Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Strom ed altri (1998) vagliarono 4 geni candidati
in una raffinata critica collegamento intervallo per sindrome di Wolfram (222300)
on 4p16. Una di questi geni, che loro chiamarono
'wolframina,' codifica per una previsti 890-aminoacidi
transmembranici proteina. la proteina era espresso in
vari tessuti, includendo cervello e pancreas, e vennero trovate portatori perdita-di-funzione mutazioni in entrambi
alleli nella sindrome di Wolfram pazienti. Inspection del WFS1 hydrophobicity curve by
Inoue ed altri (1998) suggerì la presenza di approssimativamente 10 transmembranici segmenti.
Hofmann ed altri (2003) riportarono che wolframina è
ubiquitariamente espresso, con livelli più alti in cervello,
pancreas, cuore, e insulinoma beta-linee cellulari.
Wolframin assemblato dentro più alta molecolari peso
complessi di 400 kD nel membrane, e
N-glicosilazione era essenziali per il suo biogenesi e
stabilità.
Strom ed altri (1998) isolata the topo omologo del gene WFS1 trovarono che it condividono 83% di identità con la sequenza con la umano sequenza.
STRUTTURA GENICA
Inoue ed altri (1998) trovarono che la gene WFS1
contiene 8 esoni, estendentisi 33.4 kb di DNA genomico.
FUNZIONE GENICA
Usando biochimici metodi,
Takeda ed altri (2001) mostrava che la WFS1
proteina è un integrale, endoglycosidase H-sensibili
membrane glicoproteiniche che è localizzato primariamente nel reticolo endoplasmatico (ER). Immunofluorescence
colorazione di sovraespressi WFS1 in transientemente
trasferiti COS-7 cellule mostrava a caratteristica
reticular modello over il citoplasma e overlapped
con ER marcatore colorazione. In ratto cervello, a entrambi la proteina e mRNA livello, WFS1 era presente in modo predominante
in selezionato neuroni nel ippocampo CA1,
amygdaloid aree, olfactory tubercle, e superficial
lamine del allocortex.
GENETICA MOLECOLARE
Sindrome Wolfram
Strom ed altri (1998) identificarono perdita-di-funzione
mutazioni in entrambi alleli del gene WFS1 in
pazienti con la sindrome di Wolfram. Homozygous mutazioni
vennero trovati in 5 famiglie; eterozigosi composta
vennero trovate in 3 altre famiglie. In una ninth famiglia,
solo a eterozigoti stop mutazione vennero trovate. No
mutazioni in sia allele vennero trovate in 3 altre
famiglie. Uno dei famiglie era a quanto venne riportato
consanguineo ma non mutazioni vennero trovate in
che famiglia. Le mutazioni nell'esone 1, la quale non venne
comprendevano nellUna mutazione screen, intronico mutazioni
includendo delezioni, o mutazioni nel regolatorio
fiancheggiante regioni del gene poteva essere patogeniche in
queste famiglie.
Hardy ed altri (1999) condusse diretta sequenziamento del DNA per il vaglio l'intera codificanti regione del
gene WFS1 in 30 pazienti dalla 19 inglesi una parentela
con la sindrome di Wolfram. DNA era anche
vagliarono per
strutturali riarrangiamenti (delezioni e duplicazioni)
e mutazioni puntiformi in mtDNA. No patogeniche mutazioni del mtDNA vennero trovati in questo coorte. Gli autori
identificarono 24 mutazioni nel gene WFS1: 8 nonsenso
mutazioni, 8 mutazioni missenso, 3 in-frame
delezioni, 1 in-frame inserzione, e 4 frameshift
mutazioni. Di queste, 23 erano nuove mutazioni, e la maggior parte delle
avvenne nell'esone 8. La maggior parte dei pazienti erano eterozigoti composti per 2 mutazioni, e non c'era comune
fondatore mutazione. La dati erano anche analizzarono per
genotipo-fenotipo relazioni. Sebbene alcune
interessante casi Venne notata, considerazione delle piccole campione dimensione e frequenza di ogni mutazione
indicavano no chiara-cut correlazioni fra ogni del osservarono mutazioni e gravità della malattia. Non c'erano ovvie mutazione hotspots o insiemi.
