Altre denominazioni e acronimi

Locus della mappa genica Xq28

TESTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché sindrome di Barth è causata da mutazione nel tafazzina gene (TAZ; 300394).

Per una descrizione fenotipica generale ed una discussione sull'eterogeneità genetica dell'aciduria 3-metilglutaconica, vedi MGA tipo I (250950).

CARATTERISTICHE CLINICHE

Barth ed altri (1981, 1983) descrissero una grande linea ereditaria mostrante ereditarietà collegata a X di un disturbo caratterizzato da cardiomiopatia dilatativa, neutropenia, miopatia scheletrica, e mitocondri anormali. Alla microscopia elettronica, i mitocondri mostrarono creste concentriche, strettamente impaccate e occasionali inclusioni di corpi. Hodgson ed altri (1987) pensarono che lo stesso disturbo era presente nella famiglia riportata da loro. La famiglia riportarono da Barth ed altri (1981, 1983) era olandese. Molti maschi in un minimo di 3 generazioni e 7 gruppi di fratelli e sorelle connessi attraverso femmine morirono fra i 3 giorni e i 31 mesi dalla nascita di sepsi dovuta ad agranulocitosi o di insufficienza cardiaca. Venne notata debolezza dei muscoli scheletrici con  risparmio dei muscoli extraoculari e bulbari. Nei campioni di sangue del cordone ombelicale venne trovata una precoce granulocitopenia. Nel midollo osseo la differenziazione si arrestava allo stadio dei mielociti. Alla microscopia elettronica, le anormalità mitocondriali venivano dimostrate nei dei granulociti. Neustein ed altri (1979) riportarono di una famiglia che poteva avere lo stesso disturbo. Essi dimostrarono mitocondri anormali al microscopio elettronico e insufficienza cardiaca congestiva cronica all'esaminazione di una biopsia endomiocardica transvascolare dia un infante con cardiomiopatia e. All'autopsia, mitocondri anormali simili si vedevano nei muscoli scheletrici, nel fegato, e nei reni. In altri 3 maschi in 2 gruppi di fratelli e sorelle correlati come primi cugini o primi cugini una volta rimossi, l'autopsia mostrò fibroelastosi endocardiaca e, alla microscopia elettronica, mitocondri anormali. Un eterozigote non mostrò anormalità alla biopsia dei muscoli scheletrici. Non venne fatta menzione di neutropenia nei maschi affetti venne fatta. La famiglia descritta da Hodgson ed altri (1987) conteneva molteplici casi di maschi il quale morirono di insufficienza cardiaca entro i primi 8 mesi dalla nascita. Questi maschi erano correlati attraverso femmine sane in un modello coerente con l'ereditarietà recessiva collegata a X. Nessuno del ragazzi aveva una grande anormalità cardiaca strutturale. A 2 venne documentata una fibroelastosi endocardiaca, e ad 1 di questi, la microscopia elettronica mostrava anormalità dei mitocondri. Anche Ino ed altri (1988) riportarono casi. Kelley ed altri (1989) riportarono di aumenti livelli urinari di acido 3-metilglutaconico e di acido 2-etilidracrilico e riferirono il disturbo come sindrome di Barth.

Kelley ed altri (1991) elaborarono il quadro clinico di questo disturbo sulla base di 7 ragazzi affetti da cardiomiopatia dilatativa, ritardo nella crescita, neutropenia, e livelli urinari persistentemente elevati di 3-metilglutaconato, 3-metilglutarato, e 2-etilidracrilato. Il decorso clinico del disturbo era caratterizzato da grave o letale malattia cardiaca e ricorrenti infezioni durante l'infanzia e la prima fanciullezza ma con relativi miglioramenti nella tarda fanciullezza. L'iniziale presentazione della sindrome variava dalla cardiomiopatia dilatativa congenita alla insufficienza cardiaca congestiva infantile alla isolata neutropenia senza prove cliniche di malattia cardiaca. L'escrezione di 3-metilglutaconato e 3-metilglutarato appariva essere indipendente del metabolismo della leucina, il presunto precursore di questi acidi organici. Chitayat ed altri (1992) si riferirono a questa forma di aciduria 3-metilglutaconica come tipo II.

Orstavik ed altri (1993) riportarono di 3 famiglie con possibile cardiomiopatia congestiva collegata a X associata con specifiche anormalità dei mitocondri. Il disturbo cardiaco si presentava come fibroelastosi endocardiaca con morte neonatale in 2 fratelli in 1 famiglia e come insufficienza cardiaca e morte nell'infanzia in 2 fratelli nelle altre 2 famiglie. In 1 famiglia, poteva esserne stato affetto anche uno zio materno. Venne riportata piodermia e neutropenia in 1 del ragazzi. La microscopia elettronica del muscolo cardiaco mostrò un aumento nel numero dei mitocondri e anormalità mitocondriali con condensazioni di cristalli e inclusioni paracristalline in tutti gruppi di fratelli e sorelle.

