#312170	Esami genetici
CARENZA DI PIRUVATO DECARBOSSILASI

Altre denominazioni e acronimi

ATASSIA, INTERMITTENTE, CON METABOLISMO ANORMALE DEL PIRUVATO
CARENZA DI PIRUVATO DEIDROGENASI
CARENZA DI PDH
ATASSIA, INTERMITTENTE, CON CARENZA DI PIRUVATO DEIDROGENASI, O DECARBOSSILASI,
ATASSIA CON ACIDOSI LATTICA I
ACIDEMIA LATTICA, RISPONDENTE ALLA TIAMINA, COMPRESA
ACIDEMIA LATTICA RISPONDENTE ALLA TIAMINA, COMPRESA
PIRUVATO DEIDROGENASI E1-ALFA CARENZA, COMPRESA

Locus della mappa genica Xp22,2-p22.1

TESTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché la carenza di piruvato decarbossilasi è causata da mutazione nel gene codificante il polipeptide E1 alfa (PDHA1; 300502) del complesso della piruvato deidrogenasi (PDH).

 

DESCRIZIONE

I difetti genetici nel complesso della piruvato deidrogenasi sono una delle cause più delle più comuni di acidosi lattica primaria nei bambini. Nella maggior parte dei casi sono causate da mutazione nella subunità alfa gene E1 nel cromosoma X. La carenza di PDH collegata a X è una delle poche malattie collegate a X nella quale una alta proporzione di femmine eterozigote manifesta sintomi gravi. Lo spettro clinico della carenza di PDH è ampio, andante dalla acidosi lattica fatale nel neonati alla disfunzione neurologica cronica con anormalità strutturali nel CNS senza acidosi sistemica (Robinson ed altri, 1987; Brown ed altri, 1994).

La carenza di PDH può anche essere causata da mutazione in altre subunità del complesso della PDH, compresa una forma (248600) causata da mutazione nel gene E3 (DLD; 238331) nel cromosoma 7q, ed una forma (245349) causata da mutazione nella componente X del gene (PDHX; 608769) nel cromosoma 11p. Anche le mutazioni nel gene PDHB (179060) codificante la proteina E1 beta o il gene DLAT (608770) codificante la proteina E2 possono causare la carenza di PDH. Inoltre, sono state riportati numerosi pazienti con carenza di piruvato deidrogenasi fosfatasi (608782).

 

CARATTERISTICHE CLINICHE

In generale, ci sono 2 maggiori presentazioni della carenza di PDH, la metabolica e la neurologica, le quali avvengono con eguale frequenza. La forma metabolica si presenta come grave acidosi lattica nel periodo neonatale, solitamente portante a morte. I pazienti con la presentazione neurologica sono ipotonici e letargici, e sviluppano attacchi epilettici, ritardo mentale, e spasticità. Essi hanno spesso anormalità strutturali nel sistema nervoso centrale con minime o assenti anormalità metaboliche. Fra questi 2 estremi, c'è uno spettro continuo di forme intermedie caratterizzate da intermittenti episodi di acidosi lattica associati con atassia cerebellare. Molti pazienti vengono inseriti nella categoria della sindrome di Leigh (256000) (Brown ed altri, 1994).

                         

Blass ed altri (1970) riportarono sulla carenza di piruvato decarbossilasi in ragazzo di 8 anni il quale aveva soffriva da 2 a 6 episodi di atassia ogni anno già dall'età di 16 mesi. La maggior parte degli attacchi non avveniva a seguito di una specifica malattia febbrile o altre forme di stress. Durante gli episodi erano presenti coreoatetosi e atassia cerebellare, con lieve goffaggine fra episodi. Gli studi di laboratorio mostrarono aumento acido piruvico nel sangue, aumentati sangue alanina, ed una diminuita attività di piruvato decarbossilasi (20% del normale). Il del padre fibroblasti e leucociti mostrava parzialmente difettoso piruvato decarbossilasi, e valori nella madre erano alla più bassa limitare del normale. Il paziente di Blass ed altri (1970) era reminiscent di un ragazzo riportarono da Lonsdale ed altri (1969) con intermittenti atassia e coreoatetosi precipitato by acute infezioni. Entrambi i pazienti mostrava cospicui anormalità di occhio movimenti come in Wernicke-Korsakoff sindrome (277730). Tiamina in grandi dosi appariva to benefici Lonsdale's paziente.

