Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
I geni HADHA e HADHB (143450) codificano
rispettivamente le subunità alfa e beta del proteina trifunzionale mitocondriale. L'eterocomplesso contiene 4
subunità alfa e 4 subunità beta e catalizza 3 passi della ossidazione beta
mitocondriale degli
acidi grassi, compreso il passo della 3 idrossiacile CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD). La subunità alfa
è portatrice anche
delle attività della
3-idrossiacile CoA deidrogenasi (EC
1.1.1.211) e della enoil CoA idratasi (EC
4.2.1.27) (Kamijo
ed altri, 1994).
CLONAZIONI
Kamijo ed altri (1994) identificarono
dei cDNA per
i geni codificanti le subunità alfa e beta dell'oloenzima. Il cDNA per la subunità alfa codifica un
precursore di
82.598 Da il quale infine diventa la subunità matura da
78.969 Da.
Orii ed altri (1999) determinarono che
i geni HADHA
e HADHB sono collegato in un arrangiamento testa a testa sui filamenti opposti e che essi hanno in comune
un 5-prime di 350 bp
fiancheggiante la regione. Questa regione ha un promotore bidirezionale di attività con 2
elementi cis critici che vengono attivati dal fattore di trascrizione legante a SP1 (189906). Gli autori conclusero che
l'espressione della subunità della
proteina trifunzionale è probabilmente coordinatamente regolata da un promotore comune e
con
SP1.
MAPPATURA
Con cellule somatiche ibride studi,
Craig ed altri (1976) tentativamente assegnarono the
strutturali gene per proteina trifunzionale al cromosoma 7. Comunque,
IJlst ed altri (1996) localizzata il gene per la subunità alfa del
proteina trifunzionale mitocondriale to 2p24.1-p23.3 con l'ibridizzazione a fluorescenza in situ (FISH).
Yang ed altri (1996) mapparono entrambi the
HADHA e HADHB geni to 2p23 con la FISH.
GENETICA MOLECOLARE
a catena lunga 3-Hydroxyacyl-CoA deidrogenasi
La carenza
In LCHAD carenza (609016),
c'è un carenza isolata del deidrogenasi
attività con normale idratasi attività e
moderatamente diminuita tiolasi attività (59% di
controllo) (IJlst
ed altri, 1996). In 24 di 26 non imparentati olandese
pazienti con lungo-catena 3-idrossiacile-CoA
deidrogenasi carenza,
IJlst ed altri (1994) identificarono una mutazione omozigote nel HADHA gene (E474Q;
600890.0001). Due pazienti erano eterozigoti composti per E474Q e un'altra mutazione patogena
nel HADHA gene.
IJlst ed altri (1996) usata S. cerevisiae per
espressione di di tipo selvatico e proteina mutante to mostrano
che la E474Q mutazione è direttamente responsabili per
la perdita di LCHAD attività. Ulteriori, esse
descrissero Una nuovamente sviluppato metodo consentendo
identificazione della mutazione in DNA genomico. Il ritrovamento di un 87% allele frequenza di questa mutazione in 34 LCHAD-carente pazienti made questo a
valutabile esame per diagnosi prenatale.
Ibdah ed altri (1999) identificarono mutazioni
nel HADHA gene in 19 bambini con LCHAD carenza la quale presentava con ipochetotico ipoglicemia e grassi
fegato. Otto bambini erano omozigote per the E474Q
mutazione, mentre 11 erano eterozigoti composti per
E474Q e un'altra mutazione patogena. Mentre
portatori fetuses con la E474Q mutazione, 79% del
eterozigoti madri aveva grassi fegato di gravidanza
o the HELLP sindrome (emolisi, elevati enzimi epatici, e bassa piastrine).
mitocondriale
Trifunzionale Protein
La carenza
In proteina trifunzionale mitocondriale carenza
(MTP carenza;
609105), tutti 3 attività della proteina sono
carente: deidrogenasi, idratasi, e tiolasi (IJlst
ed altri, 1996).
