione quando comparata con le cellule esprimenti di tipo selvatico GH. Questi risultati erano complementati con confocal microscopia analisi, il quale rilevarono a una riduzione significativa della GH-E32A-derivato isoforma colocalizzava con secretoria granules, comparata con di tipo selvatico GH. Petkovic ed altri (2007) conclusero che the GH-E32A mutazione, il quale avvenne nel esone splice enhancer (ESE1), weakens riconoscimento dell'esone 3 direttamente, e di conseguenza aumento produzione della esone 3-skipped 17.5-kD GH isoforma in relazione al 22-kD, di tipo selvatico GH isoforma.

.0025 ISOLATA CRESCITA ORMONE CARENZA, TIPO II [GH1, EX3, G-A, +1 ]

Nei membri affetti di un famiglia con 4 generazioni segregante autosomica dominante crescita ormone carenza (173100), Shariat ed altri (2008) identificarono eterozigosità per a +1G-A transizione in esone 3 della GH gene. Lo scambio era preannunciava to codificano a glu32-to-lys (E32K) sostituzione; comunque, trasfezione studi dimostrarono che quando the mutante era espresso, c'era un approssimativamente 6-fold aumento in skipping dell'esone 3 comparata con il tipo selvatico (39% e 6%, rispettivamente). analisi funzionali rilevarono che the variante weakens the 3-prime sito di splice e simultaneamente distrugge a splicing enhancer localizzate all'interno il primo 7 basi dell'esone 3.

VEDI ANCHE

Chakravarti ed altri (1984); Dayhoff (1972); Fiddes ed altri (1979); Martial ed altri (1979); Mullis ed altri (1992); Paladini ed altri (1979)

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116. Takahashi, Y.; Shirono, H.; Arisaka, O.; Takahashi, K.; Yagi, T.; Koga, J.; Kaji, H.; Okimura, Y.; Abe, H.; Tanaka, T.; Chihara, K. :

Biologically inattivo crescita ormone causata da un aminoacidi sostituzione. J. Clin. Invest. 100: 1159-1165, 1997.
PubMed ID : 9276733

 

117. Tillmann, V.; Buckler, J. M. H.; Kibirige, M. S.; Price, D. A.; Shalet, S. M.; Wales, J. K. H.; Addison, M. G.; Gill, M. S.; Whatmore, A. J.; Clayton, P. E. :

biochimica tests nel diagnosi di fanciullezza crescita ormone carenza. J. Clin. Endocr. Metab. 82: 531-535, 1997.
PubMed ID : 9024249

 

118. Tobiume, H.; Kanzaki, S.; Hida, S.; Ono, T.; Moriwake, T.; Yamauchi, S.; Tanaka, H.; Seino, Y. :

serico bone alkaline fosfatasi isoenzyme livelli in normale bambini ed bambini con crescita ormone (GH) carenza: a potenziale marcatore per bone formazione e risposta to GH terapia. J. Clin. Endocr. Metab. 82: 2056-2061, 1997.
PubMed ID : 9215272

 

119. Valenta, L. J.; Sigel, M. B.; Lesniak, M. A.; Elias, A. N.; Lewis, U. J.; Friesen, H. G.; Kershnar, A. K. :

Pituitary dwarfism in un paziente con circulating anormale crescita ormone polymers. New Eng. J. Med. 312: 214-217, 1985.
PubMed ID : 3965948

 

120. Van Dijk, M.; Mulder, P.; Houdijk, M.; Mulder, J.; Noordam, K.; Odink, R. J.; Rongen-Westerlaken, C.; Voorhoeve, P.; Waelkens, J.; Stokvis-Brantsma, J.; Hokken-Koelega, A. :

alta serum livelli di crescita ormone (GH) e insulina-simili fattore di crescita-I (IGF-I) durante alta-dose GH trattamento in corto bambini nate piccole per gestational età. J. Clin. Endocr. Metab. 91: 1390-1396, 2006.
PubMed ID : 16464954

 

121. Vivenza, D.; Guazzarotti, L.; Godi, M.; Frasca, D.; di Natale, B.; Momigliano-Richiardi, P.; Bona, G.; Giordano, M. :

Una nuova delezione nel GH1 gene comprendenti the IVS3 ramo site responsabili per autosomica dominante isolarono crescita ormone carenza. J. Clin. Endocr. Metab. 91: 980-986, 2006.
PubMed ID : 16368751

 

