OMIM 600528 - Carnitina palmitol trasferasi I del fegato; CPT1A

Altre denominazioni e acronimi
CPT IA
CPT I, FEGATO
CPT1

Locus della mappa genica 11q13

TESTO

The CPT1A gene codifica carnitina palmitoiltrasferasi IA, a fegato enzimi coinvolti in l'ossidazione degli acidi grassi.

DESCRIZIONE

The carnitina palmitoiltrasferasi (CPT; EC 2.3.1.21) enzimi sistema, in congiunzione con acil-CoA sintetasi e carnitina/acilcarnitina traslocasi (212138), fornisce il meccanismo whereby acidi grassi a catena lunga sono trasferito dalla citosol al mitocondriali matrice to undergo ossidazione beta per energia produzione. The CPT I isoenzimi (CPT1A e CPT1B; 601987) sono localizzate nei mitocondriali membrana esterna e sono detergente-labile, mentre CPT II (600650) è localizzate nei membrana mitocondriale interna e è detergente-stabile (Bieber, 1988; Murthy e Pande, 1987).

CLONAZIONI

Da una ratto genoteca di cDNA di fegato, Esser ed altri (1993) isolata un cDNA corrispondente to carnitina palmitoiltrasferasi I. La dedotta 773-amino acido proteina ha a molecolari massa di 88 kD. A 4.7-kb mRNA venne trovata in ratto fegato. Gli autori suggeriva che the de novo sintetizzate enzimi è mirata al mitocondriali membrana esterna by a leader peptide, e che la proteina matura anchors al membrane attraverso a 20-amino acido regione vicino the terminale N. I risultati stabilito che CPT I e CPT II sono distinto proteine e che inhibitors di CPT I interagiscono entro the catalitici dominio, non con un associata regolatoria componente.

Britton ed altri (1995) usato il cDNA per ratto fegato mitocondriali CPT I come sonda to isolate il suo controparte dalla a umani genoteca di cDNA di fegato. La prevista 773-amino acido proteina condivide 86% identità con the ratto enzimi. Le analisi Northern blot rivelarono a 4.7-kb mRNA negli umani fegato.

STRUTTURA GENICA

Gobin ed altri (2002) usato the lavoranti draft data del umani genoma sequenza per caratterizzare the organizzazione del CPT1A gene. Essi mostrò l'esistenza di 20 esoni, che si estende per 60 kb di DNA. Due alternate promoters e numerose trascrizioni fattore-siti di legame erano identificarono entro the 5-prime upstream regione del gene. Nel 3-prime non traslate regione, the maggiore polyA segnale era suggeriva to si trovano circa 2 kb downstream del codone di stop.

MAPPATURA

Britton ed altri (1995) assegnarono the umani fegato CPT1 gene to 11q by esaminarlo di oligonucleotide primer specifici to upstream e downstream regioni di uno del esone-introne junctions in PCRs con DNA dalla a panel di ibridi di cellule somatiche. Un del ibridi di cellule somatiche che contenevano solo a piccole porzione di cromosoma 11 (11q22-q23) gave negative risultati.

Con la fluorescenza ad ibridazione in situ, Britton ed altri (1997) mappato the CPT1A gene nel cromosoma 11q13.1-q13.5.

FUNZIONE GENICA

Major controllo over l'ossidazione degli acidi grassi processo è exerted a il livello di CPT I by virtue del unica inhibitability di questo enzimi by malonyl-CoA. Questo combustibili 'cross talk' era primo riconosceva nei contesto di epatici chetogenesi e il suo regolazione e dopo il quale emerged come a centrale componente di metabolismo in una varietà di tessuti.

Per molti anni, it era unclear se o non there erano 2 distinto CPT proteine associata con ossidazione beta mitocondriale. Bergstrom e Reitz (1980) mostrò che CPT I e CPT II hanno simili fisico caratteristiche, comprendenti molecolari massa e cinetiche proprietà, e che anticorpi aumentato contro ogni enzimi crossreacted con l'altro.

