Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
La gene PDHA1 codifica la subunità alfa di piruvato decarbossilasi (E1;
EC 4.1.1.1), la prima di 3 enzimi nel
piruvato deidrogenasi (PDH) complesso (EC
1.2.4.1). La subunità beta del E1 enzima è
codificato delle gene PDHB (179060)
nel cromosoma 3p.
DESCRIZIONE
La complesso della piruvato deidrogenasi è una codificati dal nucleo matrice
complesso multienzimatico mitocondriale che fornisce the primaria collegamento fra
glicolisi e the acidi tricarbossilici (TCA) ciclo by
catalyzing the irreversibile conversione di piruvato
dentro acil-CoA. La complesso della PDH è composti di molteplici copie di 3 enzimi: E1 (PDHA1);
diidrolipolo transacetilasi (DLAT;
608770) (E2;
EC 2.3.1.12); e diidrolipolo deidrogenasi (DLD;
238331) (E3;
EC 1.8.1.4). La E1 enzima è una heterotetramer di
2 alfa e 2 subunità beta. La E1-subunità alfa
contiene the E1 attivo site e giochi un ruolo chiave nella
funzione del complesso della PDH (Brown
ed altri, 1994).
CLONAZIONI
Con una screening a umano pereskin genoteca di cDNA,
Koike ed altri (1988) isolata a PDHA1 cDNA
codificante una dedotta 363-aminoacidi proteina con una
putative 29-aminoacidi leader sequenza ed una massa molecolare di 40.3 kD. analisi Northern blot
identificarono una 1.8-kb mRNA trascritti. Vedi anche
Maragos ed altri (1989),
de Meirleir ed altri (1988), e
Dahl ed altri (1987).
Ho ed altri (1989) isolata PDHA1 da un fegato umano genoteca di cDNA. La prima 29 aminoacidi corrisponde
in una tipiche mitocondriale
targeting
leader sequenza. La rimanente 361 aminoacidi
rappresenta the peptide maturo.
Ho ed altri (1989) notarono che loro sequenza
fornirono the unambiguous sequenza di riferimento per il gene.
Fitzgerald ed altri (1993) clonarono the PDHA
gene in representatives di 2 maggiori australiane
marsupial orders, the Striped-faced Dunnart e the
Tammar wallaby.
Con ibridazione in situ e con la Southern analisi
di cellule somatiche ibride con vari umano
cromosoma X riarrangiamenti, Brown ed altri (1989,
1989) conclusero che la funzionale locus del gene
per the E1-subunità alfa è localizzata nel
Xp22,2-p22.1 regione. Un altro locus mostrante
importanza cross-ibridizzazione con un E1-alfa cDNA
probe venne trovato on band 4q22 (PDHA2;
179061). In ibridazione in situ di un E1-alfa
probe ad un cromosoma X con un inversione fra
Xp22.13 e Xp11.21 mostrava che la ibridizzazione
segnale era shifted in una posizione chiuse al
centromero, suggerendo che il gene è localizzata
prossimale to Xp22,2. Ulteriori, 2 femmina pazienti
con carenza di PDH (312170)
e delezioni di Xp22-pter erano mostrato con le analisi Southern blot avere un singolo copia del gene, mentre a
terzo paziente con una piccole interstiziale delezione nella regione Xp22.31-p22.13 mantenga entrambi copie.
Usando un clone di cDNA per E1-alfa,
Szabo ed altri (1990) mapparono il gene to
Xp22-q24 in un analisi di roditore-umano ibride
cellule. In ibridazione in situ mostrava che il gene
è on Xp.
Olson ed altri (1990) confermarono the Assegnazione
della PDHA1 to Xp con la Southern analisi di un panel di
umano-roditore cellule somatiche ibride DNAs.
Brown ed altri (1989) usata un cDNA probe per the
umano E1-subunità alfa per localizzare the igene corrispondente nel topo al terminale regione del cromosoma X.
Blair ed altri (1993) mostrava che la murina
Pdha1 gene si trova fra Plp (300401)
e Amel (300391)
nel cromosoma X.
Usando la segregazione di 3 polimorfiche CA
ripetizioni localizzato nel gene PDHA1 in 40 CEPH
riferimento linee ereditarie,
Borglum ed altri (1997) raffinata il genetica
locazione della PDHA1 in una 3-cM intervallo fra DXS999
e DXS365. From conosciute fisica localizations del
fiancheggiante marcatore loci, PDHA1 era regioneally assegnarono
to Xp22,2-p22.1.