122. Vnencak-Jones, C. L.; Phillips, J. A., III; Chen, E. Y.; Seeburg, P. H. :

molecolare basis di umano crescita ormone gene delezioni. Proc. Nat. Acad. Sci. 85: 5615-5619, 1988.
PubMed ID : 2840669

 

123. Wolfrum, C.; Shih, D. Q.; Kuwajima, S.; Norris, A. W.; Kahn, C. R.; Stoffel, M. :

Ruolo di Foxa-2 in adipociti metabolismo e differenziazione. J. Clin. Invest. 112: 345-356, 2003.
PubMed ID : 12865419

 

124. Xu, W.; Gorman, P. A.; Rider, S. H.; Hedge, P. J.; Moore, G.; Prichard, C.; Sheer, D.; Solomon, E. :

Costruzione di un genetica mappa di umano cromosoma 17 by use di cromosoma- mediata gene trasferimento. Proc. Nat. Acad. Sci. 85: 8563-8567, 1988.
PubMed ID : 3186746

 

COLLABORATORI

Marla J. F. O'Neill - aggiornato : 3/30/2009
John A. Phillips, III - aggiornato : 9/17/2008
John A. Phillips, III - aggiornato : 9/17/2008
John A. Phillips, III - aggiornato : 5/6/2008
Patricia A. Hartz - aggiornato : 8/24/2007
John A. Phillips, III - aggiornato : 5/14/2007
John A. Phillips, III - aggiornato : 4/6/2007
Matthew B. Gross - aggiornato : 9/8/2006
Patricia A. Hartz - aggiornato : 9/1/2006
John A. Phillips, III - aggiornato : 8/21/2006
John A. Phillips, III - aggiornato : 24 luglio 2006
John A. Phillips, III - aggiornato : 7/21/2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 7/18/2006
John A. Phillips, III - aggiornato : 4/25/2006
John A. Phillips, III - aggiornato : 10/27/2005
John A. Phillips, III - aggiornato : 10/27/2005
John A. Phillips, III - aggiornato : 7/14/2005
Marla J. F. O'Neill - aggiornato : 4/12/2005
John A. Phillips, III - aggiornato : 3/29/2005
Marla J. F. O'Neill - aggiornato : 2/18/2005
John A. Phillips, III - aggiornato : 10/18/2004
John A. Phillips, III - aggiornato : 10/15/2004
John A. Phillips, III - aggiornato : 8/20/2003
John A. Phillips, III - aggiornato : 8/20/2003
Victor A. McKusick - aggiornato : 7/9/2003
John A. Phillips, III - aggiornato : 6/13/2003
Victor A. McKusick - aggiornato : 5/5/2003
John A. Phillips, III - aggiornato : 4/8/2003
John A. Phillips, III - aggiornato : 1/10/2003
Stylianos E. Antonarakis - aggiornato : 9/23/2002
Victor A. McKusick - aggiornato : 8/12/2002
John A. Phillips, III - aggiornato : 8/7/2002
John A. Phillips, III - aggiornato : 7/29/2002
John A. Phillips, III - aggiornato : 6/11/2002
John A. Phillips, III - aggiornato : 2/20/2002
John A. Phillips, III - aggiornato : 8/9/2001
John A. Phillips, III - aggiornato : 5/10/2001
John A. Phillips, III - aggiornato : 11/13/2000
Armand Bottani - aggiornato : 3/14/2000
John A. Phillips, III - aggiornato : 3/6/2000
John A. Phillips, III - aggiornato : 3/3/2000
Victor A. McKusick - aggiornato : 24 febbraio 2000
John A. Phillips, III - aggiornato : 23 febbraio 2000
John A. Phillips, III - aggiornato : 23 febbraio 2000
Victor A. McKusick - aggiornato : 12/7/1999
John A. Phillips, III - aggiornato : 11/9/1999
John A. Phillips, III - riorganizzato : 11/9/1999
John A. Phillips, III - aggiornato : 10/7/1999
John A. Phillips, III - aggiornato : 1 ottobre 1999
John A. Phillips, III - aggiornato : 2/9/1999
John A. Phillips, III - aggiornato : 1/7/1999
Victor A. McKusick - aggiornato : 9/17/1998
John A. Phillips, III - aggiornato : 5/12/1998
John A. Phillips, III - aggiornato : 3/17/1998
John A. Phillips, III - aggiornato : 12/25/1997
Victor A. McKusick - aggiornato : 9/30/1997
Victor A. McKusick - aggiornato : 23 giugno 1997
Victor A. McKusick - aggiornato : 6/12/1997
John A. Phillips, III - aggiornato : 5/29/1997
John A. Phillips, III - aggiornato : 4/29/1997
John A. Phillips, III - aggiornato : 4/29/1997
John A. Phillips, III - aggiornato : 4/8/1997
John A. Phillips, III - aggiornato : 4/4/1997