Slama ed altri (1996) dimostrarono complementazione fra cellule dalla CPT I- e con carenza di CPT II (255110) persone, indicando che the respective mutazioni causative di CPT I e CPT II carenze risiedeva in distinto geni.

Britton ed altri (1997) stabilito che fegato e fibroblasti express lo stesso isoforma di mitocondriali CPT1, legitimizing l'uso di fibroblasti campioni nei diagnosi differenziale del 'muscoli' (255110) e 'epatici' (255120) forme della carenza di CPT. I risultati stabilito unequivocally che carnitina palmitoyltransferases I e II sono distinto proteine codificato by separate geni.

To investigate il meccanismo con il quale centrale metabolismo di lipidi can modulate energia equilibrio, Obici ed altri (2003) selettivamente ridotta lipidi ossidazione nei hypothalamus. The attività di CPT1 era diminuzione in rats o by somministrazione di un ribozima-contenente plasmide designed specificamente to decremento l'espressione di questo enzimi, o by infusion di pharmacologic inhibitors della suo attività dentro il terzo cerebrale ventricolo. Either genetici o biochimiche inibizione di hypothalamic CPT1 attività era sufficiente to diminish food assunzione e endogena glucosio produzione substantially. Obici ed altri (2003) conclusero che cambiamenti nei rate di lipidi ossidazione in selettivo hypothalamic neuroni signaled nutrient availability al hypothalamus, il quale in turn modulated the esogena e endogena inputs di nutrients dentro the circulation.

GENETICA MOLECOLARE

In un infante con CPT IA carenza (255120), IJlst ed altri (1998) identificarono una mutazione omozigote nei CPT1A gene (600528.0001).

Yamamoto ed altri (2000) riportarono 3 nonsense mutazioni, 1 mutazione missenso, e 2 splicing mutazioni in 4 giapponese pazienti con CPT IA carenza.

Ogawa ed altri (2002) specificarono che 19 pazienti con CPT IA carenza e 9 CPT1A mutazioni era stata riportarono. Gobin ed altri (2002) puntarono fuori che mentre più che 200 famiglie con CPT II carenze erano conosciute, fewer che 30 famiglie con CPT IA carenza era stata riportarono prior alla loro rapporto.

Gobin ed altri (2002) caratterizzata 6 nuova mutazioni in 4 CPT1A-carente pazienti (600528.0003-600528.0008).

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 CARENZA DI CARNITINA PALMITOILTRASFERASI IA [CPT1A, ASP454GLY]

IJlst ed altri (1998) descrissero omozigosità per un asp454-to-gli (D454G) mutazione missenso del CPT1A gene in un paziente con CPT IA carenza (255120), figlio di genitori consanguinei. Lei presentarono a 15 mesi di età con diarrea e difficoltà di alimentazione. On admission, lei era gravemente ipotonico e letargici. fisica esaminazione mostrò epatomegalia e diminuzione riflessi tendinei. Hypoketotic ipoglicemia venne dimostrata.

.0002 CARENZA DI CARNITINA PALMITOILTRASFERASI IA [CPT1A, GLU360GLY]

In a giapponese paziente con CPT IA carenza (255120), Yamamoto ed altri (2000) identificarono una 1079A-G mutazione nei CPT1A gene, causante in a glu360-to-gli (E360G) sostituzione. By funzionale espressione studi in SV40 trasformati fibroblasti, Ogawa ed altri (2002) trovò che the E360G mutazione causate diminuzione attività enzimatica e proteina livelli, indicando che it è patogena.

.0003 CARENZA DI CARNITINA PALMITOILTRASFERASI IA [CPT1A, GLN100TER]

In un paziente con CPT IA carenza (255120), Gobin ed altri (2002) identificarono una omozigote 298C-T sostituzione in esone 4 del CPT1A gene, causante in a gln100-to-ter (Q100X) mutazione. La mutazione truncated la proteina by 671 amino acidi.