In un paziente con MTP carenza,
Brackett ed altri (1995) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel HADHA gene (600890.0003
e
600890.0004). Il paziente presentarono nel
periodo neonatale con ipoglicemia e cardiomiopatia e
morirono successivamente inaspettatamente all'età di 18
mesi.
In 2 pazienti con MTP carenza,
Ibdah ed altri (1998) identificarono biallelica
mutazioni nel HADHA gene (600890.0008-600890.0010).
Il fenotipo era caratterizzata da lentamente
progressive cronica polineuropatia e miopatia senza
epatico o cardiaca coinvolgimento. Tutti 3 mutazioni
erano localizzato nell'esone 9, la quale codifica a
linker dominio fra the NH2-terminale idratasi e the
COOH-terminale 3-idrossiacile-CoA deidrogenasi.
Ibdah ed altri (1999) riportarono 5 bambini con
complete MTP carenza la quale presentava con neonatale
cardiomiopatia dilatativa o progressive
neuromyopathy. Nessuno aveva the E474Q mutazione comune
in isolata LCHAD carenza, e nessuno delle loro madri
aveva malattia epatica durante gravidanza.
In 2 pazienti non imparentati con letale carenza di
proteina trifunzionale,
Spiekerkoetter ed altri (2002) delineato
apparentemente omozigote subunità alfa mutazioni che
erano presenti in eterozigoti forma in entrambi
madri, ma non nei sia biologici padre. Essi
condussero a microsatellite ripetizione analisi di
entrambe pazienti e loro genitori usando 7 cromosoma
2-specifica polimorfiche DNA marcatori e 4 non-cromosoma
2 marcatori. In entrambi pazienti, 2 cromosoma
2-specifica marcatori dimostrarono materna isodisomy del cromosoma 2. Gli altri 5 cromosoma 2-specifica
marcatori erano noninpermative in ogni paziente.
L'ereditarietà di alleli dalla cromosomi 4, 5, e 7 era
coerente con paternity.
Spiekerkoetter ed altri (2002) stabilirono che 6 di
12 proteina trifunzionale-carente pazienti con
subunità alfa mutazioni aveva malattia dovuta a
omozigosità delle mutazioni, e 2 di questi 6 via
il meccanismo di unigenitoriale disomia (UPD). Per molto
rare autosomica recessiva malattie, UPD grandemente
altera the empiric rischio per la malattia dal 25%
normalmente usata.
Spiekerkoetter ed altri (2002) notarono rapporti
di 6 casi di materna UPD del cromosoma 2 e 2 casi di
paterna UPD del cromosoma 2.
MODELLO ANIMALE
Ibdah ed altri (2001) trovarono che Mtpa-null
topo fetuses accumulavano lungo-catena acidi grassi
metaboliti ed aveva bassa peso alla nascita. Mtpa-null
topo esibivano neonatale ipoglicemia, e tutti morì
improvvisamente entro 6 to 36 ore dopo nascita.
Histopathologic analisi mostrava rapida sviluppo di
steatosi epatica dopo nascita, e successivamente
mostrava importanza necrosi e acute degenerazione
del cardiaca e diaframmatica miociti. I risultati
erano simili a quelle osservarono in proteina umana trifunzionale carenza, indicanti che
lungo-catena ossidazione degli acidi grassi è essenziali per
fetale sviluppo e sopravvivenza dopo nascita.
LCHAD CARENZA CON MATERNAL ACUTA FATTY FEGATO OF
gravidanza, COMPRESA
IJlst ed altri (1994) identificarono una 1528G-C
trasversione nel HADHA gene, provocante una
glu474-to-gln (E474Q) sostituzione, in
approssimativamente 87% del cromosomi in pazienti
con LCHAD carenza (609015).
(IJlst
ed altri (1994) aveva denominati la mutazione
GLU510GLN.)
