Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) per l'evidenza che la malattia è causata
da mutazione nel Cu(2+)-trasportando ATPasi, alfa
polipeptide (300011),
come è anche Menkes sindrome (309400).
CARATTERISTICHE CLINICHE
Lazoff ed altri (1975) descrissero un inusuale
sindrome in un 11- anni maschio e 2 materna zii.
Bony 'horns,' symmetrically situato on ogni lato
del peramen magnum e pointing caudad, erano
demonstrable radiograficamente. A da tutta la vita storia di
frequente feci liquide, ostruttivi uropathy
richiedente in 1 zio ileal ansa diversion, e lieve
ritardo mentale erano altre caratteristiche. Alcune
sospetto che a relative attraverso il nonno materno aveva la stessa condizione (la quale
non poteva essere confermarono perché di mancanza di
cooperazione) mediat che ereditarietà autosomica dominante con ridotta penetranza non poté essere esclusa. Questo sindrome è la stessa come collegata
a X cutis laxa.
Byers ed altri (1976) trovarono carenza di lysyl
ossidasi in maschi colpiti in una famiglia con
apparente collegata a X cutis laxa. Tre
maschi colpiti si osservavano, ogni in una differenti
fratelli e sorelle connessi attraverso femmine il quale come bambini
mostrava joint laxity ma outgrew it. Hooked naso e
lungo philtrum tipiche di cutis laxa erano
descrissero. In 1 caso, pectus excavatum e carinatum
erano sufficientemente grave to richiede chirurgico
riparazione brevemente dopo nascita. Due cugini erano
affioranti to medica attenzione perché di ricorrenti
urinaria tratto infezione dovuta a molteplici grandi
diverticoli del vescica.
MacFarlane ed altri (1980) descrissero 2
una parentela con un collegata a X malattia
che in generale appariva to fall dentro the
Ehlers-Danlos categoria ma aveva alcune inusuale
caratteristiche tipo la vescica diverticoli,
vescica collo ostruzione, marcata varicosities, e,
by x-ray, occipitale horns, corto larga clavicles, e
fused carpal ossa.
Hall (1980) trovarono che i bambini studiarono
con
Byers ed altri (1976) aveva inoltre occipitale
horns, e diarrea, a caratteristica trovato in
MacFarlane's famiglie, era anche presente. Perciò,
queste sono probabilmente la stessa malattia. L'età a
la quale le persone colpite erano stati studiati
possano essere stato un fattore nel determinare se
la malattia era chiamarono cutis laxa o EDS. Bassa
livelli di ceruloplasmina (117700)
nel siero rame vennero trovati in queste casi.
Probabilmente è, simili Menkes sindrome, una malattia di
rame metabolismo piuttosto che a primaria difetto di
lysyl ossidasi.
MacFarlane ed altri (1980) suggerì the
designation Ehlers-Danlos sindrome, tipo IX.
Hollister (1981) misero in evidenza che i pazienti mostrano ipermobilità del finger giunture ma
limitazione di estensione del elbows.
Kuivaniemi ed altri (1982) studiarono 2 fratelli
con vescica diverticoli, inguinal hernias, slight
cutanei laxity e hyperextensibility, e anomalie scheletriche, includendo occipitale exostoses. Lysyl
ossidasi attività era bassa nel medium di colture di
fibroblasti cutanei, e conversione di newly
sintetizzato collagen dentro the insolubili forma era
ridotta. rame concentrazioni erano marcatamente
elevati in colture di fibroblasti cutanei ma
diminuita nel siero e capelli. serico ceruloplasmina
livelli erano bassa. Conceivably questa malattia è un
allelic variante di Menkes malattia (Kaitila
ed altri, 1982). Complementazione studi possa
risposta the questione.