Con ibridazione in situ e le analisi Southern blot,
Fitzgerald ed altri (1993) mostrava che la PDHA
gene in marsupials è autosomica, mappatura al cromosoma 3q nel Striped-faced Dunnart e to 5p nel Tammar wallaby. Poiché queste locazioni erano conosciute
to rappresenta una regione che era traslocato al
p braccio del cromosoma X umano a seguito
marsupial/eutherian divergence,
Fitzgerald ed altri (1993) suggerì che la
marsupial PDHA gene è omologhi to PDHA1. Solo 1
copia della PDHA è trovato in marsupials, mentre un secondo, testicoli-specifica, privo di introni forma è osservarono
in eutherian mammiferi (PDHA2).
Fitzgerald ed altri (1993) suggerì che
traslocazione della PDHA al eutherian cromosoma X,
la quale è inattivarono durante spermatogenesi, led al evoluzione di un seconda testicoli-specifica locus by
retroposition ad un autosoma.
FUNZIONE GENICA
La E1 componente del complesso della PDH degli acidi grassi
the pirofosfato di tiamina (TPP)-dipendente
decarbossilazione di piruvato. La E1 subunità alfa
contiene un conservato TPP legante motivo. Inoltre,
the complesso della PDH è regolato by
fosforilazione/defosperilation del E1
subunità alfa (Chun
ed altri, 1995).
La PDH gioca una ruolo critico nel cervello la quale
solitamente obtains tutti dei suoi energia dal aerobica
ossidazione di glucosio (Brown
ed altri, 1994).
CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE
Frank ed altri (2004) presentarono evidenze che la tiamina difosfatos nei 2 attivo siti del E1 componente del complesso della piruvato deidrogenasi communicate over a distance di 20
angstroms by reversibly shuttling a protoni attraverso
un acidic tunnel nel proteina. Questo 'protoni wire'
permettono the cofattori to serve reciprocally come
generale acido/base in catalysis e to switch the
confermazione di cruciale attivo-site peptide anse.
Questo synchronizes la progressione di chimiche eventi
e can spiegano the oligomerici organizzazione,
conformazionali assimetrie, e 'ping-pong' cinetiche
proprietà di E1 e altre tiamina-dipendente enzimi.
GENETICA MOLECOLARE
In un paziente con acidosi lattica e
diminuita piruvato deidrogenasi E1 attività (312170),
Endo ed altri (1989) identificarono una delezione di 4 bp nel PDHA1 cDNA (300502.0001).
In una paziente con carenza di PDH e diminuita
livelli del E1-subunità alfa,
Dahl ed altri (1990) identificarono una 7-bp
delezione nel gene PDHA1 (300502.0002).
Gli autori notarono che la gravità del carenza nelle femmine colpite è largamente dipendente sulla
cromosoma X inattivazione modello nel cervello.
Dahl ed altri (1992) cataloged 20 mutazioni differenti nel gene PDHA1, includendo delezioni,
inserzioni, e mutazioni puntiformi. Dodici del 20
mutazioni avvenne in esoni 10 e 11. Quattro del
mutazioni erano visto in pazienti non imparentati.
Dahl (1995) stabilirono che quasi 50 differenti PDHA1
mutazioni era stato identificarono. Sebbene il gene PDHA1 ha 11 esoni, quasi tutti la mutazione
associato con carenza di PDH era stato trovato negli
ultimi 6 esoni; esoni 10 e 11 sembrano specialmente
predisponenti una mutazione.
Patel e Harris (1995) fornirono a schematic mappa
di riportarono mutazioni. From 8 pazienti con complesso della PDH carenza,
Lissens ed altri (1996) identificarono 6 nuove mutazioni e 2 descritte precedentemente mutazioni nel
gene PDHA1. Cinque erano mutazioni puntiformi portante a
aminoacidi sostituzioni e 3 erano diretta ripetizione
inserzioni. Quattro dei pazienti erano femmine e erano
mostrato portatori entrambi a normale ed una mutato gene. La
femmine colpite aveva grave ritardo dello sviluppo
da un precoce dell'età di, agenesia del corpo calloso,
atrofia corticale, microcefalia, e quadriplegia spastica. La maggior parte del maschi morì a un precoce
dell'età di.