Blass ed altri (1970) riportarono carenza di piruvato decarbossilasi in un 8-anno-old ragazzo il quale avevano soffrivano 2 to 6 episodi di atassia ogni anno sino dall'età di di 16 mesi. La maggior parte attacchi seguite non specifica febrile malessere o altri stresses. coreoatetosi e atassia cerebellare erano presente durante gli episodi, con lieve goffaggine fra episodi. Gli studi di laboratorio dimostrarono aumentato sangue acido piruvico, aumentato sangue alanina, e a diminuita attività di piruvato decarbossilasi (20% di normale). Il del padre fibroblasti e leucociti dimostrarono parzialmente difettoso piruvato decarbossilasi, e valori nel madre erano alla lower limit di normale. Il paziente di Blass ed altri (1970) era reminiscent di un ragazzo riportata da Lonsdale ed altri (1969) con intermittente atassia e coreoatetosi precipitato by acute infezioni. Entrambi i pazienti dimostrarono conspicuous anormalità di occhio movimento come in Wernicke-Korsakoff sindrome (277730). Thiamine in grande dosi appariva to benefit Lonsdale's paziente

Farrell ed altri (1975) riportarono a 6-mese-old infante con acidosi lattica congenita fatale e carenza di piruvato decarbossilasi. Stromme ed altri (1976) riportarono un infante con aumentati lattato ematico, alanina, e serina. I fibroblasti coltivate dalla cutanei mostrava una grave decremento in attività del complesso della PDH (8% del normale) e il primo enzima del complesso (4% del normale).

Livingstone ed altri (1984) descrissero una famiglia nella quale 5 maschi in 3 rami famigliari aveva intermittenti atassia cerebellare e biochimici caratteristiche di anormale metabolismo del piruvato . I pazienti erano correlati attraverso 3 presunta portatore femmine. L'esaminazione postmortem di 1 del maschi colpiti, che morì all'età di 50, mostrava neuropatologiche ritrovamenti indicativa della sindrome di Leigh. C'era cerebellare degenerazione con una distribuzione indicativa di olivopontocerebellar atrofia, ma the istologiche apparenza in tessuti attorno il terzo ventricolo e aqueduct era simili a quelle visto in encefalopatia di Wernicke e nella sindrome di Leigh. Non c'era risposta to somministrazione di tiamina. Uno dei maschi colpiti aveva ricorrenti episodi di atassia e disartria iniziante all'età di 3 anni. Ogni attacco lasted dalla 2 to 12 giorni e avvenne ognuno 3 to 4 mesi. Episodi erano meno grave e meno frequenti dopo the dell'età di di 14 anni, e lui era in grado to hold down a costante job come a laborer. In una teenaged maschi colpitio, elevati livelli di digiuno lattato serico e piruvato Venne notata durante recupero da un tipiche attacco. A 10 anni di età, his IQ era 65. Uno maschio morì di polmoniti all'età di 5 anni dopo ricorrenti attacchi di iperventilazione e instabilità dall'età di 3 anni. Livingstone ed altri (1984) osservarono almeno a temporanei rispondevano favorevolmente alla acetazolamide, e suggerì che la basilari difetto possa risiedere nel gene per the E1-alfa componente del complesso della piruvato deidrogenasi.

Robinson e Sherwood (1984) trovarono che 18 di 23 pazienti con congenita acidemia lattica aveva un difetto nella prima componente del complesso della PDH. Ten casi aveva dismorfismo facciale consistente di un narrow capo, ampia ponte nasale e flared nostrils, e microcefalia. Due pazienti aveva agenesia del corpo calloso. In uno studio di 30 pazienti con difetto nel complesso della PDH E1 componente Robinson ed altri (1987) trovarono che residua attività del complesso della PDH andava dal 1.6% to 69.5% dei controlli. Sette pazienti morì prima 6 mesi di età, e un'altra 5 prima 2 anni di età. Sixteen del sopravissuti pazienti e the 5 che morì prima dell'età di 2 aveva ritardo psicomotorio, e 17 bambini aveva strutturali danneggiamento del sistema nervoso centrale, andante dalla atrofia cerebrale to cistica lesioni nel corteccia, gangli basali, e tronco cerebrale somigliante sindrome di Leigh.