Peltonen ed altri (1983) trovato molti simili
anormalità di rame e collagen metabolismo nel
colture di fibroblasti di 13 pazienti con Menkes
sindrome e 2 pazienti con EDS IX. In entrambi
malattie, fibroblasti aveva marcatamente aumentati
rame contenuto e rate di incorporazione di (64)Cu, e
accumulaziUna era in metallothionein o a
metallothionein-simili proteina come precedentemente
realizzarono per Menkes cellule. Histochemical
colorazione mostrava che rame era distribuiti
uniformemente traverso il citoplasma in entrambi tipi di cellule, questo locazione essendo
coerente con
accumulazione in metallothionein. Entrambi fibroblasti
tipi mostrava molto bassa lysyl ossidasi attività e
aumentati extractability di newly sintetizzato
collagen, ma non anormalità in cellule viabilità,
duplicazioni rate, prolyl 4-hydroxylase attività, o
collagen velocità di sintesi. Biopsia cutanea campioni di uno EDS IX paziente mostrava la stessa anormalità in
lysyl ossidasi attività e collagen extractability.
I fibroblasti della madre di EDS IX pazienti mostrava
aumentati (64)Cu incorporazione. La possibilità che la occipitale horn sindrome è allelic to Menkes
sindrome potesse essere provarono in uno studio di locazione
del locus nel cromosoma X; does it mappa nella
stessa regione come does Menkes sindrome (Xp11-q11)?
Allelism venne dimostrata in una definitive way by
Das ed altri (1995) il quale identificarono
emizigosità per una mutazione nel rame-trasportando
ATPasi che è mutante in Menkes sindrome. Uno dei
lieve mottled mutanti nel topo, 'blotchy,'
simbolizzato Mo-blo, esibisce connective tessuto
anormalità reminiscent di quelle visto in OHS
pazienti, includendo debole cutanei e ossa anormalità. In
blotchy maschi, hindlegs sono occasionalmente depermed,
vibrissae sono kinked a nascita, crosslinking di
cutanei collagen e aortica elastin è difettoso, e morte
frequentemente risulta dalla aortica rupture.
Das ed altri (1995) identificarono simili
splicing mutazioni in entrambi the blotchy topo e
casi del occipitale horn sindrome.
Das ed altri (1995) riportarono 2 OHS pazienti.
In ogni caso, c'era delezione di 1 esone. In una
caso, la delezione era causata da un transizione A>G alla -4 posizione del splice accettore site,
5-prime del skipped esone; e nella seconda caso, essa era
causata da una transizione G>A alla +5 sito donatore di splicing a seguito the skipped esone. La prima
paziente aveva presentarono in una genetica clinic
all'età di 14 anni per esaminazione di musculoanomalie scheletriche e ricorrenti vescica rupture. Nella
periodo neonatale, lieve ipotonia e, on radiographs,
cranial contour anormalità e wormian ossa era stato osservarono. C'era stato numerosi
ortopedico interventi, includendo osteotomies per
gambe straightening e trattamento per molteplici
compression fractures del vertebrae. Ricorrente
vescica rupture, vescica diverticoli, vesicular
calcio stones, e atonic vescica richiesti
intermittenti cateterizzazionr. L'esaminazione mostrava
dolichocephaly, preminenti e semplici udito,
downslanting palpebral fissures con ptosi bilaterale , dental crowding, pectus carinatum, cutis
laxa, e deperimento muscolare. Neurologico status,
includendo cognizione, era normale. serico
ceruloplasmina era leggermente bassa. Radiographs
dimostrarono osteopenia, dislocated radiale heads, e
caratteristica occipitale horns. Radiorame
accumulazione nei fibroblasti era elevati. Il secondo
paziente presentarono in una medica genetica clinic
all'età di 15 anni, a la quale time lui era
in carrozzina perché di ginocchio valgum e coxa vara
depermities. Lui era mentalmente ritardata. La cutanei
aveva a cobblestone apparenza con hyperelasticity
alla elbows e senza cutanei friability. C'era
laxity del interphalangeal giunture con contratture
alla elbows e knees. serico ceruloplasmina e rame
determinations erano normali. Radiographs mostrava
bilaterale occipitale horns. La grandi diverticoli
del vescica erano dimostrarono. X-rays del skeleton
mostrava osteoporosis, fusione anomalie nel wrist, e
displasia del raggio e ulna, con dislocation del
raggio alla gomito.
That the occipitale horn sindrome ha
ramifications al di fuori connective tessuto è suggerì by
peculiarities di personalità. Diversamente pazienti con
Menkes malattia, la maggior parte dei pazienti con OHS hanno lieve
ritardo mentale.
