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SINDROME DA DISFUNZIONI MITOCONDRIALI MULTIPLE

Locus della mappa genica 2p14-p13

TESTO

Seyda ed altri (2001) studiarono i fibroblasti coltivati di 2 fratelli e di una loro sorella e di 1 individuo non imparentato con una malattia mitocondriale fatale che si manifestava poco dopo la nascita. I 3 fra fratelli e sorelle (2 maschi e 1 femmina) erano nati da genitori non consanguinei dopo gravidanze prive di complicazioni. Essi presentavano difficoltà di alimentazione, debolezza, letargia, e diminuzione delle reattività pochi  giorni dopo nascita. Le indagini di laboratorio mostravano acidosi metabolica con elevati livelli del lattato nel sangue. Divenne necessaria la ventilazione assistita per l'insufficienza respiratoria. Tutti e 3 morirono entro il primo mese dalla nascita. Il paziente maschio non imparentato era nato da genitori primi cugini. A quattro mesi, l'infante sviluppava sia attacchi epilettici che elevati livelli di glicina serica e nel liquido cerebrospinale (CSF). A 7 mesi di vita divenne acidotico. Il livello della sua glicina nel CSF crebbe a livelli molto alti, e morì a 11 mesi. Dopo incubazione con glucosio, i fibroblasti cutanei di questi 4 individui mostravano rapporti lattato/piruvato che erano 6 volte maggiori di quelli dei controlli. Le analisi dei metaboliti condotte su campioni di urina di questi pazienti rivelarono alti livelli di glicina, leucina, valina, e isoleucina, indicanti anormalità del sistema di distacco della glicina e della deidrogenasi alfa-cheto acida a catena ramificata (vedi 608348). In contrasto, le attività della piruvato carbossilasi (608786), aconitasi mitocondriale (100850), e citrato sintetasi (118950) dei fibroblasti erano normali.

Per individuare il difetto molecolare sottostante la sindrome MMDFS, Seyda ed altri (2001) condussero analisi sulla fusione cromosomica mediata da microcellule fra i fibroblasti dei loro 4 pazienti (riceventi) ed un panel di ibridi topo-umano A9 (donatori) sviluppato da Cuthbert ed altri (1995). La complementazione veniva osservata fra le cellule riceventi di entrambe le famiglie ed i cloni ibridi umano e topo-umano portatori del cromosoma umano 2. Questi risultati indicavano che il difetto sottostante era sotto il controllo di un gene nucleare nel cromosoma 2. Per restringere la regione MMDFS nel cromosoma 2, Seyda ed altri (2001) genotiparono i 2 fratelli e la sorella affetti ed il paziente non imparentato, i suoi genitori, e suo fratello non affetto con un corredo di marcatori microsatellite del cromosoma 2. Al locus del MMDFS, i membri affetti della famiglia, in teoria, avrebbero dovuto condividere alleli comuni mentre i membri della famiglia non colpiti dovrebbero essere discordanti. Queste analisi portarono all'isolazione di 2 regioni interessate, una nel braccio corto e l'altro nel braccio lungo del cromosoma 2. Per eliminare 1 delle 2 regioni candidate con mappatura per esclusione, come pure per ottenere un intervallo cromosomico più ristretto contenente il locus MMDFS, Seyda ed altri (2001) usarono marcatori microsatelliti per mappare le regioni che erano incorporate dentro i genomi di cloni isolati complementati e non complementati di 2 pazienti. In questo modo veniva esclusa la regione nel braccio lungo, lasciando 2p14-p13 come regione critica.

RIFERIMENTI

1. Cuthbert, A. P.; Trott, D. A.; Ekong, R. M.; Jezzard, S.; England, N. L.; Themis, M.; Todd, C. M.; Newbold, R. F. :

Costruzione e caratterizzazione di un panel di ibridi monocromosomici umano:roditore  altamente stabile e studi per la mappatura genomica e per la complementazione genetica. Cytogenet. Cell Genet. 71: 68-76, 1995.
PubMed ID : 7606932

2. Seyda, A.; Newbold, R. F.; Hudson, T. J.; Verner, A.; MacKay, N.; Winter, S.; Feigenbaum, A.; Malaney, S.; Gonzalez-Halphen, D.; Cuthbert, A. P.; Robinson, B. H. :

Una nuova sindrome che colpisce molteplici funzioni mitocondriali, localizzata con il trasferimento mediato da microcellule al cromosoma 2p14-2p13. Am. J. Hum. Genet. 68: 386-396, 2001.
PubMed ID : 11156534

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 1 marzo 2001

REVISIONI

carol : 13 luglio 2004
mgross : 17 marzo 2004
ckniffin : 28 gennaio 2004
mgross : 2 marzo 2001

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