Evans (1984) riportarono episodici debolezza in piruvato decarbossilasi carenza. Brown ed altri (1988) riportarono di 6 pazienti con ad insorgenza precoce dei sintomi neurologici, grosse cerebrale cambia, e aumentati livelli di piruvato e lattato nel liquido cerebrospinale. Sebbene i pazienti appariva avere un difetto in metabolismo del piruvato come evidenziata by carente piruvato deidrogenasi attività in colture di fibroblasti, acidosi sistemica non venne a problema clinicamente e sangue piruvato e concentrazioni del lattato erano solo leggermente aumentate. Brown ed altri (1988) chiamato questa forma della malattia 'cerebrale' acidosi lattica.

Kerr ed altri (1988) descrissero 2 fratelli il quale aveva E1 carenza nel fegato, muscoli scheletrici, e cuore. La complesso della piruvato deidrogenasi mostrava circa 30% attività in reni. Il secondo (E2) e terzo (E3) componenti del complesso erano normali. PDH attività era meno del 10% dei controlli in linfociti, ma normale nei fibroblasti cutanei. Kerr ed altri (1988) considerarono la possibilità di ereditarietà collegata a X perché questi pazienti e 4 altre similmente pazienti colpiti con assenza di entrambe subunità E1 erano maschio e perché la madre, ma non the padre, aveva ridotta attività enzimatica in lui linfociti. Il fatto che la materna nonna e grande-nonna aveva normale linfociti piruvato deidrogenasi attività suggerì che la mutazione aveva avevano avuto origine con la madre del fratelli. Il decorso clinico era come grave come nel usuale casi, ma the neuropatologiche ritrovamenti della sindrome di Leigh non erano trovato. Kerr ed altri (1988) notarono che se l'attività di piruvato deidrogenasi non era stato trovato essere molto bassa in linfociti, il difetto could facilmente sono state sottovalutati perché del normale attività nei fibroblasti. Nella pazienti riportarono da Kerr ed altri (1988), Wexler ed altri (1992) identificarono una mutazione nel gene PDHA1 (300502.0008).

Dahl e Brown (1994) descrissero di un infante con E1-alfa carenza che morì improvvisamente all'età di 18 mesi dopo becoming acutamente ill con un intercorrente virale malattia. Marcato spongiforme cambiamento vennero trovate nel globo pallido e meno estese degenerative cambiamento nel dentate nucleo e circostante materia bianca. Lui era stata precedentemente trovato avere ritardo dello sviluppo e evidenze biochimiche di compensata acidosi metabolica con lieve innalzamento del lattato ematico e piruvato concentrazioni. Una mutazione venne identificata nel gene PDHA1 (300502.0012).

Takakubo ed altri (1995) riportarono a 10-mese-old maschio con E1-alfa carenza la quale presentava con intermittenti divergenti squint. A metà fratello era morta all'età di 33 mesi con autopsia-confermarono sindrome di Leigh dopo una malattia neurologica progressiva che iniziarono con oculari sintomi. No altre anormalità neurologiche vennero trovati nel probando, e i livelli del lattato e del piruvatoi nel sangue erano entro normale limita. Comunque, liquido cerebrospinale livelli di lattato e piruvato erano marcatamente aumentate, e colture di fibroblasti cutanei mostrava complesso della PDH attività di 28% e PDHA1 attività di 23% del normale controllo media. Una mutazione nel gene PDHA1 (300502.0017) vennero trovate nel probando, un colpiti fratello, e the lievemente colpiti madre.

De Meirleir ed altri (1998) riportarono a 3- anni ragazzo ed una sorella più giovane con E1-alfa carenza causata da mutazione nel gene PDHA1 (300502.0019). La ragazzo mostrava generale ipotonia durante sviluppo, e dall'età di 3 mesi aveva numerosi episodi di ptosi lasting 1 to 2 giorni. Thesed episodi divenne più frequente fra 15 e 17 mesi di età e erano associate con disturbi della deglutizione e ipotonia, paralisi di laterale gaze, e tachipnea. Metaboliche acidosi vennero trovate. Lui aveva 2 episodi di acute atassia con debolezza fra the all'età di 2 e 3 anni. MRI del cervello dimostrarono bilaterale pallidal lesioni e demielinizzante ponte lesioni. La più gravemente colpiti sorella più giovane presentarono dalla nascita con grave ipotonia e dysmorphia e all'età di 10 mesi sviluppato quadriplegia spastica con ariflessia e grave ritardo mentale.