Wakai ed altri (1993) descrissero la prima
giapponese caso in una 34- anni uomo il quale aveva
ritardo psicomotorio e attacchi epilettici sino
prima fanciullezza. A il tempo di studio, he aveva
grave ritardo mentale e generalizzata atrofia muscolare, in aggiunta to caratteristica facciali
caratteristiche, hyperelasticity del cutanei, e joint
subluxation. Gli studi di laboratorio dimostrarono bassa
siero rame e ceruloplasmina livelli come pure
intestinale nonabsorption di rame. Radiographic
studi mostrava occipitale exostoses, vescica
diverticoli, tortuosità di periferica veins, e
osteoporosis. Lysyl ossidasi attività era diminuita
in cutanei.
Tsukahara ed altri (1994) descrissero OHS in un
18- anni giapponese ragazzo. Inoltre to bilaterale
occipitale exostosis, radiologic caratteristiche
erano preminenti mandibular angles, corto e larga
clavicles con 'hammer-shaped' distale e finisce, lungo
ossa con thin e undercalcified cortices,
coalescence fra the hamate e capitate ossa e fra
the più grande e minore multiangular ossa, e coxa
valga. Poiché nascita il paziente aveva avuto
diarrea cronica (5-10 volte/giorno) che non
rispondono to antidiarrheal farmaci.
Tsukahara ed altri (1994) trovarono rapporti di un
totale di 21 pazienti, tutti maschio. Lievi
manifestazioni erano descrissero in alcune delle
madri o aunts dei pazienti (Herman
ed altri, 1992).
In uno studio di cellule coltivate da pazienti con
EDS IX,
Kuivaniemi ed altri (1985) non poteva hanno dimostrato
che c'era secreta dentro the medium o conteneva nel
cellule ogni importanza quantitativo di rame-carente,
cataliticamente inattivo lysyl ossidasi proteina.
Sebbene the rapida degradazione di un proteina mutante
non poté essere esclusa, gli autori favoriva l'idea
che sintesi del lysyl ossidasi proteina è
danneggiata.
Levinson ed altri (1993) trovato a marcata
riduzione nell'espressione di un rame-trasportando
ATPasi gene, la quale
Vulpe ed altri (1993) aveva denominati Mc1 e
proposero come un gene candidato per Menkes malattia,
in Northern blots di RNA estratto dalla fibroblasti
di 2 non imparentati maschi con collegata a X
cutis laxa.
Blackston ed altri (1987) studiarono rame
accumulo e rame retention in femmine a rischio di
essendo eterozigoti. Nella madre di un maschi colpitio,
essi trovarono nei fibroblasti cutanei a livello di
totale rame ed una valore per retention di rame che
erano esterne the normale. I risultati in una sorella
del probando indicavano che lei era normali omozigoti.
Khakoo ed altri (1997) riportarono 2
fenotipicamente simili pazienti con primaria cutis
laxa associato con carenza di lysyl ossidasi.
Precedenti rapporti di congenita cutis laxa aveva
preoccupato principalmente the collegata a X forma
della malattia, la quale è caratterizzata da tipiche
occipitale osseous proiezioni e un anormalità di
rame metabolismo. La 2 pazienti riportarono da
Khakoo ed altri (1997) non mostrava occipitale
proiezioni ed aveva normale rame metabolismo.
