Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il gene SUCLA2 codifica la subunità beta della succinil-CoA sintetasi
formante ADP (SCS-A;
EC 6.2.1.5). SCS è un enzima della matrice mitocondriale che catalizza la sintesi reversibile del succinil-CoA
da succinato e CoA. La
reazione inversa avviene nel ciclo di Krebs, mentre la
reazione diretta può produrre succinil-CoA per attivazione dei corpi chetonici e la sintesi dell'eme.
Le isoforme specifiche per GTP (SCS-G;
EC 6.2.1.4) e specifiche per ATP (SCS-A) di
SCS catalizzano rispettivamente le reazioni dipendenti da GTP e dipendenti dal'ATP.
La SCS è composta da una subunità alfa invariante ed una subunità beta che
determina la specificità nucleotidica dell'enzima.
CLONAZIONI
Usando le sequenze parziali
beta A e beta G della proteina in questione (603922),
rispettivamente,
le subunità beta di SCS A e di SCS G,
Johnson ed altri (1998) isolarono un cDNA dai
corrispondenti geni in questione. Con ricerche in database EST con le
sequenze dei geni in questione, identificarono dei cDNA beta A e beta G umani e
di topo. La prevista proteina umana beta A di 411 aminoacidi condivide dall'89 al
95% di identità con quella in questione di topo e maiale, e
dal 38 al 48% di identità con la subunità beta degli SCS batterici. Le subunità beta A e beta G umane sono
identiche al 53%. La RT-PCR rivelò che beta A è largamente
espresso, ed i livelli del mRNA per la beta A eccedono quelli della beta G in quasi tutti tessuti. Comunque,
Johnson ed altri (1998) notarono che i campioni di enzima usando tessuti di ratto e di topo suggerivano che
i livelli relativi dell'espressione non sono direttamente
correlati alla relativa attività enzimatica.
GENETICA MOLECOLARE
In un totale di 16 pazienti dal isole Faorer con una
deplezione del
DNA mitocondriale encefalomiopatica ed una lieve aciduria metilmalonica,
Ostergaard ed altri (2007) e
Carrozzo ed altri (2007)
identificarono
indipendentemente una mutazione promotrice omozigote nel gene SUCLA2 (603921.0002).
Elpeleg ed altri (2005) identificarono una mutazione omozigote nel gene SUCLA2 (603921.0001)
in 2 primi cugini da una famiglia di consanguinei con encefalomiopatia
e sindrome da deplezione del DNA mitocondriale, non sono stati riportati i
profili degli acidi organici urinari dei 2 pazienti.
.0001 SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA
MITOCONDRIALE, FORMA ENCEFALOMIOPATICA CON ACIDURIA METILMALONICA [SUCLA2,
43-BP DEL E 5-BP INS ]
In 2 primi cugini da una famiglia di consanguinei con
encefalomiopatia ed una sindrome da deplezione del DNA mitocondriale (vedi
612073),
Elpeleg ed altri (2005) identificarono una delezione/inserzione
omozigote nel gene SUCLA2. C'era un arrangiamento del complesso genomico alla l'estremità 3-prime dell'esone 6, con una
delezione di 43 bp comprendente le ultime 14 bp dell'esone 6 e le prime 29 bp
dell'introne 6, ed una inserzione di 5-bp. Dall'amplificazione
venivano generati due prodotti: in entrambi era saltato l'esone 6, e ad 1 mancavano anche
i primi 74 bp dell'esone 7. La mutazione non venne
identificata nei 105 controlli. I mitocondri dei muscoli
scheletrici dei pazienti mostravano
significativamente diminuita l'attività dei complessi I
e IV; le attività dei complessi III e V erano meno colpite. Il DNA dei muscoli scheletrici
dei pazienti
mostrava un diminuito rapporto del mtDNA rispetto al DNA nucleare (32% dei valori normali).
Non vennero esaminati gli acidi organici urinari non erano esaminata
Elpeleg ed altri (2005) postularono un difetto
nell'ultima fase del percorso di salvataggio del desossiribonucleoside trifosfato (dNTP) mitocondriale.
.0002 SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA
MITOCONDRIALE, FORMA ENCEFALOMIOPATICA [SUCLA2,
IVS4DS, G-A, +1 ]
In un totale di 10 pazienti delle isole Faorer con
sindrome encefalomiopatica da deplezione del mtDNA e lieve aciduria
metilmalonica (vedi
612073),
Ostergaard ed altri (2007) e
Carrozzo ed altri (2007)
identificarono indipendentemente una transizione
omozigote G>A nell'introne 4 del gene SUCLA2, provocante il salto dell'esone 4 e una
proteina tronca. Carrozzo ed altri (2007) riferirono la mutazione come 534+1G-A.