.0004 CARENZA DI CARNITINA PALMITOILTRASFERASI IA [CPT1A, ALA414VAL]

In un paziente con CPT IA carenza (255120), Gobin ed altri (2002) identificarono una 1241C-T sostituzione in esone 11 del CPT1A gene, causante in un ala414-to-val (A414V) mutazione. Entrambi il probando e il probando padre erano eterozigote per la mutazione. La stessa paziente anche aveva a 1493A-G sostituzione in esone 13 il quale produceva a tyr498-to-cis (Y498C) mutazione (600528.0005). Entrambi il probando e il probando madre erano eterozigote per la mutazione.

Usando funzionale e strutturale analisi, Gobin ed altri (2003) trovò che the A414V mutazione risultati in a gravi decremento in proteina espressione (20- to 30-fold lower che il tipo selvatico), indicando proteina instabilità, come pure a 98% decremento in catalitici attività del CPT I enzimi. Modeling studi suggeriva che la mutazione introduces a alterazioni nella conformazione nei proteina.

.0005 CARENZA DI CARNITINA PALMITOILTRASFERASI IA [CPT1A, TYR498CYS]

Vedere 600528.0004 e Gobin ed altri (2002).

Usando funzionale e strutturale analisi, Gobin ed altri (2003) trovò che the Y498C mutazione risultati in slight proteina instabilità e a 3 volte decremento in attività enzimatica. The affetti residue è localizzate a alcuni distance dalla attivo site del enzimi e potesse causare indiretto effetti via a alterazioni nella conformazione.

.0006 CARENZA DI CARNITINA PALMITOILTRASFERASI IA [CPT1A, 153-BP DEL]

In un paziente con CPT IA carenza (255120), Gobin ed altri (2002) identificarono una 153-bp delezione a nucleotide 1876 del CPT1A gene causante dalla a G>A sostituzione alla introne 15 splice accettore site. Il madre del paziente era eterozigote per la mutazione, il quale non venne rintracciata nei del paziente padre nor in 20 sano controlli. La mutazione deleted 51 amino acidi, dalla codoni 626 to 676. Il paziente anche aveva a 113-bp intronico inserzione a nucleotide 1575 del cDNA (600528.0007) causante dalla retention di parte di introne 13.

.0007 CARENZA DI CARNITINA PALMITOILTRASFERASI IA [CPT1A, 113-BP INS]

Vedere 600528.0006 e Gobin ed altri (2002).

.0008 CARENZA DI CARNITINA PALMITOILTRASFERASI IA [CPT1A, 8-KB DEL]

In un paziente con CPT IA carenza (255120), Gobin ed altri (2002) identificarono omozigosità per un 8-kb delezione nei CPT1A gene che si estende per the distale due-thirds di introne 14 to nucleotide 2107 in esone 17. The riarrangiamento deleted amino acidi 581 to 702.

.0009 CARENZA DI CARNITINA PALMITOILTRASFERASI IA [CPT1A, GLY709GLU ]

In un paziente con CPT IA carenza (255120) riportarono da Schaefer ed altri (1997), Gobin ed altri (2003) identificarono eterozigosità composta per 2 mutazioni nei CPT1A gene: a 2126G-A transizione, causante in a gly709-to-glu (G709E) sostituzione, e a delezione di 1 bp (948delG), causante in a premature terminazione segnale in esone 10 (600528.0010).

Usando funzionale e strutturale analisi, Gobin ed altri (2003) trovò che the G709E mutazione producevano in significante proteina instabilità e complete perdita di enzimi funzione. Gli autori suggeriva che la mutazione introduces a bulky e negativamenmte carichi gruppo dentro the idrofobi core del enzimi, causanti steric repulsions e unfavorable electrostatic interazioni.