Marziliano ed altri (2007) riportarono di un ragazzo di 12 anni con la sindrome di Barth. Il ragazzo aveva una non compattazione ventricolare sinistra e una cardiomiopatia dilatativa, la quale venne trovata a 3 mesi, miopatia scheletrica, ricorrenti ulcere aftosiche orali, e neutropenia ciclice. La funzione ventricolare sinistra migliorava progressivamente sino all'età 5 anni e diventava subclinica e normale; lui presentava a 11 anni ricorrenti ulcere e segni di miopatia, comprendenti debolezza muscolare e atrofia. le analisi molecolari identificarono una mutazione nei gene TAZ (300394.0012) ereditata dalla sua madre non affetta. Era anche eterozigote per una mutazione nei gene LDB3 (605906), la quale è associata con la non compattazione ventricolare sinistra. Anche il padre del paziente ed il fratello portavano la mutazione LDB3 e alle imaging c'èrano prove di trabecolazione ventricolare sinistra senza disfunzione. Non venne chiarita l'importanza della mutazione LDB3.

Femmine portatrici

Le femmine portatrici del gene BTHS apparivano essere sane. Questo poteva essere dovuto ad una selezione contro le cellule che hanno l'allele mutante nel cromosoma X attivo. Orstavik ed altri (1998) perciò analizzarono l'inattivazione del cromosoma X in 16 obbligate portatrici di BTHS dalle 6 famiglie, usando PCR una ripetizione di un CAG polimorfico nei primo esone del recettore dei geni androgeni (AR; 313700). Nelle 6 portatrici venne dimostrato un modello di inattivazione da X estremamente sbilanciato (eguale o maggiore di 95:5), non trovato nelle 148 donne controllo. Il modello sbilanciato in 2 portatrici della 1 famiglia venne confermato nel DNA dei fibroblasti coltivati. Cinque portatrici della 2 famiglia avevano un modello sbilanciato, fra 80:20 e meno di 95:5, un modello che venne trovato in solo 11 delle 148 donne controllo. Delle 11 portatrici con una modello sbilanciato, l'origine genitoriale del cromosoma X inattivo era materna in tutti 7 i casi per il quale questo poteva essere determinato. In 2 famiglie, vennero trovate portatrici con un modello estremamente sbilanciato e portatrici con un modello casuale. L'inattivazione sbilanciata del X in 11 di 16 portatrici è probabilmente il risultato di una selezione contro le cellule con il gene mutato nel cromosoma X attivo. Poiché il BTHS mostra anche grandi variazioni cliniche entro le famiglie, i fattori aggiuntivi sono dovuti probabilmente all'influenza l'espressione del fenotipo. Tali fattori potrebbero anche influenzare il meccanismo di selezione nel portatore.

Barth ed altri (2004) aggiornarono le informazioni sulla sindrome di Barth. Seguendo the predizione che the gene TAZ codifica uno o più aciltrasferasi (Neuwald, 1997), lipidi studi in pazienti con sindrome di Barth mostrò a carenza di cardiolipina, specialmente il suo tetralinoleoil forma (L4-CL) (Vreken ed altri, 2000). La carenza di L4-CL era successivamente dimostrarono in una varietà di tessuti dalla pazienti con sindrome di Barth (Schlame ed altri, 2002), con determinazione in piastrine o fibroblasti cutanei coltivati essendo il più specifici biochimiche test. sindrome di Barth era il primo identificarono errore congenito di metabolismo che direttamente colpisce cardiolipina, un componente del membrana mitocondriale interna necessari per appropriato funzionamento del elettroni trasporto catena. Barth ed altri (2004) trovò che alcuni pazienti con sindrome di Barth hanno carente docosahexaenoic acido e arachidonic acido. Essi puntarono fuori che the iniziali impressione di un uniformemente infantile letale disturbo aveva essere modificata. Age distribuzione in 54 viventi pazienti andava dalla neonate to 49 anni e peaked attorno puberty. Mortality era la più alta nei primo 4 anni. An update on a famiglia con membri affetti in 3 successive generazioni e by interferenza in 2 earlier generazioni riportarono da Barth ed altri (1983) era fornirono.

