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ENCEFALOCARDIOMIOPATIA MITOCONDRIALE NEONATALE DOVUTA A CARENZA DI ATP SINTETASI
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Altre denominazioni e acronimi
CARENZA DEL COMPLESSO V, CATENA RESPIRATORIA MITOCONDRIALE, SUBUNITA'
ATPAF2
CARENZA DI
CARENZA DI ATP SINTETASI DI
ATPasi
CARENZA DI ATPasiLocus della mappa genica
17p11.2, 8q21.11
TESTO
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché la carenza del complesso V può essere
causata da mutazione nel gene mitocondriale codificante il fattore 2
dell'assemblaggio del complesso F1 della ATP sintetasi mitocondriale (ATPAF2;
608918) o del gene TMEM70 (612418).
DESCRIZIONE
L'ATPasi mitocondriale, conosciuta anche come complesso V, è una multisubunità enzimatica
che catalizza la sintesi dell'ATP durante la fosforilazione
ossidativa. Essa consiste di una parte globulare catalitica F1, estrinseca
di membrana, ed una parte membrano-tensiva F0 traslocante H(+)-.
Houstek ed altri (1999) descrissero un nuovo difetto
selettivo della ATPasi mitocondriale causato da
una alterata biosintesi dell'enzima. Le analisi del mtDNA in
studi sui fibroblasti del paziente e sui cibridi transmitocondriali derivati rivelarono l'origine nucleare del difetto.
Data la selettività del
difetto,
Houstek ed altri (1999) suggerirono che potessero essere mancanti alcuni
fattori di
assemblaggio per la biosintesi dell'ATPasi.
CARATTERISTICHE CLINICHE
Il paziente con la carenza di ATPasi studiato da
Houstek ed altri (1999) era figlio di genitori sani primi cugini. La madre
era stata incinta
8 volte, con 1 aborto spontaneo. Tre ragazzi erano sani,
ma 2 ragazze morirono nella prima settimana di vita,
probabilmente a causa di una grave acidosi metabolica. Un
ragazzo con un difetto cardiaco congenito una a crescita insufficiente e ritardo psicomotorio
progressivo morì all'età di 3 anni. Tre bambini
della sorella della madre morirono entro la prima settimana di vita senza nessuna indagine metabolica. Il
probando era nato a termine dopo l'ottava gravidanza
con oligoidramnios, peso alla nascita meno del 5o percentile, e lunghezza di 45 cm. Placenta piccola e
dismorfismo craniofacciale, comprendenti prominenza frontale,
philtrum corto, micrognatia, e orecchie collocate in basso, era presente ipospadia. Lui aveva
ipotonia progressiva, grave acidosi lattica, cardiomegalia, e
epatomegalia, e morì di insufficienza cardiaca il secondo giorno dopo la
nascita.
De Meirleir ed altri (2004) riportarono di 2
infanti con diminuita attività del complesso V. Una era
una bambina nata a termine da genitori consanguinei marocchini,
con un peso alla nascita di 2,550 kg ed una circonferenza del capo di 30,5 cm, la quale presentava caratteristiche dismorfiche,
che comprendevano una bocca grande, un ponte nasale prominente, micrognatia, piedi
incurvati all'ingiù, e contratture flessorie degli arti
associate con campodattilia. Era ipertonica ed aveva un fegato ingrandito e reni ipoplastici.