.0010 CARENZA DI CARNITINA PALMITOILTRASFERASI IA [CPT1A, 1-BP DEL, 948G ]

Vedere 600528.0009 e Gobin ed altri (2003).

.0011 CARENZA DI CARNITINA PALMITOILTRASFERASI IA [CPT1A, GLY710GLU ]

Nei membri affetti di un grande Hutterite grande gruppo di affini con CPT IA carenza (255120), Prip-Buus ed altri (2001) identificarono una omozigote 2129G-A transizione nei CPT1A gene, causante in a gly710-to-glu (G710E) sostituzione. Gli studi di espressione mostrò che the G710E mutazione altera neither mitocondriali targeting nor stabilità della proteina, ma cinetiche studi mostrò che the mutante enzimi è completamente cataliticamente inattivo. Gli autori sospettata a effetto fondatore.

VEDI ANCHE

Zierz e Engel (1985)

RIFERIMENTI

1. Bergstrom, J. P.; Reitz, R. C. :: Gli studi on carnitina palmitoiltrasferasi: the simili nature di CPTi (interna forma) e CPTo (esterna forma). Arch. Biochem. Biophys. 204: 71-78, 1980.
PubMed ID : 7425647
2. Bieber, L. L. :: La carnitina. Annu. Rev. Biochem. 57: 261-283, 1988.
PubMed ID : 3052273
3. Britton, C. H.; Mackey, D. W.; Esser, V.; Foster, D. W.; Burns, D. K.; Yarnall, D. P.; Froguel, P.; McGarry, J. D. :: Fine cromosoma mappatura del geni per umani fegato e carnitina muscolare palmitoiltrasferasi I (CPT1A e CPT1B). Genomics 40: 209-211, 1997.
PubMed ID : 9070950
4. Britton, C. H.; Schultz, R. A.; Zhang, B.; Esser, V.; Foster, D. W.; McGarry, J. D. :: umana fegato mitocondriali carnitina palmitoiltrasferasi I: caratterizzazione della suo cDNA e localizzazione cromosomica e parziale analisi del gene. Proc. Nat. Acad. Sci. 92: 1984-1988, 1995.
PubMed ID : 7892212
5. Esser, V.; Britton, C. H.; Weis, B. C.; Foster, D. W.; McGarry, J. D. :: Clonazione, sequenziamento, e espressione di un cDNA codificante ratto fegato carnitina palmitoiltrasferasi I: diretto prove che un singolo polipeptide è coinvolti in inibitore interazione e catalitici funzione. J. Biol. Chem. 268: 5817-5822, 1993.
PubMed ID : 8449948
6. Gobin, S.; Bonnefont, J.-P.; Prip-Buus, C.; Mugnier, C.; Ferrec, M.; Demaugre, F.; Saudubray, J.-M.; Rostane, H.; Djouadi, F.; Wilcox, W.; Cederbaum, S.; Haas, R.; Nyhan, W. L.; Green, A.; Gray, G.; Girard, J.; Thuillier, L. :: Organizzazione del umani fegato carnitina palmitoiltrasferasi 1 gene (CPT1A) e identificazione di nuova mutazioni in ipochetotica hypoglycaemia. Hum. Genet. 111: 179-189, 2002.
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7. Gobin, S.; Thuillier, L.; Jogl, G.; Faye, A.; Tong, L.; Chi, M.; Bonnefont, J.-P.; Girard, J.; Prip-Buus, C. :: funzionali e strutturale basis di carnitina palmitoiltrasferasi 1A carenza. J. Biol. Chem. 278: 50428-50434, 2003.
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PubMed ID : 9691089
9. Murthy, M. S. R.; Pande, S. V. :: Malonyl-CoA legame site e the overt carnitina palmitoiltrasferasi attività risiedeva nel opposite sides del membrana mitocondriale esterna. Proc. Nat. Acad. Sci. 84: 378-382, 1987.
PubMed ID : 3540964
10. Obici, S.; Feng, Z.; Arduini, A.; Conti, R.; Rossetti, L. :: Inhibition di hypothalamic carnitina palmitoiltrasferasi-1 decreases food assunzione e glucosio produzione. Nature Med. 9: 756-761, 2003.
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11. Ogawa, E.; Kanazawa, M.; Yamamoto, S.; Ohtsuka, S.; Ogawa, A.; Ohtake, A.; Takayanagi, M.; Kohno, Y. :: L'espressione analisi di due mutazioni in carnitina palmitoiltrasferasi IA carenza. J. Hum. Genet. 47: 342-347, 2002.
PubMed ID : 12111367
12. Prip-Buus, C.; Thuillier, L.; Abadi, N.; Prasad, C.; Dilling, L.; Klasing, J.; Demaugre, F.; Greenberg, C. R.; Haworth, J. C.; Droin, V.; Kadhom, N.; Gobin, S.; Kamoun, P.; Girard, J.; Bonnefont, J.-P. :: molecolare e enzimatico caratterizzazione di un unica carnitina palmitoiltrasferasi 1A mutazione nei Hutterite comunità. Molec. Genet. Metab. 73: 46-54, 2001.
13. Schaefer, J.; Jackson, S.; Taroni, F.; Swift, P.; Turnbull, D. M. :: Characterisation di carnitina palmitoyltransferases in pazienti con una carenza di carnitina palmitoiltrasferasi: implicazioni per diagnosi e terapia. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 62: 169-176, 1997.
PubMed ID : 9048718
14. Slama, A.; Brivet, M.; Boutron, A.; Legrand, A.; Saudubray, J.-M.; Demaugre, F. :: La complementazione analisi di carnitina palmitoiltrasferasi I e II difetti. Pediat. Res. 40: 542-546, 1996.
PubMed ID : 8888280
15. Yamamoto, S.; Kanazawa, M.; Ogawa, A.; Takayanagi, M.; Ohtake, A.; Kohono, Y. :: analisi molecolari di epatici carnitina palmitoiltrasferasi I carenza (1): cDNA e genomica DNA analisi di infanti presentante con Reye-simili malessere.In: Proceedings del VIII International Congress Inborn Errors di Metabolism. : :Cambridge, U.K. 13Sept 2000.
16. Zierz, S.; Engel, A. G. :: Regulatory proprietà di un mutante carnitina palmitoiltrasferasi nei muscoli scheletrici umani. Europ. J. Biochem. 149: 207-214, 1985.
PubMed ID : 3996401

COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - riorganizzato : 23 agosto 2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 19 agosto 2004
Ada Hamosh - aggiornato : 9/15/2003
Victor A. McKusick - aggiornato : 10/2/2002
Victor A. McKusick - aggiornato : 8/5/2002
Victor A. McKusick - aggiornato : 10/1/1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 3/27/1998
Lori M. Kelman - aggiornato : 1/30/1998

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 5/12/1995

REVISIONI

terry : 22 marzo 2006
carol : 23 agosto 2004
ckniffin : 19 agosto 2004
cwells : 11/10/2003
alopez : 9/15/2003
alopez : 9/15/2003
alopez : 9/15/2003
tkritzer : 10/10/2002
tkritzer : 10/4/2002
terry : 10/2/2002
tkritzer : 8/8/2002
tkritzer : 8/7/2002
tkritzer : 8/6/2002
terry : 8/5/2002
alopez : 17 aprile 2001
alopez : 17 aprile 2001
terry : 12 aprile 2001
carol : 10/6/1998
terry : 10/1/1998
psherman : 3/27/1998
dholmes : 3/6/1998
dholmes : 1/30/1998
dholmes : 1/30/1998
dholmes : 1/30/1998
mark : 9/11/1997
terry : 9/4/1997
mark : 14 luglio 1995
mark : 5/12/1995