DIAGNOSI

Cantlay ed altri (1999) identificarono 5 famiglie non imparentate entro a 7-anno periodo in 1 hospital nell'area di Bristol, England, con BTHS. Le mutazioni nei G4.5 gene venne trovato in tutti del casi. Gli autori questioned se BTHS è sottodiagnosticata e suggeriva che tutti male infanti o giovani fanciulli presentante con cardiomiopatia dilatativa idiopatica be accuratamente investigarono per BTHS. Essi notarono che associata neutropenia è variabile, e urinaria 3-metilglutaconica acido livelli fluctuate. Essi advocated analisi della mutazione, if available.

Valianpour ed altri (2002) usato alta performance liquid cromatografia-elettrospray spettrometria di massa to quantify total cardiolipina e molecolari subclasses in fibroblasti dalla 5 pazienti con sindrome di Barth e compararono the valori a quelle in a sano gruppo di controllo e a gruppo con altri malattie. I pazienti con sindrome di Barth aveva diminuzione total cardiolipine e cardiolipina subclasses, specialmente tetralineoyl-cardiolipina. Essi suggeriva use di questo biochimiche test per diagnosi, seguito da analisi della mutazione.

GESTIONE CLINICA

Ostman-Smith ed altri (1994) descrissero a case di tipo II collegata a X aciduria 3-metilglutaconica in un maschio infante che era ricoverato in ospedale con grosso insufficienza cardiaca congestiva all'età di 3 settimane. A metaboliche cause per his cardiomiopatia dilatativa era sospettata a causa del the sviluppo nel electrocardiogram di una insolita 'camel's hump' shape del T onde e progressive ispessimento del sinistra ventricolare wall con aumentando echogenicity. Digitalis did non provide sostenute miglioramenti e integrazione con L-carnitina era associata con rapido deterioramento in cardiaco state e può essere contraindicated in questo condizione. A a point quando il paziente era moribund, grande dosi di pantothenic acido, a precursori di coenzima A, produceva a drammatica e sostenute miglioramenti in miocardica funzione e in crescita, neutrofili cellule count, hypocholesterolemia, e hyperuricemia, il quale suggeriva che limitato availability di coenzima A era the fundamental patologici processo in questo condizione. Dopo 13 mesi, the miglioramenti clinici era stata manteneva, e miocardica funzione era nearly normale. Oral pantothenol, diversamente pantothenic acido, non era efficacious. Poiché the specifici difetto enzimatico in questo disturbo era poi sconosciuto, the suggeriva dietetica trattamento era interamente empirical.

MAPPATURA

By significa di studi di linkage nella famiglia riportarono da Barth ed altri (1983), Bolhuis ed altri (1991) dimostrarono che the BTHS locus è localizzate in Xq28. Multipoint linkage analisi producevano in a punteggio lod massimo di 5.24, con DXS305 essendo the closest del marcatori usato. Bolhuis ed altri (1991) commentarono nel grande numero di geni che sono state mappato to Xq28, nonostante il suo relativamente piccole fisico dimensione, il quale è stimati essere 5-6 Mb. Ades ed altri (1991, 1993) trovò a punteggio lod massimo di 2.8 a teta = 0.0 con Xq28 polimorfici marcatore DXS52.

GENETICA MOLECOLARE

In pazienti con sindrome di Barth, Bione ed altri (1996) identificarono mutazioni nei tafazzina gene il quale introdussero stop codoni nei griglia di lettura aperta, aborting traslazione di most del putative proteine. Usando analisi della mutazione on DNA campioni dalla membri di 4 famiglie, 2 grande famiglie usato by Ades ed altri (1993) e Bolhuis ed altri (1991) per linkage mappatura del gene e 2 più piccole famiglie con the diagnostica caratteristiche del malattia, Bione ed altri (1996) trovò unica mutazioni in tutti pazienti. In 1 case la mutazione era in esone 7 (300394.0004), uno del alternative esoni. La mutazione era preannunciava per causare troncazione di most del tafazzina proteine, ma alcuni minor forme mancanti esone 7 could still be sintetizzate. The altri 3 mutazioni (300394.0001, 300394.0002, e 300394.0003) erano nella seconda esone e nei 3-prime splice junction di introne 2.

D'Adamo ed altri (1997) studiati the G4.5 gene, il quale esse trovò essere mutante in sindrome di Barth in 11 aggiuntivi casi famigliari di cardiomiopatia; 8 erano diagnosticati come affetti con BTHS, e 3 come affetti con collegata a X cardiomiopatia dilatativa (300069).