Khanim ed altri (2001) stabilirono che analisi della mutazione del gene WFS1 aveva identificarono mutazioni
in 90% dei pazienti con la sindrome di Wolfram. La maggior parte erano
eterozigoti composti con private mutazioni
distribuiti traverso il gene senza ovvie
hotspots.
Colosimo ed altri (2003) identificarono 19 mutazioni differenti nel gene WFS1 in uno studio di 19 italiane
pazienti con la sindrome di Wolfram. Le mutazioni vennero trovati
in 18 del 19 pazienti (95%). Tutti del mutazioni
eccetto 1 erano nuova, erano preferenzialmente localizzato in
WFS1 esone 8, e comprendevano delezioni, inserzioni,
duplicazioni, e nonsenso e missenso cambia. In
particolare, a 16-bp delezione in WFS1 codone 454 (606201.0019)
venne trovato in 5 differenti non imparentati nuclei famigliari, essendo la più prevalente alterazione in
queste italiane pazienti.
In una revisione del mutazione spettro del
gene WFS1,
Cryns ed altri (2003) misero in evidenza che mutazioni
associato con la sindrome di Wolfram sono spread over l'intera codificanti regione e sono tipicamente inactivating,
suggerendo che a perdita di funzione causa la malattia fenotipo. In contrasto, solo noninactivating
mutazioni sono state trovato in DFNA6/14 famiglie, e
queste mutazioni sono principalmente localizzato nel terminale C
proteina dominio.
In un paziente portatori entrambi a nonsenso
(frameshift) ed una mutazione missenso,
Hofmann ed altri (2003) scoperta mRNA livelli metà
che dei controlli; sequenziamento confermarono che queste
trascritti erano esclusivamente derivati dal
missenso allele. La trasfezione esperimenti con la
missenso trascritti rivelarono una marcatamente ridotta
omeostatico livello di wolframina ed una fortemente ridotta
metà-vita.
Hofmann ed altri (2003) conclusero che la
patofisiologia nella sindrome di Wolfram nel presenza
di una mutazione missenso è probabile che di ridotta
proteina dosaggio piuttosto che disfunzione del proteina mutante.
In uno studio di 6 spagnolo famiglie con una totale di 7
sindrome di Wolfram pazienti,
Domenech ed altri (2004) identificarono 3 precedentemente
non descritta mutazioni nel gene WFS1 come pure
the duplicazioni 409dup16 (606201.0013),
precedentemente riportarono come 425ins16 (Gomez-Zaera
ed altri, 2001).
Hansen ed altri (2005) identificarono mutazioni nel
gene WFS1 in 8 membri affetti di 7 famiglie danesi
con la sindrome di Wolfram. Quattro del mutazioni erano
nuova. Le mutazioni vennero identificati in 11 di 14 malattia
cromosomi; in 3 famiglie, solo 1 mutazione vennero trovate.
Nei membri affetti di un 3-generazioni danesi famiglia segregante un
autosomica dominante Wolfram-simili sindrome (vedi
222300),
Eiberg ed altri (2006) identificarono eterozigotosità
per una mutazione missenso (606201.0020)
nel gene WFS1.
Sordità neurosensoria non sindromica
dominante autosomica
Bespalova ed altri (2001) definito a subset di non
sordità sindromica neurosensoria che colpisce bassa
frequenze senza profondo sordità (600965)
nella quale tutti individui studiarono aveva WFS1 mutazioni
(per es.,
606201.0015). Questo subset comprendevano famiglie che
era stato collegato to loci denominati DFNA6 e DFNA14.
Bespalova ed altri (2001) conclusero che mutazioni
nel gene WFS1 sono un comune cause di sordità neurosensoria. Additionally, un autosomica dominante
sordità neurosensoria denominati DFNA38 era
mostrato essere causata da mutazione nel gene WFS1 (606201.0014).
Cryns ed altri (2002) stabilirono che solo 2 del
più che 70 loci identificarono come associato con
ereditaria insufficienza uditiva sono associato con un
uditive fenotipo che in modo predominante colpisce the
bassa frequenze: DFNA1 (124900)
e DFNA6/14 (600965).