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 4 giugno 1986

REVISIONI

carol : 31 marzo 2009
terry : 3/30/2009
alopez : 9/17/2008
alopez : 9/17/2008
alopez : 9/17/2008
carol : 5/6/2008
mgross : 8/29/2007
terry : 8/24/2007
alopez : 5/14/2007
carol : 5/14/2007
carol : 4/6/2007
carol : 10/31/2006
terry : 10/18/2006
mgross : 9/8/2006
mgross : 9/8/2006
mgross : 9/7/2006
mgross : 9/7/2006
terry : 9/1/2006
alopez : 8/21/2006
alopez : 24 luglio 2006
alopez : 7/21/2006
carol : 7/21/2006
ckniffin : 7/18/2006
carol : 5/23/2006
ckniffin : 5/12/2006
alopez : 4/25/2006
alopez : 1/6/2006
alopez : 10/27/2005
alopez : 10/27/2005
terry : 8/3/2005
alopez : 7/14/2005
tkritzer : 4/12/2005
alopez : 3/29/2005
wwang : 2/22/2005
terry : 2/18/2005
alopez : 10/18/2004
alopez : 10/15/2004
joanna : 17 marzo 2004
alopez : 8/20/2003
alopez : 8/20/2003
terry : 7/28/2003
carol : 7/18/2003
cwells : 17 luglio 2003
terry : 7/9/2003
alopez : 6/13/2003
tkritzer : 5/6/2003
tkritzer : 5/5/2003
tkritzer : 4/22/2003
tkritzer : 4/21/2003
terry : 4/8/2003
alopez : 1/10/2003
mgross : 9/23/2002
tkritzer : 8/15/2002
tkritzer : 8/14/2002
terry : 8/12/2002
terry : 8/12/2002
cwells : 8/7/2002
alopez : 7/31/2002
tkritzer : 7/29/2002
tkritzer : 7/29/2002
tkritzer : 7/29/2002
alopez : 6/11/2002
alopez : 2/20/2002
alopez : 8/9/2001
alopez : 8/9/2001
mgross : 5/11/2001
mgross : 5/11/2001
terry : 5/10/2001
alopez : 3/26/2001
alopez : 3/23/2001
terry : 11/13/2000
carol : 10/16/2000
mgross : 10/12/2000
terry : 10/2/2000
carol : 3/14/2000
terry : 3/14/2000
mgross : 3/6/2000
mgross : 3/3/2000
terry : 24 febbraio 2000
mgross : 23 febbraio 2000
mgross : 23 febbraio 2000
carol : 2/22/2000
mcapotos : 2/21/2000
mcapotos : 2/21/2000
mcapotos : 2/21/2000
yemi : 2/18/2000
carol : 12/7/1999
terry : 12/7/1999
mgross : 11/24/1999
carol : 11/9/1999
carol : 11/9/1999
mgross : 10/7/1999
mgross : 1 ottobre 1999
alopez : 2/10/1999
mgross : 2/9/1999
alopez : 1/7/1999
carol : 9/21/1998
terry : 9/17/1998
dkim : 11 settembre 1998
terry : 5/29/1998
alopez : 5/12/1998
psherman : 3/17/1998
alopez : 1/23/1998
alopez : 1/23/1998
alopez : 1/23/1998
mark : 1/5/1998
terry : 12/3/1997
terry : 12/3/1997
alopez : 10/30/1997
alopez : 10/28/1997
dholmes : 10/1/1997
terry : 9/30/1997
dholmes : 9/29/1997
jenny : 9/9/1997
terry : 7/10/1997
terry : 7/7/1997
joanna : 7/7/1997
terry : 7/7/1997
mark : 7/3/1997
jenny : 23 giugno 1997
terry : 6/19/1997
mark : 6/12/1997
terry : 10 giugno 1997
jenny : 6/5/1997
jenny : 5/29/1997
jenny : 5/14/1997
jenny : 4/29/1997
jenny : 4/29/1997
jenny : 4/8/1997
jenny : 4/4/1997
mark : 1/3/1997
carol : 10/7/1996
joanna : 19 aprile 1996
mark : 3/3/1996
terry : 2/28/1996
carol : 10/10/1994
davew : 8/5/1994
pfoster : 4/22/1994
warfield : 4/21/1994
carol : 8/16/1993
carol : 10/8/1992

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