Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché la sindrome da encefalopatia neurogastrointestinale mitocondriale (MNGIE) può essere causata da
mutazioni nel gene codificante la timidina fosforilasi
(ECGF1; 131222). Una forma della MNGIE senza
leucoencefalopatia può essere causata da una mutazione
nel gene del DNA gamma polimerasi (POLG;
174763).
DESCRIZIONE
L'encefalopatia mioneurogastrointestinale, o
sindrome della encefalopatia neurogastrointestinale mitocondriale, è una malattia multisistemica clinicamente
caratterizzata dall'insorgenza fra la seconda e la quinta
decade di età, di ptosi, oftalmoplegia esterna progressiva, dismotilità gastrointestinale (spesso
con pseudoostruzione), leucoencefalopatia diffusa,
magrezza corporea, neuropatia periferica, e
miopatia.
CARATTERISTICHE CLINICHE
Bardosi ed altri (1987) riportarono di una donna di 42 anni con la sindrome MNGIE con una
storia di 10 anni di oftalmoplegia esterna, malassorbimento
provocante una malnutrizione cronica, atrofia
muscolare, e polineuropatia. La tomografia computerizzata
mostrava ipodensità nella materia bianca cerebrale. Un disturbo metabolico consistente
nella acidosi lattica
dopo moderati carichi di glucosio con aumento dell'escrezione degli acidi idrossibutirrico e fumarico. Gli studi postmortem mostrò lo scleroderma gastrointestinale come la manifestazione morfologica
della sua sindrome da malassorbimento, miopatia oculare e scheletrica con fibre rosse
sfilacciate, neuropatia periferica, e anormalità vascolari dei vasi meningei e
dei nervi periferici.
Il fegato ed i tessuti muscolari mostravano un difetto parziale
della citocromo c ossidasi.
Blake ed altri (1990) descrissero 2 pazienti di origine tedesca: un uomo di 41 anni e
sua sorella di
35. Già dalla fanciullezza, avevano entrambi diarrea intermittente ed entrambi
svilupparono ptosi bilaterale e oftalmoplegia attorno ai vent'anni e progressiva
sordità neurosensoria attorno ai trenta. Entrambi erano bassi, magri, e
cachetici. C'era lieve debolezza prossimale degli arti.
La MRI nell'uomo mostrava diffusamente diminuzione del segnale nella
materia bianca del cervello. Le biopsie muscolari mostravano
fibre rosse sfilacciate, diffuse fibre prive dell'attività della citocromo c ossidasi, e caratteristiche
di denervazione. Biochimicamente, un mitocondrio isolato dai muscoli mostrava un parziale difetto della citocromo c ossidasi in entrambi pazienti.
Simon ed altri (1990) descrissero 6 persone in 3
separate famiglie con una malattia neurologica progressiva caratterizzata da polineuropatia motosensoria periferica, neuropatie craniali (oftalmoplegia esterna e sordità), e pseudoostruzione intestinale cronica. In 2 dei pazienti studiati,
le immagini a risonanza magnetica mostravano diffusa
anormalità della materia bianca cerebrale e cerebellare.
L'autopsia in 3 di loro mostrava diffusa fibrosi endoneuriale e demielinizzazione nel sistema nervoso periferico,
probabilmente secondaria
alla atrofia assonale, ed alla
scarsamente definita leucoencefalopatia. I nervi craniali e delle radici spinali erano
coinvolti meno gravemente; i neuroni nel tronco cerebrale e
midollo spinale erano intatti. La fatale
dismotilità gastrointestinale era dovuta ad una grave neuropatia viscerale. In 2 famiglie,
erano affetti 2 fratelli; nella terza famiglia, un fratello ed una sorella. Non
c'era riconosciuta consanguineità fra i genitori.
Simon ed altri (1990) suggerirono l'acronimo POLIP,
sintetizzando le caratteristiche fondamentali.
Threlkeld ed altri (1992) descrissero una donna di
26 anni con una storia di policisti ovariche la quale nei 3 anni precedenti avevano insorgenza acuta di nausea,
vomito, e dolore al basso addome. Venne trovata avere numerosi diverticoli nell'intestino tenue ed una rottura
in un diverticolo del digiuno. L'esaminazione istopatologica nei campioni del
digiuno e dell'appendice rimossi chirurgicamente mostrava muscoli longitudinali
incompleti con cellule gangliali localizzate proprio al di sotto della sierosa.