Cryns ed altri (2002) did mutazione screening del gene WFS1 in 8 autosomica dominante famiglie e
12 casi sporadici nella quale le persone colpite aveva
bassa-frequenza insufficienza uditiva neurosensoria. Essi
identificarono 7 mutazioni missenso e un singolo aminoacidi delezione che colpisce conservato aminoacidi in 6
famiglie e 1 caso sporadico, indicanti che
mutazioni in WFS1 sono a maggiori cause di ereditata
bassa-frequenza insufficienza uditiva. Fra i 10 WFS1
mutazioni riportarono in bassa-frequenza insufficienza uditiva neurosensoria, nUna era aspetti to porta a
premature proteina troncazione, e 9 clustered nel
terminale C proteina dominio. In contrasto, 64% del
sindrome di Wolfram mutazioni sono inactivating. I risultati indicavano che solo noninactivating
mutazioni in WFS1 sono responsabili per non sindromica
bassa-frequenza insufficienza uditiva.
Sordità neurosensoria e diabete di tipo II
Domenech ed altri (2002) condusse mutazione
screening del gene WFS1 in 23 pazienti con tipo 2
diabete mellito (NIDDM; 125853) e sordità neurosensoria, 48 pazienti
con autosomica recessiva sordità, e 38 pazienti con
NIDDM. Tre differenti mutazioni missenso vennero trovati
in eterozigotosità in 4 pazienti non imparentati: 3 con
diabete mellito e sordità e 1 con sordità. Nella famiglia del sorda paziente, la mutazione venne trovata anche nel sorda sorella e in lui non colpiti
padre. La mutazioni trovato erano localizzato nel
intracytoplasmatic dominio della proteina e non erano
scoperta tra 49 controlli sani.
Associazione con diabete di tipo II
Sandhu ed altri (2007) conducted a genecentric
associazione studio per tipo 2 diabete in molteplici
grandi coorti e identificarono 2 SNPs localizzato nel
gene WFS1,
rs10010131(606201.0021)
e
rs6446482(602201.0022),
che erano fortemente associato con diabete rischio (P =
1.4 x 10(-7) e P = 3.4 x 10(-7), rispettivamente, nel pooled studio set). La rischio allele era le maggiori
allele per entrambi SNPs, con una frequenza di 60% per
entrambi. Gli autori notarono che entrambi sono intronico, senza ovvie evidenze per biologici funzione.
MODELLO ANIMALE
Ishihara ed altri (2004) distruggeva the wfs1 gene nei topi. Il topo mutante
sviluppato glucosio entrolleranza o aperti diabete dovuta a insufficiente
insulina (vedi
176730) secrezione in vivo. Islets isolata dalla
topo mutante esibivano diminuita secrezione di insulina in
risposta to glucosio. La difettoso secrezione di insulina
era accompagnata da ridotta cellulare calcio
risposte al secretagogue. Immunoistochimici
analisi dimostrarono progressive beta-cellule perdita in
topo mutante, mentre alfa cellule, la quale a malapena express
WFS1 proteina, erano preservava. Ulteriori, isolata
islets dalla topo mutante esibivano aumentati
apoptosi, a alto concentrazione di glucosio o con
esposizione to reticolo endoplasmatico sforzo inducers.
Gli autori suggerirono che WFS1 proteina possano giocare una importante ruolo in entrambi stimolo-secrezione accoppiamento
per insulina exocytosis e mantenimento di beta-cellule
massa.
In 3 fratelli e sorelle colpiti con la sindrome di Wolfram (222300)
in una consanguineo giapponese famiglia,
Inoue ed altri (1998) trovato a TC delezione alla posizione 2812 nel WFS1 sequenza. La delezione era
previsti per causare a frameshift a codone 882; esse
riportava nella mutazione come del882fs/ter937. La
normale del codone di stop a 891 era assenti ed una nuova
a valle codone di terminaziUna era stato introducendo.
La prevista proteina conteneva 937 aminoacidi, 47
più che la normale proteina.