Heterozygous Femmine

Dahl ed altri (1992) descrissero 3 femmina pazienti con carenza di piruvato deidrogenasi dovuta ad una mutazione nel gene PDHA1 (300502.0009). Due dei pazienti dimostrarono tipiche caratteristiche della malattia con grave disfunzione neurologica, alterazioni degenerative, e sviluppo anomalie nel cervello, insieme con variabile acidosi lattica. Entrambi aveva manifestazioni dalla precoce dopo nascita; 1 morì a 5 mesi e l'altro a 17 anni. Il terzo paziente, un adulti che era la madre del 17- anni, aveva ritardato sviluppo. Lei non walk fino a 4 anni di età e non poteva spell fino a lei era 20. Lei aveva epilessia che venne reasonably controllato con farmaco. La madre aveva 4 fratelli, tutti di intelligenza normale. Dahl ed altri (1992) suggerì che lei possano essere stato un mosaico per un precoce mutazione somatica.

Matthews ed altri (1994) riportarono 2 femmina pazienti con ad insorgenza precoce encefalopatia e acidosi lattica il quale aveva PDH attività nel normale gamma da. Uno aveva lieve caratteristiche dismorfiche, antimongoloid slant del occhi, a larga philtrum, e microcefalia. C'era atrofia cerebrale generalizzata, ventriculomegaly, ed una frontoparietal cistica lesion. La inattivazione da X modello nel fibroblasti era 80 to 20. Questa fu il terzo bambino di genitori consanguinei; a prevista maschio infante era morta con grave ritardo dello sviluppo e acidosi lattica. Il secondo paziente era ipotonico con marcata ritardo dello sviluppo, atrofia cerebrale, e estensore infantile spasmi a 2 mesi di età. inattivazione da X modello era 70 to 30. Gli autori notarono che PDH attività stava bene entro the normale gamma da in entrambi ragazze e la diagnosi era solo possibile by Gli studi del DNA, la quale identificarono mutazioni nel gene PDHA1 (300502.0015; 300502.0016).

Shevell ed altri (1994) descrissero 3 infante ragazze con complesso della PDH carenza. MRI rivelarono ipoplasia, particolarmente del posteriore parti del corpo calloso, come pure globale materia bianca perdita senza heterotopias. Fosforo spettroscopia a risonanza magnetica (MRS) di muscoli rivelarono anormalmente bassa fosforilazione potenziali. La scansione a risonanza magnetica protonica del cervello dimostrarono a grandi aumento in segnali di acido lattico e decremento del relative segnale intensità di N-acetylaspartate. Gli autori proposero che cerebrale disgenesi e cerebrale acidemia lattica should suggerisce complesso della PDH carenza.

Lissens ed altri (1999) riportarono 2 non imparentati ragazze con carenza di PDH causata da 2 mutazioni differenti nel gene PDHA1 (300502.0020; 300502.0021). Entrambi i pazienti aveva quadriplegia spastica, grave ritardo mentale, e microcefalia. Un paziente presentarono all'età di 5 mesi con infantile spasmi. I livelli del lattato nel sangue e liquido cerebrospinale erano aumentati, con una normale lattato/piruvato rapporto. La MRI del cervello all'età di 13 anni rivelarono asimmetrica irregolare ingrandimento ventricolare, anormalmente steep angle del Sylvian fissures, normale mielinizzazione, un intatti corpo calloso, ed una normale-sized cerebello. Nella seconda paziente, MRI del cervello mostrava atrofia corticale di entrambe cerebrale emisferi e cerebello, un parziale agenesia del corpo calloso, e dilatazione del laterale e terzo ventricoli. Entrambi i pazienti aveva bassa PDH attività, ma normale quantitativo di tutti subunità on Western blot. I livelli ematici di lattato e piruvato erano aumentati, con una normale lattato/piruvato rapporto. inattivazione da X studi nei fibroblasti DNA mostrava che il secondo paziente aveva un pressoché completamente sbilanciato inattivazione modello.

CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE

Con a policlonali anticorpo, Wicking ed altri (1985) identificarono assenza del E1 subunità alfa in un paziente con grave acidosi lattica neonatale e strutturali alterazione del E1 proteina in un'altra paziente con grave cervello danneggiamento associato con meno grave acidosi lattica. Birch-Machin ed altri (1988) descrissero un infante con grave carenza di piruvato deidrogenasi il quale aveva bassa concentrazioni di entrambe le subunità alfa e beta di E1 in immunochemical studi di fegato e muscoli scheletrici mitocondriale

frazioni.