Le analisi dell'aplotipo indicavano un effetto fondatore. I portatori e la
frequenza dalla malattia in questa popolazione vennero stimati essere il 2% e
1 su 2.500, rispettivamente.
.0003 SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA MITOCONDRIALE, FORMA ENCEFALOMIOPATICA, CON
ACIDURIA METILMALONICA [SUCLA2, GLY118ARG ]
In 2 pazienti non imparentati con una deplezione del DNA
mitocondriale encefalomiopatica
con aciduria metilmalonica (612073),
Carrozzo ed altri (2007)
identificarono una transizione omozigote 850C-T nell'esone 7 del gene SUCLA2,
causante una sostituzione da gly118 ad arg (G118R). Entrambi i pazienti erano di origine dall'Italia del sud.
Un lontano parente affetto di 1 dei pazienti venne trovato essere eterozigote composto per G118R e R284C (603921.0004).
.0004 SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA MITOCONDRIALE, FORMA ENCEFALOMIOPATICA, CON
ACIDURIA METILMALONICA [SUCLA2, ARG284CYS ]
In un ragazzo con una sindrome da deplezione del mtDNA
encefalomiopatica con aciduria metilmalonica (612073),
Carrozzo ed altri (2007)
identificarono una eterozigosità composta per 2 mutazioni nel gene SUCLA2: una
transizione 352G-A nell'esone 3, causante una sostituzione da arg284 a cis (R284C), e
G118R (603921.0003).
Il padre era dall'Italia del sud e la madre dalla Romania.
RIFERIMENTI
1. Carrozzo, R.; Dionisi-Vici, C.; Steuerwald, U.; Lucioli, S.; Deodato,
F.; Di Giandomenico, S.; Bertini, E.; Franke, B.; Kluijtmans, L. A. J.;
Meschini, M. C.; Rizzo, C.; Piemonte, F.; Rodenburg, R.; Santer, R.;
Santorelli, F. M.; van Rooij, A.; Vermunt-de Koning, D.; Morava, E.; Wevers,
R. A. :
Le mutazioni SUCLA2 sono associate con aciduria metilmalonica
lieve, encefalomiopatia simile alla Leigh, distonia, e sordità. Brain
130: 862-874, 2007.
PubMed ID :
17301081
2. Elpeleg, O.; Miller, C.; Hershkovitz, E.;
Bitner-Glindzicz, M.; Bondi-Rubinstein, G.;
Rahman, S.; Pagnamenta, A.; Eshhar, S.; Saada,
A. :
La carenza della formazione della ADP succinil-CoA
sintetasi attività è associata alla encefalomiopatia e deplezione del DNA mitocondriale.
Am. J. Hum. Genet. 76:
1081-1086, 2005.
PubMed ID :
15877282
3. Johnson, J. D.; Mehus, J. G.; Tews, K.;
Milavetz, B. I.; Lambeth, D. O. :
Evidenze genetiche per l'espressione della succinil-CoA sintetasi
specifica per ATP e GTP negli eucarioti multicellulari. J. Biol. Chem.
273: 27580-27586, 1998.
PubMed ID :
9765291
4. Ostergaard, E.; Hansen, F. J.; Sorensen,
N.; Duno, M.; Vissing, J.; Larsen, P. L.;
Faeroe, O.; Thorgrimsson, S.; Wibrand, F.;
Christensen, E.; Schwartz, M. :
L'encefalomiopatia mitocondriale con acido metilmalonico
elevato è causata da mutazioni nel SUCLA2. Brain 130: 853-861,
2007.
PubMed ID :
17287286
COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 22 maggio 2008
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 29 agosto 2007
Victor A. McKusick - aggiornamento : 16 agosto 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 23 maggio 2005
DATA DI INIZIO
Rebekah S. Rasooly : 18 giugno 1999
REVISIONI
wwang : 27 maggio 2008
ckniffin : 22 maggio 2008
wwang : 4 settembre 2007
ckniffin : 29 agosto 2007
terry : 16 agosto 2007
carol : 20 settembre 2005
ckniffin : 31 agosto 2005
tkritzer : 23 maggio 2005
ckniffin : 23 maggio 2005
jlewis : 22 giugno 1999