Sims ed altri (1995) usata singole-strand
confermazione variance (SSCV) analisi del subunità alfa di lungo-catena 3-idrossiacile-CoA
deidrogenasi per determinare le basi molecolari di
LCHAD carenza in 3 famiglie nella quale bambini
presentarono con improvvisa inspiegata morte o
ipoglicemia e anormale enzimi epatici (sindrome simil-Reye). In tutti famiglie, la madre aveva acute
grassi fegato e associaa grave complicazioni durante
gravidanza. La analisi in 2 bambini colpiti
mostravano omozigosità per the E474Q mutazione.
La terza bambino era eterozigoti composti per E474Q e
Q342X (600890.0002).
IJlst ed altri (1996) sviluppato a PCR-RFLP
metodo per identificare la E474Q mutazione in DNA genomico. Funzionali espressione studi in S. cerevisiae
mostrava che la mutazione è direttamente responsabili per
la perdita di LCHAD attività.
Tyni ed altri (1997) discussa la presentazione clinica di 13 pazienti con LCHAD carenza dovuta a a omozigote E474Q mutazione. I pazienti aveva
ipoglicemia, cardiomiopatia, ipotonia muscolare, e
epatomegalia durante le prime 2 anni di età.
Ricorrente crisi metabolica aveva avvenne in 7
pazienti; l'altro 6 aveva a costantemente progressive
decorso. Cholestatic malattia epatica, la quale è
infrequenti in ossidazione beta difetti, vennero trovate
in 2 pazienti. Un paziente aveva neuropatia periferica, e 6 aveva retinopatia con focale
pigmentaria aggregations o retinica
hypopigmentation. Radiologically, c'era bilaterale
periventricolare o focale corticale lesioni in 3
pazienti e atrofia cerebrale in 1. Solo 1 paziente,
il quale aveva trattamento dieteticoper 9 anni, era viva
all'età di 14 anni; tutti altri morì prima essi
erano 2 anni di età. La Esperienze indicavano l'importanza di riconoscimento le caratteristiche cliniche di LCHAD carenza per the precoce
istituzione di dieteticomanagement, la quale can
alter the altrimenti invariabilmente scarse prognosi.
Ibdah ed altri (1999) riportarono di un paziente il
quale presentarono a 2 mesi di età con tonico-clonici generalizzati attacchi epilettici due ad un infantile acuta
ipocalcemia e vitamina D carenza. Lui aveva inoltre
occult, inspiegata cholestatic malattia epatica e
danneggiamento di 25-hydroxylation di vitamina D
secondaria to steatosi epatica. Improvvisa inaspettata
morte avvenne a 8 mesi. Le analisi molecolare
rivelarono omozigosità per the E474Q mutazione. La
madre aveva preeclampsia durante il terzo trimestre
di lui gravidanza.
In 1 famiglia studiati da
Sims ed altri (1995), un bambino con LCHAD carenza
(609015)
era a composizione eterozigote per 2 mutazioni nel
HADHA gene: E474Q (600890.0001)
ed una 1132C-T transizione, provocante una
gln342-to-ter (Q342X) sostituzione entro the
cofattore NAD-legante dominio. A troncata subunità alfa prodotto by questo allele mutante dovrebbe non
contiene the LCHAD attivo site.
In un infante con neonatale presentazione di
ipoglicemia e lattica aciduria e improvvisa inspiegata
morte (609015)
all'età di 18 mesi,
Brackett ed altri (1995) dimostrarono eterozigosi composta per 2 mutazioni differenti nel
5-prime donatore sito di splice a seguito esone 3: a
paternamente ereditata G>A transizione alla
invariante posizione +1 ed una ereditata maternamente
A>G mutazione alla posizione +3 (600890.0004).