In una consanguineo giapponese famiglia segregante
sindrome di Wolfram (222300),
Inoue ed altri (1998) dimostrarono che 4 fratelli e sorelle colpiti erano omozigote per una 15-bp delezione nel
gene WFS1 provocante in delezione di 5 aminoacidi,
tir-val-tir-leu-leu, iniziante con residuo 508.
In una giapponese famiglia segregante sindrome di Wolfram
(222300),
Inoue ed altri (1998) dimostrarono che membri affetti erano omozigote per una 2341C-T transizione
provocante una pro724-to-leu (P724L) aminoacidi
sostituzione.
In una europei famiglia,
Inoue ed altri (1998) dimostrarono che 3 fra fratelli e sorelle con la sindrome di Wolfram (222300)
erano eterozigoti composti per una 2254G-T
trasversione provocante una gly695-to-val (G695V)
aminoacidi sostituzione (ereditata dal padre);
ed una 2114G-A transizione provocante una trp648-to-ter
(W648X) troncazione della proteina, previsti to mancanza
242 aminoacidi del terminale C (ereditata della madre).
In un australiane famiglia,
Inoue ed altri (1998) trovato apparente omozigosità
per una 1681C-T transizione (pro504 to leu; P504L) del gene WFS1 in 3 fra fratelli e sorelle con la sindrome di Wolfram (222300).
Il padre era mostrato essere eterozigoti per 1681C-T,
ma la madre era omozigote 1681C. Un non bambino affetto appariva essere omozigote per 1681C. La della madre cromosoma 4, ereditata by ogni bambino, si pensò di portatori a microscopica delezione per WFS1,
facendo the colpiti discendenti emizigoti per the
P504L mutazione.
In una 10- anni Saudi Arabian bambino con la sindrome di Wolfram (222300)
e genitori primi cugini,
Inoue ed altri (1998) trovato omozigosità per una
7-bp ripetizione inserzione al nucleotide 1610 (CTGAAGG),
provocante una previsti frameshift e premature
terminazione della proteina a codone 544.
Strom ed altri (1998) trovato a 9-bp delezione nell'esone 8 del gene WFS1 in una 22- anni femmina con la sindrome di Wolfram (222300).
La delezione iniziarono al nucleotide 1380, counting dalla prima base del codone di inizio, e era presente in
omozigote state. Il paziente aveva insorgenza del diabete
mellito e diabete insipido a 6 anni di età ed aveva inoltre progressive atrofia ottica, anormale
audiogramma, renale tratto anormalità, ritardata sessuale maturazione, atassia e nistagmo, e depressione.
Una sorella con la stessa mutazione aveva insorgenza del diabete
mellito a 4 anni di età, e all'età di 11 anni
aveva renale tratto anormalità come il solo aggiuntive
caratteristica.
In una fratello e sorella con la sindrome di Wolfram (222300),
Strom ed altri (1998) trovato omozigosità per una
splicing mutazione nel gene WFS1: 460+1G-A nel
5-prime splice segnale dell'esone 4. Nella fratello e
sorella, diabete mellito iniziarono all'età 10 e 9
anni, progressive atrofia ottica a 14 e 12 anni,
anormale audiogramma a 13 e 17 anni, e diabete
insipido a 15 e 15 anni, rispettivamente. Renale
tratto anormalità erano presenti solo nel
fratello, il quale all'età di 17 anni mostrava ritardata
sessuale maturazione.
In una 25- anni femmina paziente con la sindrome di Wolfram (222300),
Strom ed altri (1998) trovato eterozigosi composta per 2 nonsenso mutazioni, gln226 to
ter e gln819 to ter (222300.0011)
del gene WFS1. Questo mutazioni erano localizzato in
esoni 6 e 8, rispettivamente. Il diabete mellito e
diabete insipido aveva loro insorgenza a 7 anni di età; progressive atrofia ottica iniziarono a 9 anni,
anormale audiogramma a 22 anni, e renale tratto
anormalità a 24 anni. Il paziente aveva inoltre
atassia e nistagmo.