Gli studi mioelettrici scoprirono l'assenza di propagazione dei complessi motori migratori.
L'alimentazione con il sondino gastrico fu insufficiente per via della dismotilità,
così pure per una digiunostomia. Fu necessaria l'alimentazione parenterale.
Anche gli agenti procinetici, eritromicina e
cisapride comprese, non riuscirono ad aumentare la motilità intestinale. Sebbene la paziente non avesse
lamentato problemi oculari, mostrava blefaroptosi ed oftalmoparesi. Lei aveva debolezza muscolare prossimale e lieve atassia. Le immagini a risonanza magnetica del capo mostrarono
malattia diffusa della materia bianca, in particolare nelle aree periventricolari e subcorticali come pure nel ponte. L'elettrocardiografia
non mostrava difetti di conduzione. La biopsia del nervo surale confermarono una neuropatia demielinizzante con
un lieve grado di degenerazione assonale, che era stata sospettata dai ritrovamenti degli
studi neuroelettrici. La biopsia muscolare rivelò variazioni nelle dimensioni
delle miofibre, con numerose fibre atrofiche diffuse ed alcune fibre degeneranti, ma non fibre
rosse sfilacciate.
Hirano ed altri (1994) suggerirono che l'acronimo MNGIE venisse preservato ma che la malattia
venisse chiamata encefalomiopatia neurogastrointestinale mitocondriale
per enfatizzare che questa è una malattia
mitocondriale. Essi trovarono 21 pazienti riportati che rientravano nei criteri per questa diagnosi. In 16
su
22 pazienti, i sintomi iniziarono prima dei 20 anni. In 20 su 24
pazienti, i sintomi iniziali erano stati gastrointestinali,
oculari, o entrambi. Le manifestazioni neurologiche
erano in modo predominante esterni al sistema nervoso
centrale, sebbene molti pazienti mostravano segni di leucoencefalopatia alla scansione MRI
del cervello.
Dalla revisione di
Hirano ed altri (1998), gli esami di laboratorio dei pazienti con la MNGIE dimostravano difetti della fosforilazione ossidativa, includendo acidosi
lattica, fibre rosse sfilacciate nelle biopsie dei muscoli
scheletrici, mitocondri anormali ultrastrutturalmente, e diminuita attività
mitocondriale degli enzimi di trasporto degli elettroni.
Hirano ed altri (1998) studiarono 4 famiglie con la MNGIE etnicamente
distinte. Alle analisi Southern blot i probandi da ogni famiglia
mostravano avere molteplici delezioni del mtDNA nei muscoli scheletrici.
Gamez ed altri (2002) riportarono di 2 sorelle spagnole le quali avevano
mostrato avere mutazioni omozigoti nel gene della timidina fosforilasi (131222.0009),
confermando pertanto una diagnosi di MNGIE. La probanda
presentavano una grave dismotilità gastrointestinale,
lieve anomalie nei movimenti oculari, debolezza muscolare,
ed una polineuropatia motosensoria. Sua sorella
presentava una marcata oftalmoparesi e ptosi ed una gastroparesi asintomatica.
Le MRI di entrambe le pazienti mostrava una leucoencefalopatia diffusa. L'attività
della timidina
fosforilasi non era rintracciabile in
entrambe le pazienti ed i livelli della timidina plasmatica erano
alti.
Gamez ed altri (2002) commentarono sulla variabilità clinica presente in membri della stessa famiglia
con la stessa mutazione.
Vedere la miopatia viscerale familiare con oftalmoplegia esterna (277320)
e la pseudoostruzione intestinale dovuta a malattia neuronale (243180),
che nella diagnosi differenziale dovrebbero essere entrambe prese in considerazione.
MNGIE senza leucoencefalopatia
Vissing ed altri (2002) riportarono di 2 sorelle le quali all'età di 15 anni
presentava una andatura instabile e malassorbimento gastrointestinale. Altre
caratteristiche comprendevano alterazioni neurogene dell'EMG, neuropatia periferica, oftalmoplegia, e
debolezza muscolare diffusa. La malattia era
indistinguibile dalla MNGIE, eccetto per l'assenza della leucoencefalopatia alla MRI ed
una attività della timidina fosforilasi lievemente ridotta (42% del controllo), ma
non venne trovata nessuna mutazione nel gene della timidina fosforilasi o del DNT2 (605292) in 1 delle pazienti.