Lissens ed altri (2000) citavano rapporti di 37
differenti missenso/nonsenso e 39 differenti
inserzione/delezione mutazioni che era stato
identificarono nel PDH1A gene in 130 pazienti (61
femmine e 69 maschi) dalla 123 famiglie non imparentate.
Insertion/delezione mutazioni avvenne preferenzialmente
in esoni 10 e 11, mentre missenso/nonsenso mutazioni
vennero trovati in tutti esoni. In maschi, la maggior parte delle
missenso/nonsenso mutazioni vennero trovati in esoni
3, 7, 8, e 11, e 3 ricorrenti mutazioni a codoni
R72, R263, e R378 assommava per metà di questi
pazienti con missenso/nonsenso mutazioni (25 di 50).
Comunque, 36 femmine fuori di 55 pazienti colpiti
aveva inserzione/delezione mutazioni. Sebbene the
totale numero di femmina e pazienti maschi era pressoché
la stessa, a differenza nel distribuzione di tipo
delle mutazioni era evidente. In i genitori del
pazienti colpiti, la mutazione era mai presente nel cellule somatiche del padre; in 63 madri
studiarono, 16 (25%) erano portatori. In 4 famiglie, l'origine della mutazione venne determinato essere twice
paterna e twice materna.
Seyda ed altri (2000) costituite e espresso una serie della PDH-E1-alfa delezione mutanti in una linea di cellule con zero complesso della PDH attività dovuta a a null
E1-alfa allele. sequenziali delezione del terminale C
by 1, 2, 3, e 4 aminoacidi producevano in complesso della PDH
attività di 100%, 60%, 36%, e 14%, rispettivamente,
comparato con di tipo selvatico E1-alfa espresso in complesso della PDH-carente cellule. La immunodetectable
proteina era diminuita by la stessa ammontare come l'attività, suggerendo che la stabilità e/o assemblaggio
del E1-alfa-2-beta-2 heterotetramer possa dipendono
sulla intactness del PDH-E1-alfa terminale C.
EVOLUZIONE
Harris e Hey (1999) trovato a fixed sequenza di DNA differenza fra diverse
africani e non-africani campioni del gene PDHA1. L'età dell'insorgenza della
popolazione subdivision appare essere stato circa 200,000 anni fa e predates the
earliest moderno umano fossils, suggerendo che la trasformazione to moderno umani
avvenne in una suddivisi popolazione. La base del gene PDHA1 tree è
relativamente antico, con un stimata dell'età di di 1.86 milioni di anni, a
late Pliocene time associato con precoce specie di Homo. La gene PDHA1 mostrava
molto bassa variazione tra non-africani, ma in altre aspetti the dati erano
coerente con rapporti dalla altre collegata a X e autosomica aplotipo
dati sets. Like queste altre geni, ma in conflict con microsatellite e
mitocondriale
dati, il gene PDHA1 mostrava nessuna evidenza di umano popolazione espansione.
MODELLO ANIMALE
Taylor ed altri (2004) stabilirono che la piccole
numero dei pazienti con carenza di PDH e the
preexistence di irreversibile neurologici danneggiamento in coloro pazienti made terapie per carenza di PDH duro
a valutare. Essi suggerirono che a forma di terapia
bypassing l'intera complesso della PDH poteva essere dalla più grande benefici perché it poteva essere usata di trattare
pazienti con difetti in ogni del PDH subunità e
gradi variabili della carenza. Targeted distruzione del murina E1-alfa e E3 subunità risulta in
letalità embrionica; di conseguenza, questi topi sono limitati nei loro utilità per crescente e sviluppanti
terapie. In contrasto,
Taylor ed altri (2004) descrissero a zebrafish
modello con numerosi importante vantaggi. Zebrafish
sviluppino ex utero e produce grandi numeri di
discendenti, e terapeutici agenti può essere facilmente provarono
come integratori al acqua nella quale the embrioni
sviluppino. In una comportamentali genetica screen designato per identificare zebrafish con funzione visiva difetti,
Taylor ed altri (2004) isolata 2 alleli del
recessive letale mutante 'no optokinetic risposta a'
(noa). Essi riportarono che noa è carente per
diidrolipoamide S-acetiltrasferasi (Dlat), the PDH
E2 subunità, e esibisce fenotipo simili a umano
carenza di PDH. To recupero la carenza, esse aggiunsero
chetogene substrato al acqua nella quale the
embrioni sviluppato. Questo trattamento con pieno successo
ristabilito vision, promoted alimentazione comportamento, ridotta
acidosi lattica, e aumentati sopravvivenza.