Hardy ed altri (1999) e
Sam ed altri (2001) descrissero sindrome di Wolfram (222300)
con una distinta fenotipo, namely, centrale
insufficienza respiratoria: i pazienti erano omozigote
per una 4 bp (TCTT) delezione alla posizione 2648-2651 nell'esone 8 del gene WFS1. La delezione causata perdita di
codone 883 ed una frameshift, producenti a 949-aminoacidi
WFS1 proteina, che venne 59 aminoacidi più a lungo che
normale. La mutazione cambiando gli ultimi 7 aminoacidi
del terminale C della proteina, lasciando the
dominio transmembranico intatti. Nel paziente con la
delezione di 4 bp riportarono da
Hardy ed altri (1999), c'era grave atrofia del tronco cerebrale e centrale insufficienza respiratoria richiedente
tracheostomy. Suo sorella affetta era morta all'età di 28 dalla atrofia del tronco cerebrale e centrale insufficienza respiratoria. Cinque pazienti (dalla 3 famiglie) che erano
eterozigoti per the delezione di 4 bp non hanno
insufficienza respiratoria. La 33- anni paziente
riportarono da
Sam ed altri (2001) era diagnosticata come vi fosse
diabete mellito, a neurogenic vescica, e atrofia ottica bilaterale all'età di 10 anni, 13, e 15,
rispettivamente. Audiometry era normale, e c'era nessuna evidenza di diabete insipido. Dopo un episodio di arresto respiratorio
all'età di 32, lei richiesti
intubazione, ventilazione, e successivamente,
tracheostomy. MRI scansione mostrava marcata atrofia del tronco cerebrale.
Gomez-Zaera ed altri (2001) studiarono 22 sindrome di Wolfram (222300)
pazienti dalla 16 spagnolo famiglie per mutazioni nel WFS1 codificanti regione by SSCP analisi e diretta
sequenziamento. Cinquanta percento del linee ereditarie vennero trovati avere una singola mutazione, 67% in omozigosità
e 33% in eterozigosi composta. Gli autori stabilirono
che la mutazione è una 16-bp inserzione nell'esone 4 al nucleotide 425 ed è previsti da produrre un aberrante
proteina; assuming che no splicing alterazioni
avvengono, traslazione will follow fino a residuo 251,
dove un codone di stop è realizzarono. La alto incidenza di
questa mutazione in spagnolo famiglie può essere spiegato
by un effetto fondatore.
In 4 pazienti dalla 3 spagnolo famiglie con la sindrome di Wolfram,
Domenech ed altri (2004) identificarono la 425ins16
mutazione, la quale esse riportava to come a 16-bp
duplicazioni (409dup16).
Young ed altri (2001) descrissero a 6-generazioni
canadesi famiglia con ereditata dominantemente progressive
perdita di udito (600965),
nella quale persone affette erano eterozigoti per una 2146G-A transizione in WFS1. La mutazione producevano
in un ala716-to-thr sostituzione. persone affette mancava aggiuntive caratteristiche fenotipiche
visto nella sindrome di Wolfram, con la eccezione di un
bambino il quale era omozigote per la mutazione e anche
manifestò diabete mellito all'età di 3 anni.
Bespalova ed altri (2001) descrissero a 3-generazioni
American famiglia con bassa-frequenza sordità neurosensoria (600965).
persone affette erano eterozigoti per una T2656C
transizione nel gene WFS1, provocante una
leu829-to-pro (L829P) sostituzione.
Bespalova ed altri (2001) e
Cryns ed altri (2002) descrissero pazienti con
bassa-frequenza sordità neurosensoria (600965)
dovuta a a 2096C-T nucleotide cambiamento nell'esone 8 del
gene WFS1, predicendo a thr699-to-met (T699M)
proteina cambiamento.
Bespalova ed altri (2001) e
Cryns ed altri (2002) descrissero pazienti con
bassa-frequenza sordità neurosensoria (600965)
dovuta a a 2492G-A transizione nell'esone 8 del gene WFS1, predicendo a gly831-to-asp (G831D) scambio di amminoacidi.