I livelli del lattato urinario, plasmatico, e nel CSF erano
elevati. La MRI cerebrale rivelava marcata atrofia corticale e subcorticale, disgenesi del corpo
calloso con assenza del genu anteriore e del rostro, e
ipoplasia della materia bianca. Aveva grave ritardo
dello sviluppo con attacchi epilettici e crescita
insufficiente, e morì a 14 mesi per infezione intercorrente. Il secondo infante era un maschio di genitori non consanguinei, nato a 37
settimane con taglio cesareo dovuto una
presentazione podalica. Il peso alla nascita era 2,300 kg, la lunghezza 48
cm, e la circonferenza del capo 32,7 cm, ed aveva un
fegato ingrandito. Ancora il primo giorno, richiese la somministrazione di ossigeno; il
secondo giorno richiese intubazione e ventilazione artificiale,
iniziò ad avere
attacchi epilettici, e venne trovato avere un livello del lattato
marcatamente elevato nel sangue. Ebbe
molteplici arresti cardiaci e persistente grave acidosi
metabolica, e morì di arresto cardiaco il giorno 3. Il decremento dell'attività
del complesso V venne documentato
in entrambi i pazienti, ed entrambi vennero vagliati per
mutazioni nei geni codificanti la subunità alfa della ATP sintetasi (ATP5A;
164360), beta (ATP5B;
102910), e gamma (ATP5C;
108729) di F1 e dei geni per l'assemblaggio ATPAF1 (608917)
e ATPAF2. La ragazza venne trovata essere omozigote
per una mutazione in ATPAF2; non vennero identificate
mutazioni nel ragazzo.
Cizkova ed altri (2008)
riportarono di 8 bambini da 6 famiglie di zingari Rom con encefalocardiomiopatia mitocondriale neonatale associata con
la carenza di ATP sintetasi. Le caratteristiche cliniche comprendevano ritardo psicomotorio, microcefalia, ipotonia, ritardo nella crescita, cardiomiopatia ipertrofica, dismorfismo, ipospadia, acidosi lattica, e aciduria 3-metilglutaconica
GENETICA MOLECOLARE
In una infante con diminuita attività del complesso V,
De Meirleir ed altri (2004) identificarono una trasversione
omozigote 280T>A nel gene ATPAF2 (W94R;
608918.0001). I genitori marocchini consanguinei
ed un fratello e una sorella sani, erano eterozigoti per la mutazione, la
quale non venne trovata nei 50 marocchini sani di controllo.
In persone affette da 6 famiglie di zingari Rom con encefalocardiomiopatia mitocondriale neonatale associata con
la carenza di ATP sintetasi ,
Cizkova ed altri (2008) identificarono
la stessa mutazione omozigote nel gene TMEM70 (612418.0001).
La stessa mutazione omozigote venne identificato in altri 23 pazienti.
La presenza di casi sia con fenotipi gravi che lievi con la stessa mutazione
si pensò rappresenti variazioni nella qualità e funzionalità dei sistemi di
decadimento individuale mediati da RNA non senso. .
RIFERIMENTI
- 1.
Cizkova, A.; Stranecky, V.; Mayr, J. A.; Tesarova, M.; Havlickova,
V.; Paul, J.; Ivanek, R.; Kuss, A. W.; Hansikova, H.; Kaplanova, V.; Vrbacky,
M.; Hartmannova, H.; e 9 altri :
- Le mutazioni nel TMEM70 causano carenza isolata di ATP sintetasi ed encefalocardiomiopatia mitocondriale neonatale .
Nature Genet. 40:
1288-1290, 2008.
PubMed ID :
18953340
-
- De Meirleir, L.; Seneca, S.; Lissens, W.;
De Clercq, I.; Eyskens, F.; Gerlo, E.; Smet, J.;
Van Coster, R. :
- Carenza del complesso V della catena respiratoria dovuta ad una mutazione nel
gene per l'assemblaggio
ATP12.
J. Med. Genet. 41: 120-124, 2004.
PubMed ID :
14757859
- 2. Houstek, J.; Klement, P.; Floryk, D.;
Antonicka, H.; Hermanska, J.; Kalous, M.;
Hansikova, H.; Houst'kova, H.; Chowdhury, S. K.
R.; Rosipal, S.; Kmoch, S.; Stratilova, L.;
Zeman, J. :
- Una nuova carenza della ATPasi mitocondriale di origine nucleare.
Hum. Molec. Genet.
8: 1967-1974, 1999.
PubMed ID :
10484764
COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 19 novembre 2008
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 21 settembre 2004
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 1 novembre 1999
REVISIONI
alopez : 21 novembre 2008
ckniffin : 19 novembre 2008
wwang : 8 novembre 2007
carol : 29 settembre 2004
carol : 21 settembre 2004
carol : 21 settembre 2004
mgross : 17 novembre 1999
mgross : 1 novembre 1999
Copyright © 1966-2008 Johns Hopkins University
