Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché l'oftalmoplegia esterna progressiva autosomica dominante (adPEO) con delezioni del DNA mitocondriale (mtDNA)-3 (PEOA3) è causata da mutazione
nel gene twinkle (C10ORF2;
606075) codificato dal nucleo nel cromosoma 10q24.
DESCRIZIONE
L'oftalmoplegia esterna progressiva è
caratterizzata da delezioni multiple del DNA mitocondriale nei muscoli scheletrici. Le più comuni caratteristiche cliniche includono l'insorgenza in
età adulta di debolezza dei muscoli esterni degli occhi ed intolleranza
all'esercizio. Si possono avere sia l'ereditarietà autosomica dominante che quella recessiva;
l'ereditarietà autosomica recessiva è solitamente più
grave (Filosto
ed altri, 2003;
Luoma ed altri, 2004).
La PEO causata da mutazioni nel gene POLG
è
associata con fenotipi più complicati che le forme
causate da mutazioni nei geni SLC25A4 (103220)
o C10ORF2 (Lamantea
ed altri, 2002.
Per una descrizione fenotipica generale ed una discussione sull'eterogeneità genetica dell'oftalmoplegia esterna progressiva autosomica dominante, vedi
PEOA1 (157640).
CARATTERISTICHE CLINICHE
Suomalainen ed altri (1992) descrissero una famiglia finnica con
la PEO in associazione con
delezioni del DNA mitocondriale di differenti dimensioni.
C'erano 9 persone affette distribuite su 3
generazioni, con un caso di trasmissione da maschio a maschio.
La probanda
ebbe una fanciullezza normale. Dall'età di 19 anni, ebbe episodi di grave ritardo psicomotorio e umore depresso,
con apatia, mutismo, affaticamento, insonnia, e
perdita di iniziativa. La depressione era spesso accompagnata
da lunghi periodi di amenorrea. L'esaminazione fisica
all'età di 52 anni rilevava oftalmoplegia esterna,
ptosi, debolezza muscolare generalizzata, e
diminuzione generalizzata della massa muscolare. Lei aveva la creatina chinasi serica e il lattato serico
aumentati. La biopsia del muscolo scheletrico mostrava
una miopatia mitocondriale con fibre rosse
sfilacciate e numerose delezioni del DNA mitocondriale. Nei leucociti non venne trovata nessuna delezione del mtDNA.
Lei morì a 60
anni per una fibrillazione ventricolare.
Un fratello affetto aveva aritmie cardiache, e 1
sorella affetta aveva insufficienza respiratoria richiedente ventilazione
meccanica.
L'esaminazione postmortem della probanda mostrava delezioni del mtDNA
nei tessuti del cervello, muscolo cardiaco,
fegato, e reni.
Suomalainen ed altri (1997) fornirono ulteriori
informazioni cliniche su 7 membri affetti di questa famiglia. L'età dell'insorgenza
andava dal inizio dei vent'anni fino ai 50 anni. Le più comuni caratteristiche
erano periodica diplopia, ptosi, debolezza
muscolare, e crampi muscolari. Tre pazienti avevano
livelli
aumentati del lattato serico, e 5 aveva livelli aumentati
della creatina chinasi serica. Tutti e 7 i pazienti sintomatici e 4
membri asintomatici della famiglia avevano fibre muscolari anormali
alla biopsia dei muscoli scheletrici, comprendenti
fibre rosse sfilacciate, fibre COX)-negative alla citocromo
c ossidasi
(vedere
516030), mitocondri anormali, e
delezioni del mtDNA. C'era una alta frequenza di
svuotamento dei tratti della personalità e depressione, ma questi sintomi non sempre
erano cosegregati con il mtDNA mutante.
Li ed altri (1999) riportarono di una famiglia pakistana con
la adPEO
estesa su 4 generazioni. Un membro della famiglia
riportò l'insorgenza all'età di 17
anni di ptosi e danneggiamento dei movimenti extraoculari.
Egli aveva anche debolezza degli arti. La biopsia
muscolare era coerente con una miopatia
mitocondriale. Altri membri affetti della famiglia avevano
un decorso
simile della malattia, con insorgenza attorno ai 20
anni di età, ed un fenotipo neuromuscolare relativamente lieve .
Baloh ed altri (2007) riportarono
di una famiglia con 4 generazioni nella quale 5 membri avevano la PEOA3 confermata geneticamente e 3 membri deceduti riportati avere
avuto la PEO. Tre dei 5 che erano stati esaminati clinicamente
avevano anche un parkinsonismo rispondente alla dopamina da lieve a moderato, comprendente
tremori asimmetrici
a riposo, rigidità, e bradicinesia che si sviluppò circa da 10 a 20 anni
dopo l'insorgenza della PEO. Uno dei pazienti con PEO e parkinsonismo aveva
una lieve neuropatia
assonale sensoria e motori neuropatia, mentre un altro aveva episodi di depressione maggiore e disturbo bipolare. La biopsia muscolare di 2 membri affetti della famiglia
mostrò delezioni del mtDNA e fibre muscolari COX-negative .
Baloh ed altri (2007) suggerirono
che il parkinsonismo può essere una caratteristica della PEOA3, così come è stato riportato in alcuni
pazienti con la PEOA1.
MAPPATURA
Nella famiglia affetta riportata da
Suomalainen ed altri (1992),
Suomalainen ed altri (1995) trovarono linkage ad
una
regione 27-cM nel cromosoma 10q23.3-q24.3 (massimo
punteggio lod di 4,52 al marcatore D10S597). Le analisi
di linkage di altre 2 famiglie italiane con la PEO
esclusero 10q, indicando eterogeneità genetica.
In un grande gruppo di affini pakistani con la adPEO,
Li ed altri (1999) trovarono
linkage ad un
intervallo
7-cM nel 10q23.31-q25.1 fra i marcatori D10S198
e D10S1795 (massimo punteggio lod di 5,72 al D10S1267).
Hirano e DiMauro (2001) rividero la genetica
molecolare della oftalmoplegia esterna progressiva e
classificarono il tipo specifico di malattia a
seconda della mutazione autosomica nei geni SLC25A4, C10ORF2, e POLG come
pure nei molteplici geni mitocondriali.
Lamantea ed altri (2002) stabilirono che
le mutazioni nei geni ANT1 e C10ORF2 rispettivamente spiegano approssimativamente
il 4% e 35% dei casi di adPEO famigliare. Le mutazioni nel gene POLG sono la
causa più frequente
di tutte le forme di PEO famigliare, spiegando approssimativamente il 45% dei casi.
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PubMed ID :
16301523
COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 31 marzo 2008
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 7/12/2005
DATA DI INIZIO
Cassandra L. Kniffin : 30 marzo 2005
REVISIONI
wwang : 7 aprile 2008
ckniffin : 31 marzo 2008
alopez : 18 maggio 2006
wwang : 26 luglio 2005
ckniffin : 12 luglio 2005
ckniffin : 30 marzo 2005
carol : 30 marzo 2005
carol : 30 marzo 2005
ckniffin : 30 marzo 2005
carol : 30 marzo 2005
ckniffin : 29 marzo 2005
ckniffin : 21 febbraio 2005