Usando entrambi anticorpi specifici a piruvato deidrogenasi e cDNAs codificanti per il suo 2 alfa e subunità beta, Wexler ed altri (1988) caratterizzata 11 pazienti con carenza di PDH. Tre differenti modelli vennero trovati: 7 pazienti aveva immunologicamente rintracciabile crossreactive materiale per the alfa e beta proteine della PDH; 2 pazienti non aveva rintracciabile crossreactive proteina per sia subunità, ma aveva normale quantitativo di mRNA per entrambi subunità; e 2 pazienti non aveva rintracciabile crossreactive proteine con diminuita quantitativo del subunità alfa mRNA solo. I risultati indicavano che perdita di PDH attività può essere associato con sia assenti o cataliticamente inattivo proteine o con diminuita mRNA. Quando mRNA per 1 delle subunità è mancanti, entrambi proteina subunità sono assenti, suggerendo che una mutazione che colpisce l'espressione di una di loro causa the rimanente uncomplessied subunità essere instabile.

In un paziente con intermittenti atassia, una malattia di metabolismo del piruvato , e un collegata a X modello di ereditarietà, Bindoff ed altri (1989) trovato immunochemical evidenze per E1 carenza nei mitocondri dei muscoli scheletrici.

DIAGNOSI

Brown ed altri (1994) rividero tutti aspetti della carenza di PDH, includendo diagnosi prenatale e trattamento. Essi notarono che la anormalità biochimica può essere minima e facilmente sottovalutati, specialmente quando il paziente ha estese difetti strutturali nel cervello. La variabile manifestazioni della malattia in eterozigoti femmine è largamente determinarono by differenze nel modello di inattivazione da X, e ci sono considerevole difficoltà per stabilire la diagnosi quando è basate on misurazioni dell'attività enzimatica e immunoreattivi proteina.

In una importanza numero dei pazienti con evidenze biochimiche di un difetto nel E1-alfa componente del complesso della piruvato deidrogenasi, it non è possibile per identificare una mutazione nel gene codificanti regioni. Brown ed altri (1997) sviluppato a metodo per il vaglio per E1-alfa difetti dei geni basate on complementazione dell'enzima carenza in traspermati fibroblasti linee cellulari a seguito trasfezione e espressione del normale cDNA. Usando questo sistema, linee cellulari da pazienti con una varietà di differenti definito mutazioni nel gene PDHA1 mostrava restaurazione dell'attività enzimatica. Un certo numero dei pazienti vennero identificati nel quale carente attività enzimatica non venne ristabilito by espressione del normale cDNA, indicanti che un alternative spiegazione per l'difetto enzimatico dovrebbe essere sought.

TRATTAMENTO CLINICO

Falk ed altri (1976) riportarono successo trattamento della carenza di PDH con una dieta chetogenica.

McCormick ed altri (1985) riportarono the successo use di sodio benzoate in una neonate con iperammoniemia associato con acidosi lattica congenita causata da un parziale carenza del E1 componente del complesso della PDH. Gli autori notarono che questa biochimici disturbazione aveva non precedentemente stata osservata in carenza di PDH.

Fouque ed altri (2003) investigarono il sottostante meccanismo per the differentiial risposta to dicloroacetato (DCA), a strutturali piruvato analog, nei fibroblasti da 3 deficit di PDHC pazienti con livelli molto bassi della PDHC attività, instabile polipeptidi, e mutazioni differenti nel E1-subunità alfa: 2 mutazioni puntiformi e una delezione mutazione. Cell linee con la mutazione puntiformi rispondeva al trattamento, mentre la linea di cellule con la delezione non. Fouque ed altri (2003) conclusero che mutazioni che retain catalitica attività può essere DCA rispondente dovuta a aumentati E1-subunità alfa stabilità e che DCA potesse essere utile come un aggiunta to chetogene e tiamina trattamento.

Tiamina-Responsive Piruvato Decarboxylase La carenza

Lonsdale ed altri (1969), Brunette ed altri (1972), e Wick ed altri (1977) riportarono pazienti il quale benefited dalla tiamina.