Ulteriori, esse mostrava wormian ossa, e la famiglia modello di ereditarietà si pensò essere
coerenti con un malattia autosomica recessiva. La prima ragazzo, 15 anni a quel tempo del rapporto,
era nata con insolitamente translucent wrinkled cutanei con
preminenti veins, generalizzata joint laxity, ed una
hooked naso. A grandi umbilical ernia era ripristinava
a 3 mesi di età. Lysyl ossidasi carenza venne dimostrata in uno studio di colture di
fibroblasti. Lax cutanei, generalizzata joint laxity, e
blue sclerae erano consistentemente notarono. La udito
erano grandi con preminenti lobi. All'età di 10,
the cutanei aveva diventata thicker senza residua
translucency. Wormian ossa erano dimostrarono nel
lambdoid sutures e osteoporosis della colonna lombare
vennero trovate. La della madre lysyl ossidasi livelli
erano approssimativamente metà normale. Il secondo
ragazzo era nati da genitori primi cugini di
Pakistani origine. Again the cutanei era lax a nascita
e the naso hooked, the giunture del mani e piedi erano
hypermobile, e wormian ossa erano dimostrarono nel
lambdoid sutures. C'era un irreducible,
traslocato sinistra anche. Lysyl ossidasi attività era
misurato a 20% del normale. A 2 anni di età, il paziente sviluppato acute insufficienza renale, dovuto in una
vesicoureteric ostruzione causante grosse idroureteri bilaterale e idronefrosi. Bladder atonicity era
anche presente. La udito erano grandi, e radiographs
della colonna lombare mostrava osteoporosis. Bilateral
dislocatable spalle erano anche presente in questo
ragazzo, che era 5 anni a quel tempo del rapporto.
Tang ed altri (2006) descrissero 2 fratelli con
occipitale horn sindrome. Il probando aveva
occipitale horns bilateralmente all'età di 4 anni,
corto larga clavicles, larga e flat ilia, e
dislocated radiale heads. Entrambi fratelli aveva ginocchio
valgum; il probando richiesti bilaterale tibial
osteotomies. Entrambi fratelli aveva coarse capelli e
hyperelastic cutanei ma non dismorfiche facciali
caratteristiche. La madre, che erano portatori della mutazione
presente in lui figli, aveva avuto club foot
richiedente molteplici surgeries come a giovani bambino.
Lei aveva coarse capelli e lieve hyperextensibility del
metacarpophalangeal e interphalangeal giunture, che venne marcata in lui figli.
GENETICA MOLECOLARE
Kaler ed altri (1994) riportarono a 15- anni
maschio con OHS il quale aveva un A>G cambiamento a base
2642 del MNK locus, predicendo a neutral glicina per la serina sostituzione al nucleotide 833. Actually,
questa mutazione alla -2 esoneic posizione di un
sito donatore di splicing causata esone skipping e attivazione
di un cryptic splice accettore site (300011.0002).
Gli autori suggerirono che mantenimento di alcune
normale splicing could spiegavano the relativamente
lieve fenotipo di questo paziente.
In un paziente con OHS,
Levinson ed altri (1996) identificarono una 98-bp
delezione comprendenti un a monte regolatorio elemento
del MNK gene; vedere
300011.
Tang ed altri (2006) descrissero 2 fratelli con
occipitale horn sindrome il quale aveva Una mutazione missenso (N1304S;
300011.0013) che aveva 33% residua rame
trasporto attività. serico rame livello era bassa, e
ceruloplasmina avveniva alla bassa fine del normale.
NOMENCLATURE
It venne suggerito a a workshop convened in Berlin
by
Beighton (1986) che questa malattia be rimosso
dal Ehlers-Danlos categoria (con la EDS IX numero
retired, come con MPS V e clotting fattore IV) e
piuttosto be messe in una categoria delle malattie con
secondaria cambia in connective tessuto dovuta a un
difetto in rame metabolismo.
Comunicazione personale. Cape Town, Sud Africa, 9/26/1986.
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COLLABORATORI
Ada Hamosh - aggiornamento : 25 luglio 2007
Anne M. Stumpf - aggiornamento : 23 maggio 2006
Moyra Smith - aggiornamento : 28 gennaio 1997
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 4 giugno 1986
REVISIONI
alopez : 31 luglio 2007
terry : 25 luglio 2007
carol : 15 marzo 2007
alopez : 23 maggio 2006
mgross : 10 novembre 1999
carol : 24 novembre 1998
mark : 29 gennaio 1997
terry : 28 gennaio 1997
jamie : 7 gennaio 1997
jamie : 6 gennaio 1997
mark : 8 febbraio 1996
joanna : 4 febbraio 1996
mark : 29 marzo 1995
pfoster : 22 aprile 1994
terry : 21 aprile 1994
warfield : 19 aprile 1994
mimadm : 18 aprile 1994
carol : 15 aprile 1994