Johnston ed altri (1997) esaminata 14 sindrome di Barth linea ereditaria e trovò mutazioni nei G4.5 gene in tutti , comprendenti 4 sito di splice mutazioni (per es., 302060.0007), 3 delezioni, 1 inserzione, 5 mutazioni missenso, e 1 mutazione nonsenso. Nine del 14 mutazioni erano preannunciava distrugge significantemente la proteina prodotti di G4.5. The occurrence di mutazioni missenso in esoni 3 e 8 suggeriva che queste esoni codificano essenziale porzioni del G4.5 proteine.

CORRELAZIONI GENOTIPO/FENOTIPO

Nel famiglie studiati by Johnston ed altri (1997), no correlazione fra the locazione o tipo di mutazione in any del clinica o laboratorio anormalità di sindrome di Barth venne trovata, suggerendo che aggiuntivi fattori modify l'espressione del Barth fenotipo. The clinica storie di most del soggetti investigarono by Johnston ed altri (1997) era stata riportarono da Kelley ed altri (1991) o by Christodoulou ed altri (1994). La diagnosi di sindrome di Barth era basato nel triade di cardiomiopatia dilatativa, neutropenia, e aumentava aciduria 3-metilglutaconica in maschi.

MODELLO ANIMALE

Xu ed altri (2006) generata omozigote drosofila mutanti che erano incapace a esprimere l'intera lunghezza tafazzina e osservati un 80% riduzione di cardiolipina con diversificazione della suo molecolari composizione, simili alla cambiamenti seen in sindrome di Barth pazienti. Altri fosfolipidi non erano affetti. Flies con the tafazzina mutazione mostrò ridotta locomotor attività, e loro indiretto flight muscoli mostravano frequente anormalità mitocondriali, prevalentemente nei creste membrane. Xu ed altri (2006) conclusero che a senza di l'intera lunghezza tafazzina è responsabili per cardiolipina carenza, il quale è integrali al malattia meccanismo e porta to miopatia mitocondriale.

VEDI ANCHE

Neustein ed altri (1979)

RIFERIMENTI

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PubMed ID : 16855048

 

COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 17 luglio 2007
Marla J. F. O'Neill - aggiornato : 3 ottobre 2006
Marla J. F. O'Neill - aggiornato : 19 giugno 2006
Natalie E. Krasikov - aggiornato : 14 luglio 2004
Victor A. McKusick - aggiornato : 11 maggio 2004
Cassandra L. Kniffin - riorganizzato : 10 maggio 2002
Victor A. McKusick - aggiornato : 15 gennaio 2002
Victor A. McKusick - aggiornato : 7 febbraio 2001
Wilson H. Y. Lo - aggiornato : 1 febbraio 2000
Victor A. McKusick - aggiornato : 26 ottobre 1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 26 novembre 1997
Victor A. McKusick - aggiornato : 11 novembre 1997
Victor A. McKusick - aggiornato : 24 ottobre 1997

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 8 aprile 1991

REVISIONI

carol : 18 ottobre 2007
wwang : 19 luglio 2007
ckniffin : 17 luglio 2007
wwang : 11 ottobre 2006
terry : 3 ottobre 2006
wwang : 19 giugno 2006
terry : 21 aprile 2005
carol : 14 luglio 2004
tkritzer : 9 giugno 2004
tkritzer : 2 giugno 2004
terry : 11 maggio 2004
alopez : 18 ottobre 2002
carol : 10 maggio 2002
ckniffin : 10 maggio 2002
ckniffin : 10 maggio 2002
carol : 9 maggio 2002
carol : 8 maggio 2002
alopez : 15 gennaio 2002
terry : 15 gennaio 2002
carol : 2 gennaio 2002
mcapotos : 14 dicembre 2001
terry : 7 febbraio 2001
carol : 1 febbraio 2000
terry : 1 febbraio 2000
carol : 13 aprile 1999
terry : 18 novembre 1998
terry : 27 ottobre 1998
terry : 27 ottobre 1998
terry : 26 ottobre 1998
carol : 19 ottobre 1998
carol : 17 agosto 1998
carol : 17 giugno 1998
dholmes : 29 dicembre 1997
jenny : 2 dicembre 1997
terry : 26 novembre 1997
dholmes : 18 novembre 1997
terry : 14 novembre 1997
terry : 11 novembre 1997
mark : 24 ottobre 1997
jenny : 21 ottobre 1997
terry : 17 ottobre 1997
terry : 16 ottobre 1997
mark : 1 settembre 1997
mark : 5 aprile 1996
terry : 3 aprile 1996
mark : 27 giugno 1995
carol : 16 giugno 1994
davew : 8 giugno 1994
mimadm : 19 aprile 1994
carol : 1 giugno 1993
carol : 18 febbraio 1993

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