Endo ed altri (1989) clonarono un cDNA
codificante the PDH E1-subunità alfa dal
linfociti di un paziente con acidosi lattica e bassa
PDH E1 attività (312170).
Le analisi sequenziali mostrava a delezione di 4 bp nella seconda codone a monte dalla il codone terminale. PCR
on DNA genomico dimostrarono che la delezione era
esoneic e non causata da anormale splicing alla
introne/esone giunzione.
In una paziente con la 'cerebrale' forma della carenza di PDH (312170),
Dahl ed altri (1990) identificarono una 7-bp
delezione (nt 1032-1038) nell'esone 10 del gene PDHA1 usando the chimiche segmentazione metodo e PCR e sequenziamento del DNA. La deleta 7-bp sequenza vennero trovate nel normale gene come a diretta tandem ripetizione
che non venne vicino a un introne/esone giunzione.
Dahl ed altri (1990) previsti che la proteina mutante dovrebbero essere una proteina tronca di 322
aminoacidi, con alterava sequenza dalla aminoacidi 314
al terminale C fine. Un enzima del normale dimensiUna era
presente nel fibroblasti del paziente a
approssimativamente a 30% livello, coerente con
normale trascrizione dal cromosoma X portatori
the nonmutated forma del gene, come questo cromosoma era
attivo in approssimativamente 30% del cellule del paziente. La mutazione non venne presente nella della madre X cromosomi e non vennero trovate in
villi corionici campioni in 2 gravidanze successive, suggerendo che essa era a de novo
mutazione.
Dahl ed altri (1990) notarono che la gravità della carenza del E1-subunità alfa nelle femmine colpite
è dipendente sulla cromosoma X inattivazione modello
nel cervello, e il quadro clinico possa variare
considerevolmente fra pazienti con la stessa mutazione.
In una maschio con E1-alfa carenza (312170),
Hansen ed altri (1991) identificarono un
arg378-to-his (R378H) sostituzione nel gene PDHA1.
Matthews ed altri (1994) trovarono la stessa mutazione in un infante con lieve dismorfismo e
grave encefalopatia e ipotonia dalla nascita. In
colture di fibroblasti, the piruvato deidrogenasi
attività era depressed, ma the immunoreattivi
E1-alfa proteina era normale.
In un paziente con carenza di piruvato deidrogenasi
(312170),
Hansen ed altri (1991) osservarono a 3-bp delezione
nel gene PDHA1, provocante nel delezione di
lisina-313.
In un paziente con carenza di piruvato deidrogenasi
(312170),
Hansen ed altri (1991) trovato delezione di 2
adenina dal codone per la lisina-387 nel gene PDHA1, provocante una frameshift.
.0006 PIRUVATO DEIDROGENASI E1-ALFA CARENZA
[PDHA1, 20-BP DEL, EX11DEL]
In una gravemente colpiti femmina paziente con E1-alfa
carenza (312170)
il cui fibroblasti mostrava PDH-complesso attività
22% di che in controlli normali,
Chun ed altri (1991) dimostrarono a 20-bp
delezione nell'esone 11 del gene PDHA1. La 20-bp
delezione porta a delezione di aminoacidi e in una
frameshift che causata a premature del codone di stop to
appare 46 bp a monte del normale del codone di stop. La mutazione non venne trovato in sia genitore.
Nella cDNA per the E1-alfa gene da un maschio
neonate che morì all'età di 17 giorni di grave acidosi
lattica dovuta a carenza di piruvato deidrogenasi (312170),
de Meirleir ed altri (1991,
1992) trovato un inserzione di 21 paia di basi
interferenti con una del serina fosforilazione
siti che regolano l'attività del complesso della PDH. L'inserzione, che venne fra codoni
305 e 306, consisteva di un GAT codone seguita da una
ripetizione di 6 precedenti codoni (codoni 300-305).
alterazione del serina sito di fosforilazione era
probabile responsabili per the funzionale carenza enzimatica portante a acidosi lattica.