Naito ed altri (1994) riportarono di un paziente con tiamina-rispondente carenza del complesso della PDH, provocante da un ridotta affinità del PDHC per pirofosfato di tiamina (TPP). Naito ed altri (1998) riportarono on le caratteristiche di 13 pazienti con tiamina-rispondente acidemia lattica e esaminarono l'attività del complesso della PDH to sodio dicloroacetato (DCA), conosciute come un attivatore della PDHC. Tre gruppi vennero identificati in accordo to PDHC attività in cellule colture: 2 pazienti aveva molto bassa PDHC attività, la quale non venne aumentati by DCA ma era aumentati a alto TPP concentrazioni; 5 pazienti mostravano al di sotto normale PDHC attività, che venne aumentati by DCA e by alto TPP concentrazioni; e 6 pazienti aveva normale PDHC attività a bassa e alto TPP concentrazioni, che venne aumentati by DCA. Gli autori conclusero che carenza di PDHC nei pazienti della prima 2 gruppi era dovuta ad una diminuita affinità della PDHC per TPP.

Naito ed altri (2002) riportarono 2 non imparentati pazienti maschi con tiamina-rispondente E1-alfa carenza. Entrambi ragazzi aveva insorgenza di debolezza, ipotonia, e andatura instabilità a un precoce dell'età di, ed aveva mutazioni nel gene PDHA1 (300502.0012 e 300502.0023). Le analisi di coltivate linfoblastoidi cellule dei pazienti mostrava un decremento in E1 affinità per TPP ed una importanza aumento in complesso della PDH e E1 attività in risposta to alto TPP concentrazioni. Con tiamina terapia, entrambi pazienti mostrava miglioramento clinico nel lattato ematico e piruvato concentrazioni e in sintomi neurologici.

GENETICA MOLECOLARE

In un paziente con acidosi lattica e diminuita piruvato deidrogenasi E1 attività, Endo ed altri (1989) identificarono una delezione di 4 bp nel PDHA1 cDNA (300502.0001). In una paziente con carenza di PDH e diminuita livelli del E1-subunità alfa, Dahl ed altri (1990) identificarono una 7-bp delezione nel gene PDHA1 (300502.0002). Gli autori notarono che la gravità del carenza nelle femmine colpite è largamente dipendente sulla cromosoma X inattivazione modelli nel cervello.

Dahl ed altri (1992) cataloged 20 mutazioni differenti, includendo delezioni, inserzioni, e mutazioni puntiformi. Dodici del 20 mutazioni avvenne in esoni 10 e 11 di questo 11-esone gene. Quattro del mutazioni erano visto in pazienti non imparentati.

In una revisione della letteratura, Matthews ed altri (1994) notarono che la maggior parte del riportarono mutazioni nel E1-alfa gene erano unico. Il rapporto fra i sessi della PDH E1-alfa carenza era approssimativamente 1:1, ma pressoché tutti del mutazioni missenso era stato identificarono in maschi e pressoché tutti del delezioni o inserzioni era stato trovato in femmine. Matthews ed altri (1994) speculato che inserzioni e delezioni in emizigoti maschi possono causare intrauterine morte.

In 2 pazienti non imparentati con carenza di piruvato deidrogenasi, Brown ed altri (2004) identificarono mutazioni nel gene PDHB (179060.0001-179060.0002). I pazienti presentavano con acidosi lattica e disfunzione neurologica ed aveva piccolo residua PDH attività in colture di fibroblasti.

VEDI ANCHE

Blass ed altri (1971); Brown ed altri (1989); Duran e Wadman (1985); Haworth ed altri (1976); Koike ed altri (1988); Prick ed altri (1981); Robinson ed altri (1980); Sheu ed altri (1981); Willems ed altri (1974)

RIFERIMENTI

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PubMed ID : 4810126

COLLABORATORI

Victor A. McKusick - aggiornamento : 14 luglio 2004
Cassandra L. Kniffin - riorganizzazione : 14 luglio 2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 9 luglio 2004

DATA DI INIZIO

Cassandra L. Kniffin : 6 luglio 2004

REVISIONI

wwang : 6 dicembre 2005
ckniffin : 12 febbraio 2005
alopez : 13 giugno 2005
terry : 3 marzo 2005
terry : 10 febbraio 2005
tkritzer : 23 luglio 2004
tkritzer : 19 luglio 2004
ckniffin : 15 luglio 2004
terry : 14 luglio 2004
carol : 14 luglio 2004
ckniffin : 9 luglio 2004

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