.0018 SORDITA' NEUROSENSORIA NON SINDROMICA
AUTOSOMICA DOMINANTE 6 [WFS1, LYS634THR]
In una giapponese famiglia nella quale 20 membri aveva non
sindromica bassa-frequenza sordità neurosensoria
(600965),
Komatsu ed altri (2002) dimostrarono collegamento al cromosoma 4p16 e trovato una nuova mutazione missenso,
lys634 to thr (K634T), nel gene WFS1. La mutazione era localizzato nel idrofoba,
extracytoplasmic, juxta-transmembranici regione del
WFS1 proteina. La mutazione site si pensò essere
correlati al più leggera fenotipo (mancanti acufeni)
nel giapponese famiglia comparato con i ritrovamenti in
6 precedentemente riportarono pazienti con WFS1 mutazioni (Lesperance
ed altri, 1995;
Strom ed altri, 1998).
Nella sindrome di Wolfram (222300)
pazienti dalla 5 differenti famiglie non imparentate italiane,
Colosimo ed altri (2003) trovato a 16-bp delezione
che rimosso nucleotidi 1362 to 1377, causante a
frameshift con premature terminazione a codone 454.
Nei membri affetti di un 3-generazioni danesi famiglia con un autosomica
dominante Wolfram-simili sindrome (vedi
222300),
Eiberg ed altri (2006) identificarono eterozigotosità
per una 2590G-A transizione nell'esone 8 del gene WFS1,
provocante una glu864-to-lys (E864K) sostituzione.
persone affette aveva atrofia ottica, progressive
insufficienza uditiva, e danneggiata glucosio regolazione.
La mutazione non venne trovato in membri non affetti della famiglia, nor in 2 membri della famiglia con isolata
congenita insufficienza uditiva.
.0021 ASSOCIAZIONE CON DIABETE MELLITO NON
INSULINO-DIPENDENTE [WFS1, rs10010131 ]
In un associazione studio per tipo 2 diabete (125853)
comprendenti singolo nucleotide polimorfismi (SNPs) in
geni con ruoli in pancreatiche beta-cellule funzione,
Sandhu ed altri (2007) identificarono associazione di
2 SNPs nel gene WFS1,
rs10010131 e
rs6446482(602228.0022),
con diabete rischio. Le analisi di un pooled studio set di
9,533 casi e 11,389 controlli archiviate a P valore di
1.4 x 10(-7) per
rs10010131 ed una P valore di 3.4 x 10(-7) per
rs6446482. Entrambi di questi SNPs sono intronico, senza ovvie evidenze per biologici funzione.
.0022 ASSOCIAZIONE CON DIABETE MELLITO NON
INSULINO-DIPENDENTE [WFS1, rs6446482 ]
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PubMed ID :
11709538
COLLABORATORI
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 25 settembre 2007
George E. Tiller - aggiornamento : 6 settembre 2006
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 16 giugno 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 2 marzo 2006
George E. Tiller - aggiornamento : 3 giugno 2005
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 giugno 1994
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 ottobre 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 11 luglio 2003
Michael B. Petersen - aggiornamento : 15 maggio 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 111 gennaio 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 6 agosto 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 7giugno 2002
George E. Tiller - aggiornamento : 7 maggio 2002
George E. Tiller - aggiornamento : 13 dicembre 2001
Ada Hamosh - riorganizzazione : 15 agosto 2001
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 8/14/2001
REVISIONI
alopez : 12 novembre 2007
alopez : 25 settembre 2007
alopez : 6 settembre 2006
wwang : 16 giugno 2006
wwang : 2 marzo 2006
alopez : 3 giugno 2005
terry : 3 marzo 2005
tkritzer : 28 giugno 2004
terry : 23 giugno 1994
terry : 24 marzo 2004
carol : 5 marzo 2004
cwells : 23 ottobre 2003
terry : 23 ottobre 2003
cwells : 16 luglio 2003
terry : 11 luglio 2003
cwells : 15 maggio 2003
alopez : 13 novembre 2002
terry : 11 gennaio 2002
carol : 8 agosto 2002
tkritzer : 6 agosto 2002
terry : 6 agosto 2002
alopez : 12 giugno 2002
terry : 7 giugno 2002
alopez : 7 maggio 2002
alopez : 7 maggio 2002
cwells : 11 gennaio 2002
cwells : 13 dicembre 2001
carol : 22 agosto 2001
carol : 21 agosto 2001
carol : 15 agosto 2001
carol : 15 agosto 2001