In 2 fratelli con E1 carenza (312170)
riportarono da
Kerr ed altri (1988),
Wexler ed altri (1992) identificarono un
arg234-to-gli (R234G) sostituzione nel gene PDHA1. Lo studio di altri membri della famiglia supportavano
ereditarietà collegata a X . La mutazione è localizzata in
una regione altamente conservata del gene PDHA1
che contiene entrambi idrofoba e positivamente carichi
aminoacidi residui. Variabile espressione di complesso della carenza di piruvato deidrogenasi in questo caso, con normale attività enzimatica nei fibroblasti, possano essere stato dovuta a instabilità della piruvato deidrogenasi heterotetramer in specifica tessuti
provocante da un distruzione di alfa e subunità beta
interazione.
Dahl ed altri (1992) descrissero 3 femmina pazienti
con carenza di piruvato deidrogenasi (312170)
dovuta a a transizione C>T in una CpG dinucleotide nel gene PDHA1, provocante una arg302-to-cis
(R302C) sostituzione.
Otero ed altri (1998) identificarono 3 ulteriori
pazienti con la R302C mutazione, bringing the totale
to 9 pazienti in 7 famiglie non imparentate. La maggior parte del
altre PDHA1 mutazioni era stata descritta in singole
individui solo. Usando Una nuova sistema per analizzando
the conseguenze di definito mutazioni, essi dimostrarono che la R302C mutazione risulta nel
produzione di un PDHE1A proteina che è devoid dell'attività enzimatica.
Huq ed altri (1991) descrissero a femmina
giapponese paziente con carenza di piruvato deidrogenasi (312170)
con precoce presentazione clinica e rapida degradazione
del alfa e subunità beta di piruvato
deidrogenasi. In questo paziente,
Ito ed altri (1992) identificarono una 4 bp
inserzione nell'esone 11 del gene PDHA1,
provocante una frameshift. la stessa 4 bp inserzione
vennero trovate anche in un non imparentati femmina paziente con
E1-alfa carenza (Endo
ed altri, 1991). Il paziente era eterozigoti
per the normale e mutante alleli. Comunque, nella maggior parte del colture di fibroblasti cutanei l'allele mutante
era espresso. Il mutante subunità alfa non riuscirono to
forma a stabili piruvato deidrogenasi struttura così che
entrambi alfa e subunità beta erano degradato rapidamente.
Ito ed altri (1992) notarono che corto delezioni o
duplicazioni nel E1-alfa gene dei pazienti con
E1-alfa carenza sono state trovato solo in esoni 10 e
11, la quale può essere hotspots per mutazioni da una
ricombinazionale evento.
Takakubo ed altri (1993) riportarono un
indipendente caso con la stessa mutazione. La mutazione è un inserzione di ATCA dopo nucleotide
1251 creante a troncata forma di proteina dopo
glutamina-382. Tutti 3 pazienti erano femmina. Il
paziente di
Takakubo ed altri (1993) era a 4-giorno-old femmina
il quale vennero trovate avere agenesia del corpo calloso e grigia/materia bianca heterotopia. Suo
livelli di lattato e piruvato erano elevati in entrambi
siero e liquido cerebrospinale. PDHC attività in
colture di fibroblasti cutanei era 46% del normale
controllo valore.
.0011 SINDROME DI LEIGH, COLLEGATA A X [PDHA1,
ASP258ALA]
Matthews ed altri (1993) dimostrarono un
asp258-to-alUna mutazione nel gene PDHA1 in un caso
di sindrome di Leigh infantile acuta collegata a X (308930).
L'infante era nato con il cesareo sezione a 36
settimane perché di peggiorando preeclampsia ed una
podalica presentazione. On la nascita l'infante era zoppia
e apneico. Lui mostrava piccolo crescita o sviluppo e
morì a circa 13 settimane. La patologiche ritrovamenti
erano coerente con encefalomielopatia necrotizzante subacuta, e carenza del complesso della piruvato deidrogenasi venne dimostrato enzimaticamente.
Dahl e Brown (1994) descrissero di un infante con
E1-alfa carenza (312170)
che morì improvvisamente all'età di 18 mesi dopo
becoming acutamente ill con un intercorrente virale
malattia. Lui era stata precedentemente trovato avere
ritardo dello sviluppo e evidenze biochimiche di
compensata acidosi metabolica con lieve innalzamento del lattato ematico e piruvato concentrazioni. A
phe205-to-leu (F205L) mutazione venne identificata
nel gene PDHA1.