Vissing ed altri (2002) suggerirono che la malattia potrebbe essere dovuta ad una
mutazione in un gene nucleare causante un difetto nella comunicazione
intergenomica. Venne successivamente
trovato che le 2 sorelle avevano una mutazione nel gene POLG (Van
Goethem ed altri, 2003); vedere la sezione GENETICA
MOLECOLARE.
CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE
Fairbanks ed altri (2002) riportarono la presenza di un insolito nucleosidici,
la desossiuridina nelle
urine di un paziente con la MNGIE dovuta a carenza della timidina
fosforilasi. Anche la timidina, l'uracile, e la timina
erano elevati.
Fairbanks ed altri (2002) proposero che
l'inibizione della timidilato sintetasi dal timidilato
(TMP) porti all'accumulazione di dUMP che può
essere degradato a desossiuridina o metabolizzato ad
dUTP. L'incorporazione del dUTP dentro il DNA mitocondriale
potrebbe spiegare le molteplici delezioni caratteristiche della carenza della timidina fosforilasi.
Marti ed altri (2003) riportarono di
accumulazione della desossiuridina, un substrato della timidina fosforilasi,
nella MNGIE. Nei pazienti,
i livelli circolanti andavano da 5,5 a 24,4 microM
(media 14,2) e non erano rintracciabili in
entrambi i portatori eterozigoti della mutazione ECGF1 e nei
controlli. Gli autori proposero che l'accumulazione della desossiuridina
potrebbe contribuire
allo squilibrio del pool dei nucleotidi e, insieme con l'aumento dei livelli
della timidina, è probabile contribuisca alla
patogenesi della MNGIE.
EREDITARIETA'
Hirano ed altri (1994) suggerirono che questa
malattia ha il tratto di una autosomica recessiva. Essi basarono
questo sul fatto che 19 su 25 pazienti avevano
fratelli e sorelle colpiti e 5 erano i bambini di
3 coppie di genitori consanguinei. Solo 5 casi erano
sporadici. Degli 8 pazienti studiati alla Southern blot da
Hirano ed altri (1994), 4 vennero trovati avere
molteplici delezioni del DNA mitocondriale. Essi commentarono che questi risultati 'meritavano
ulteriori investigazioni.' Uno dei pazienti con
molteplici delezioni era la stessa paziente
riportata da
Threlkeld ed altri (1992) e
Johns ed altri (1993). E' possibile che questa
sia una autosomica recessiva equivalente del fenomeno
delle delezioni mitocondriali multiple provocate da una mutazione nucleare dominante come osservato
da
Zeviani ed altri (1989).
MAPPATURA
Sebbene alcune ritrovamenti, particolarmente molteplici delezioni del mtDNA,
inducano a pensare che la MNGIE sia una malattia
mitocondriale, altre caratteristiche suggeriscono una
ereditarietà autosomica recessiva con un difetto nella comunicazione intergenomica. L'ereditarietà autosomica recessiva è stato dedotta per (1)
l'alto rapporto di ricadute fra fratelli e sorelle (14 su 49 fra fratelli e sorelle
dei
probandi), (2) la mancanza di genitori e progenie colpiti, e (3) il rapporto relativamente alto di consanguineità (4
su 19 famiglie) (Hirano
ed altri, 1994;
Hirano ed altri, 1998). Per questa ragione,
Hirano ed altri (1998) condussero analisi di linkage
in 4 famiglie di diversa estrazione etnica e
mapparono il locus della MNGIE in 22q13.32-qter, distale al D22S1161, con un
punteggio lod fra 2 punti massimo di
6,80 nel locus D22S526.
Poiché i muscoli scheletrici del paziente di
Threlkeld ed altri (1992) mostravano evidenze di disfunzione della citocromo c ossidasi,
Johns ed altri (1993) sequenziarono interamente le subunità della citocromo ossidasi II (516040)
e III (516050). Non vennero trovate mutazioni missenso in
entrambi i geni; specificamente, loro non scoprirono
nessuna delle 3 mutazioni puntiformi negli RNA di trasferimento mitocondriale riportate in un paziente con una
sindrome simile (Lauber
ed altri, 1991). Comunque, studi sulla grossa struttura
del DNA mitocondriale rivelarono molteplici delezioni su grandi scala del DNA mitocondriale
relativamente poco abbondanti. Una era una delezione da 4.591 kb dalla posizione nucleotidica 11480 (gene ND4;
516003)alla 16071 (ansa di dispiegamento); una seconda
era una delezione da 7.663 kb dal 6342 (COX I gene;
516030) al 14005 (gene MTND5;
516005).
