.0001 ATASSIA, ATTACCHI EPILETTICI PROGRESSIVI, DETERIORAMENTO MENTALE, E PERDITA DI UDITO [MTTV, 1606G-A]

Tiranti ed altri (1998) descrissero una nuova transizione eteroplasmica G>A, che colpisce il gambo accettore del gene per il tRNA-val mitocondriale, in un uomo di 48 anni il quale presentava atassia progressiva, attacchi epilettici, deterioramento mentale, lieve miopatia, e perdita di udito. Il mtDNA mutante era il 67% del mtDNA totale nei muscoli del probando ed inoltre era presente a bassi livelli nei muscoli di sua madre sana. La mutazione era assente in tutti i campioni di DNA di controllo esaminati. L'analisi di singole fibre muscolari rivelò un livello significativamente più grande di mtDNA mutante nelle fibre negative alla citocromo c ossidasi. Tiranti ed altri (1998) conclusero che le mutazioni del mtDNA possono essere responsabili di sindromi neurologiche che, come nel caso presente, sono clinicamente dei rompicapo, e senza le tipiche 'impronte mitocondriali' come i livelli innalzati del lattato nel sangue, difetti manifesti dei complessi respiratori, ed ereditarietà materna clinicamente documentata.

Sacconi ed altri (2002) descrissero un uomo di 37 anni il quale, dopo la fanciullezza, sviluppò un quadro clinico complesso caratterizzato da perdita di udito, emicrania, atassia, attacchi epilettici, cataratte, retinite pigmentosa, deterioramento mentale, e ipotiroidismo. La MRI rivelò diffuse calcificazioni del gangli basali e atrofia corticale cerebrale. Le analisi biochimiche mostrarono una normale attività degli enzimi della catena respiratoria e della citrato sintetasi. L'esaminazione morfologica mostrava fibre rosse sfilacciate sparpagliate e colorazione per la citocromo c ossidasi scarsa o assente nel 10% delle fibre. A  Nel gene MTTV venne trovata una transizione eteroplasmica 1606G-A. Il DNA mutante costituiva il 70% del totale nei muscoli del probando. La mutazione era assente nei campioni di sangue e nei sedimenti urinari di suo fratello e di sua madre sani. Questo secondo paziente con la mutazione 1606G-A confermò sia la patogenicità della mutazione che la sua associazione con un caratteristico fenotipo neurologico complesso.

.0002 MORTE NEONATALE [MTTV, 1624C-T ]

SINDROME DI LEIGH

McFarland ed altri (2002) riportarono il caso di una donna di 35 anni alla quale era sopravissuto 1 bambino (con la sindrome di Leigh; vedi 256000) su 10 gravidanze con 4 partner non imparentati. Un certo numero di suoi parenti morì nella prima infanzia, compresi 3 suoi fra fratelli e sorelle. Lei avevano sofferto di occasionali cefalee emicraniche, e all'esaminazione mostrò una debolezza muscolare prossimale molto lieve. In contrasto, tutti i suoi figli mostravano prove di profonde disfunzioni mitocondriali. Uno era nato con il cesareo alla 32a settimana di gestazione per il deterioramento della funzione cardiaca. Nonostante l'immediato intervento clinico, il bambino morì di grave insufficienza cardiaca a 21 ore dalla nascita. L'autopsia mostrò cardiomiopatia ipertrofica biventricolare. Sei infanti morirono nel primo periodo neonatale con acidosi lattica, quello che sopravvisse più a lungo morì 85 ore dopo la nascita. Sebbene venissero trovate numerose alterazioni in DNA mitocondriale, McFarland ed altri (2002) conclusero che responsabile per le risultanze era una transizione C>T nel nucleotide 1624, presente allo stato omoplasmico nel gene codificante il tRNA(Val) mitocondriale. Lo scambio venne pensato colpire una coppia di basi nell'ansa della diidrouridina che è altamente conservata nelle specie dai lieviti alla umana. In uno degli infanti che morì subito dopo la nascita e nei muscoli scheletrici della madre venne trovata una marcata, selettiva riduzione del livello omeostatico del tRNA(Val) mitocondriale nei muscoli scheletrici e cardiaco. Questo ed altri dati suggerivano che il mutante 1624C-T veniva rapidamente degradato. La marcata differenza nel fenotipo fra la madre e la sua prole non veniva spiegata da questo difetto; gli autori suggerirono che potessero essere coinvolti altri fattori, come dei componenti codificati dal nucleo o un fenomeno epigenetico. Dato il grave difetto biochimico ed il basso livello del tRNA(Val) mitocondriale, quello che era sorprendente riguardo questa famiglia, non era che i bambini erano gravemente colpiti, ma che la madre era sopravissuta ed aveva così pochi problemi clinici.