In un paziente con tiamina-rispondente E1-alfa
carenza,
Naito ed altri (2002) identificarono una 615C-G
trasversione nell'esone 7 del gene PDHA1,
provocante nel F205L sostituzione entro the
pirofosfato di tiamina-legante regione.
In un paziente con diminuita piruvato
deidrogenasi attività e diminuita immunoreattivi
E1-alfa proteina in colture di fibroblasti (312170),
Matthews ed altri (1994) identificarono un
832T-A trasversione nell'esone 7 del gene PDHA1,
provocante una tyr243-to-asn (Y243N) sostituzione.
In una maschio infante con congenita encefalopatia,
agenesia del corpo calloso, e diffuse
ipomielinazione, che morì a 8 giorni di età,
Matthews ed altri (1994) identificarono una 949G-A
transizione nel gene PDHA1, provocante una
asp315-to-asn (D315N) sostituzione. L'attività della piruvato deidrogenasi nei fibroblasti era ridotta,
ma the immunoreattivi E1-alfa proteina era normale.
Nella DNA genomico di un femmina infante con
E1-alfa carenza (312170).
Matthews ed altri (1994) identificarono una 949A-C
trasversione nell'esone 9 del gene PDHA1,
provocante una met282-to-leu (M282L) sostituzione.
In una femmina con E1-alfa carenza (312170),
Matthews ed altri (1994) identificarono un
singolo T inserzione dopo paia di basi 972 nell'esone 9
del gene PDHA1, provocante una frameshift ed una
premature terminazione di un E1-alfa polipeptide con
solo 313 aminoacidi.
In una 10-mese-old maschio paziente con E1-alfa
carenza (312170),
Takakubo ed altri (1995) identificarono una 134G-C trasversione nel
sequenza bersaglio mitocondriale del gene PDHA1, provocante una arg10-to-pro (R10P)
sostituzione. Le colture di fibroblasti cutanei mostrava complesso della PDH attività
di 28% e PDHA1 attività di 23% del normale controllo media. Gli esperimenti usando a
chimerica construct nella quale the normale e mutante PDHA1 targeting sequenze
erano attached al matrice proteina mitocondriale ornitina
transcarbamilasi (OTC;
300461) erano sintetizzato in una cellule-libero traslazione sistema, e I
mitocondriale
importazione del normale e mutante proteine comparato in vitro.
Takakubo ed altri (1995) trovarono che la OTC mirata delle mutante sequenza
era traslocato dentro la matrice mitocondriale
a a tasso ridotto. La mutazione era presente anche in un colpiti fratello e
the lievemente colpiti madre.
Takakubo ed altri (1995) stabilirono che to loro conoscenza questo era il
primo rapporto di un aminoacidi sostituzione in una sequenza bersaglio mitocondriale
provocante una gene umanotica malattia.
In un femmina infante con minore caratteristiche dismorfiche, ritardo dello sviluppo, infantile
spasmi, e elevati sangue e liquido cerebrospinale
livelli dell'acido lattico coerente con E1-alfa carenza (312170),
Otero ed altri (1995) identificarono una 13-bp
inserzione mutazione nell'esone 10 del gene PDHA1.
.0019 PIRUVATO DEIDROGENASI E1-ALFA CARENZA
[PDHA1, 36-BP INS ]
De Meirleir ed altri (1998) trovato un inserzione
di 36 bp nell'esone 10 del gene PDHA1 come causa della carenza di PDH (312170)
in una 3- anni ragazzo e, paradoxically, nei suoi più
gravemente sorella affetta.
In una 13- anni ragazza con E1-alfa carenza (312170),
Lissens ed altri (1999) identificarono un
arg288-to-his (R288H) sostituzione nell'esone 9 del E1-alfa gene. I genitori non erano disponibili per lo studio. inattivazione da X studi nei fibroblasti DNA
mostrava che il paziente aveva un pressoché
completamente sbilanciato inattivazione modello.
In una paziente con complesso della PDH carenza (312170),
Lissens ed altri (1999) identificarono una 12-bp
inserzione dopo nucleotide 1263 nell'esone 11 del
gene PDHA1, provocante da un duplicazioni di
nucleotidi 1252 to 1263. Questo inserzione è in-frame e
produce a duplicazioni di aminoacidi 383 to 386 al
terminale C finale della proteina. Direct
sequenziamento dell'esone 11 del sani madre e
fratello del paziente mostrava assenza del
duplicazioni. inattivazione da X studi in leucociti DNA
dal paziente mostrava un pressoché completamente
sbilanciato inattivazione modello.