Entrambi allelic mutazioni apparentemente causata
skipping dell'esone 3 (71 bp), provocante in universal
delezione dell'esone 3 nel del paziente mRNA, una non
rintracciabilità livelli di subunità alfa proteina,
e complete perdita di proteina trifunzionale.
Isaacs ed altri (1996) descrissero un infante
con proteina trifunzionale carenza (609015)
che era eterozigoti composti per della comune E474Q
mutazione (600890.0001)
causante LCHAD carenza (609016)
e una nuova 1678C-T transizione nell'esone 16 del
HADHA gene che risulta in un arg524-to-ter (R524X)
sostituzione. La madre era eterozigoti per the R524X
mutazione, e l'infante's padre e 2 fenotipicamente
normale fratelli erano eterozigoti per the E474Q
mutazione. Pregnancies erano normali con la
eterozigoti figli ma complicata by acute grassi
fegato di gravidanza con la colpiti figlio. La esone 16
mutazione venne confermata da SSCV e sequenziamento nucleotidica mentre entrambe le mutazioni erano evidente
by ASO analisi. La quantificazione del mRNA trascritti
dal premature codone di terminazione mutazione nell'esone
16 mostrava grandemente ridotta citoplasmatica livelli come
aspetti. Gli autori suggerirono che ogni bambino nati da una madre con acute grassi fegato di gravidanza
devono essere vagliarono per LCHAD o MTP carenza.
La maggior parte dei pazienti con un difetto nel proteina trifunzionale mitocondriale complesso hanno un carenza isolata di LCHAD attività (609016).
In una gruppo di 46 LCHAD-carente pazienti studiarono
enzimaticamente,
IJlst ed altri (1997) trovato 12 essere eterozigoti composti per della comune 1528G-C mutazione (600890.0001)
e un'altrUna mutazione in HADHA.
IJlst ed altri (1997) descrissero 2 nuove mutazioni trovato in questo eterozigoti composti
gruppo. Una era un inserzione di un C alla posizione
2129, cambiando the griglia di lettura per la subunità alfa e creante a premature del codone di stop a
residuo 733. Questo gave rise ad una proteina tronca che
era presunta essere instabile. Il secondo era Una mutazione missenso, 1025T-C, cambiando the codone della leucina-342 to prolina (600890.0007).
.0008 PROTEINA TRIFUNZIONALE CARENZA CON
MIOPATIA E NEUROPATIA [HADHA, VAL246ASP ]
In un paziente con proteina trifunzionale carenza con miopatia e neuropatia
(vedi
609015),
Ibdah ed altri (1998) identificarono una omozigote
845T-A trasversione nell'esone 9 del HADHA gene,
provocante una val246-to-asp (V246D) sostituzione.
Il paziente era a 13- anni ragazzo che era nati da asintomatici genitori primi cugini. Lui aveva
ritardato grandi movimenti pietre miliari e, iniziata all'età
di 20 mesi, he aveva la prima di molti episodi di
profondo debolezza precipitato by febbre, vomito,
o disidratazione. His susseguente decorso clinico era
caratterizzata da lentamente progressive arti-girdle
miopatia con lieve debolezza facciale ed una simmetriche
periferica motosensoria assonopatia con secondaria
demielinizzazione. Inoltre, il paziente aveva
ricorrenti episodi di mioglobinuria (fino al 5 volte
per anno) precipitato da esercizio prolungato,
infezione, l'esposizione al freddo, digiuno, e/o sforzo. La
biopsia muscolare rivelarono una lieve
lipidi-accumulative miopatia. Con the introduzione
di frequente alimentazione, a alto-carboidrati bassa-grassi
dieta, e preventive ossidazione degli acidi grassi misure all'età di 7.5 anni, c'era a marcata riduzione nel
frequenza di myoglobinuric episodi. C'era,
comunque, no miglioramento in power o resistenza, e
queste continuava to deteriorate. A sperimentazione di
prednisone producevano in importanza miglioramento
nel arti-girdle miopatia, che venne stato
sostenuta over 5 anni, come pure a transitoria
miglioramento nei suoi neuropatia periferica.