Come misero in evidenza
Suomalainen e Kaukonen (2001), il comune
meccanismo sottostante i difetti nella MNGIE e
nella oftalmoplegia esterna progressiva autosomica dominante (157640)
potrebbe venire disturbato dai pool nucleosidici mitocondriali, gli elementi
costitutivi del mtDNA.
Nishigaki ed altri (2004) identificarono le 5 maggiori forme di delezioni
del mtDNA nei muscoli scheletrici dei pazienti con la MNGIE. La
formazione delle delezioni del mtDNA appariva essere mediata da dirette ripetizioni e
sequenze imperfettamente omologe, e il gene MTND5 era
un punto caldo per questi riarrangiamenti. Un nuovo aspetto
delle delezioni del mtDNA nella MNGIE era la presenza di microdelezioni nei punti di rottura
imperfettamente omologhi.
In un paziente con una classiche presentazione clinica della MNGIE ma senza
coinvolgimento muscoli scheletrici a livello morfologico, enzimatico, o
del mtDNA,
Szigeti ed altri (2004) identificarono una
mutazione omozigote del sito di splice nel gene ECGF1 (131222.0010).
Szigeti ed altri (2004) conclusero che per arrivare ad una accurata diagnosi
in questa malattia è
importante esaminare i tessuti colpiti più significativamente e per misurare
l'attività delle timidina fosforilasi e della timidina plasmatica.
MNGIE senza Leucoencefalopatia
In 2 sorelle con le caratteristiche della MNGIE ma senza leucoencefalopatia nelle quali non vennero trovate mutazioni nel gene ECGF1
da
Vissing ed altri (2002),
Van Goethem ed altri (2003) identificarono
eterozigosi composta per 3 mutazioni nel gene POLG: da asn864 a ser (N864S;
174763.0012), da thr251 ad ile (T251I;
174763.0007), e da pro587 a leu (P587L;
174763.0011).
CORRELAZIONI GENOTIPO/FENOTIPO
Marti ed altri (2005) riportarono di 3 pazienti non imparentati con MNGIE a
tarda insorgenza confermata dalleaidentificazione di mutazioni nel ECGF1 (131222.0011-131222.0014).
I pazienti svilupparono i sintomi fra i 40 ed i 52
anni, più tardi di quanto si osserva nei
pazienti con la MNGIE tipica. I livelli plasmatici della desossitimidina
livelli erano lievemente elevati, andanti da 0,4 a
1,4 microM, indicanti che persino bassi livelli sono
patogenici. Le analisi biochimiche mostravano una attività residua della TP dal 9
al 16%, la quale probabile contava per
la tarda insorgenza in questi pazienti. I non colpiti I portatori della mutazione eterozigote
non colpiti avevano dal 26 al 35% dell'attività residua della TP, suggerendo che
per prevenire la malattia sia necessario un
livello minimo.
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COLLABORATORI
George E. Tiller - aggiornamento : 17 febbraio 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 1 dicembre
2005
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 4 novembre 2004
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 20 settembre
2004
Ada Hamosh - aggiornamento : 23 settembre 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 8 novembre 2002
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 3 ottobre
2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 24 luglio 2001
Ada Hamosh - aggiornamento : 28 gennaio 1999
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 17 settembre 1998
REVISIONI
wwang : 7 marzo 2006
terry : 17 febbraio 2006
wwang : 12 dicembre 2005
ckniffin : 1 dicembre 2005
terry : 3 marzo 2005
ckniffin : 7 febbraio 2005
carol : 16 novembre 2004
carol : 4 novembre 2004
carol : 4 novembre 2004
tkritzer : 4 novembre 2004
tkritzer : 20 settembre 2004
alopez : 23 settembre 2003
ckniffin : 8 novembre 2002
carol : 21 ottobre 2002
ckniffin : 3 ottobre 2002
mcapotos : 8 agosto 2001
terry : 24 luglio 2001
alopez : 11 aprile 2001
alopez : 5 settembre 2000
carol : 8 settembre 1999
alopez : 28 gennaio 1999
dkim : 21 settembre 1998
carol : 17 settembre 1998