.0022 SINDROME DI LEIGH, COLLEGATA A X [PDHA1,
ARG263GLY ]
In un paziente con la sindrome di Leigh collegata a X (308930),
Naito ed altri (1997) identificarono una 787C-G
trasversione nell'esone 8 del gene PDHA1,
provocante una arg263-to-gli (R263G) sostituzione.
Sua madre non affetta era eterozigoti per la mutazione. Il paziente mostrava ritardato sviluppo,
acidosi metabolica, e lesioni dei gangli basali alla MRI.
His più vecchia fratello a quanto venne riportato aveva a simili
sindrome. Tiamina terapia producevano in miglioramento clinico nel paziente indice. Funzionali studi
di cellule dal paziente e sua madre mostrava
diminuita affinità del subunità E1 per pirofosfato di tiamina, a necessario coenzimi.
Naito ed altri (1997) suggerì che espressione variabile di complesso della carenze della piruvato deidrogenasi possono dipendere on circostante
concentrazioni di tiamina e pirofosfato di tiamina.
In un paziente con tiamina-rispondente
E1-alfa carenza (312170),
Naito ed altri (2002) identificarono una 648A-C
trasversione nell'esone 7 del gene PDHA1,
provocante una leu216-to-phe (L216F) sostituzione
entro the pirofosfato di tiamina-legante regione. La mutazione venne identificata nella madre del paziente.
1. Blair, H. J.; Reed, V.; Laval, S. H.;
Boyd, Y. :
La locus per piruvato deidrogenasi E1
subunità alfa (Pdha1) si trova fra Plp e Amg sulla topo cromosoma X. mammiferi Genome
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PubMed ID :
1508605
COLLABORATORI
Ada Hamosh - aggiornamento : 11 novembre 2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 9 luglio 2004
Natalie E. Krasikov - aggiornamento : 4 febbraio 2004
Ada Hamosh - aggiornamento : 18 settembre 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 3 luglio 2003
George E. Tiller - aggiornamento : 8 maggio 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 18 aprile 2000
Armand Bottani - aggiornamento : 14 marzo 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 16 aprile 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 5 agosto 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 22 agosto 1997
Orest Hurko - aggiornamento : 4 aprile 1996
Orest Hurko - aggiornamento : 24 settembre 1995
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 8/15/1988
REVISIONI
alopez : 13 giugno 2005
tkritzer : 11 novembre 2004
tkritzer : 29 ottobre 2004
ckniffin : 15 luglio 2004
carol : 14 luglio 2004
ckniffin : 9 luglio 2004
terry : 1 luglio 2004
terry : 18 giugno 2004
terry : 3 giugno 2004
tkritzer : 26 aprile 2004
alopez : 17 marzo 2004
carol : 4 febbraio 2004
carol : 9 dicembre 2003
ckniffin : 4 dicembre 2003
alopez : 18 settembre 2003
carol : 10 luglio 2003
ckniffin : 9 luglio 2003
ckniffin : 9 luglio 2003
ckniffin : 3 luglio 2003
ckniffin : 28 agosto 2002
carol : 30 aprile 2002
alopez : 8 maggio 2000
alopez : 20 aprile 2000
terry : 18 aprile 2000
carol : 15 marzo 2000
terry : 14 marzo 2000
carol : 29 settembre 1999
mgross : 7 maggio 1999
mgross : 22 aprile 1999
terry : 16 aprile 1999
alopez : 16 settembre 1998
terry : 14 settembre 1998
alopez : 7 agosto 1998
terry : 5 agosto 1998
terry : 7 luglio 1998
alopez : 21 maggio 1998
mark : 26 agosto 1997
terry : 22 agosto 1997
mark : 3 gennaio 1997
terry : 30 dicembre 1996
mark : 4 aprile 1996
terry : 23 marzo 1996
mark : 31 gennaio 1996
terry : 25 gennaio 1996
mark : 31 ottobre 1995
terry : 20 ottobre 1995
mark : 24 settembre 1995
carol : 3 febbraio 1995
mimadm : 22 dicembre 1994
jason : 19 luglio 1994