Myoglobinuric episodi erano ridotta to Una volta ognuno 1
to 2 anni e erano meno grave.
.0009 PROTEINA TRIFUNZIONALE CARENZA CON
MIOPATIA E NEUROPATIA [HADHA, ILE269ASN ]
In un paziente con proteina trifunzionale carenza con miopatia e neuropatia
(vedi
609015),
Ibdah ed altri (1998) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel HADHA gene: un
ile269-to-asn (I269N) mutazione missenso e un
arg255-to-ter mutazione nonsenso (600890.0010).
Entrambe le mutazioni erano nell'esone 9. Il paziente era un ragazzo di 12 anni che era nati da da genitori non imparentati sani. La prima episodio di debolezza muscolare
avvenne a 13 mesi di età, precipitato da una superiore
respiratoria tratto infezione. A seguito c'erano
ricorrenti episodi di debolezza muscolare e
mioglobinuria precipitato by infezione, digiuno,
esercizio, o l'esposizione al freddo. A lungo-termine seguito,
il paziente aveva lentamente progressive polineuropatia motosensoria caratterizzata da bilaterale foot
drop, contracture del Achilles tendons, e simmetriche
debolezza in wrist e finger estensione. Lui non
hanno retinite pigmentosa o cardiomiopatia. A
alto-carboidrati/bassa-grassi dieta non riuscirono per prevenire la progressione del neuromuscolare manifestazioni. Questo
paziente era stata precedentemente riportarono da
Dionisi-Vici ed altri (1991). In che rapporto essa era stabilirono che a sorella era morta
all'età di 3
anni, probabilmente della stessa malattia.
.0010 PROTEINA TRIFUNZIONALE CARENZA CON
MIOPATIA E NEUROPATIA [HADHA, ARG255TER ]
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COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 14 dicembre 2007
Ada Hamosh - riorganizzazione : 10 novembre 2004
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Cynthia K. Ewing - aggiornamento : 6 ottobre 1996
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 25 ottobre 1995
REVISIONI
carol : 14 dicembre 2007
ckniffin : 13 dicembre 2007
carol : 17 luglio 2006
carol : 2 agosto 2005
terry : 2 agosto 2005
carol : 14 luglio 2005
carol : 16 novembre 2004
carol : 12 novembre 2004
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carol : 10 novembre 2004
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carol : 5 febbraio 2004
carol : 4 febbraio 2004
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alopez : 28 febbraio 2003
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terry : 26 febbraio 2003
carol : 8 gennaio 2003
tkritzer : 7 gennaio 2003
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terry : 2 gennaio 2003
mgross : 4 novembre 2002
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alopez : 8 maggio 2001
terry : 26 aprile 2001
mcapotos : 12 febbraio 2001
mcapotos : 9 febbraio 2001
terry : 6 febbraio 2001
mgross : 2 novembre 2000
terry : 31 ottobre 2000
terry : 30 novembre 1999
carol : 17 novembre 1999
carol : 14 giugno 1999
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carol : 12 giugno 1999
terry : 4 giugno 1999
carol : 23 novembre 1998
carol : 12 ottobre 1998
terry : 6 ottobre 1998
psherman : 24 marzo 1998
dholmes : 5 marzo 1998
mark : 25 febbraio 1998
mark : 20 febbraio 1998
terry : 12 febbraio 1998
dholmes : 10/23/1997
terry : 22 agosto 1997
terry : 24 giugno 1997
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mark : 16 giugno 1997
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terry : 18 dicembre 1996
jamie : 25 ottobre 1996
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mark : 16 ottobre 1996
terry : 9 ottobre 1996
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terry : 3 maggio 1996
mark : 2 aprile 1996
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terry : 23 marzo 1996
mimadm : 3 novembre 1995
mark : 25 ottobre 1995
