Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
TIMM8A appartiene ad una famiglia di proteine evoluzionisticamente conservate che sono organizzate in
complessi eterooligomerici nello spazio intermembranico mitocondriale. Queste proteine mediano l'importazione e inserzione di proteine di membrana idrofobe
dentro la membrana mitocondriale interna.
Perdita della funzione mutazioni nel gene TIMM8A cause
sindrome Mohr-Tranebjaerg (MTS;
304700), una malattia neurodegenerativa progressive.
CLONAZIONI
Usando informazioni da un paziente con una delezione da 21 kb in Xq22 e sordità neurosensoria lungo con
distonia,
Jin ed altri (1996) caratterizzata una nuova
trascritti situato entro la delezione come a
candidate per the complesso sindrome di Mohr e
Tranebjaerg. Essi scoprirono piccole delezioni in
questo gene candidato nella famiglia norvegese originale ed
in una famiglia con sordità, distonia, e carenza mentale ma non cecità. Questo gene, che loro chiamarono DDP (peptide
sordità/distonia), mostrava alti
livelli dell'espressione in cervello fetale e adulto.
La proteina DDP dimostrava evidenti similarità conuna proteina previsti S. pombe di funzione sconosciuta.
Perciò, è probabile che il gene DDP codifica un polipeptide nuovo evoluzionisticamente conservato
necessario per normale umano neurologici sviluppo.
Vetrie ed altri (1993) avevano descritto un
paziente con una delezione del gene BTK (300300)
che si estendeva dentro un secondo gene, denominati
DXS1274E, situato 3-prime di BTK. Questa era il gene
che venne successivamente rinominato DDP by
Jin ed altri (1996). La proteina dedotta proteina DDP
contiene 97 aminoacidi e ha una massa molecolare di
circa 11 kD. DDP mostra l'espressione ubiquitaria,con
livelli più alti in cervello fetale e adulto.
STRUTTURA GENICA
Il gene DDP contiene 2 esoni e un singolo introne
di approssimativamente 2 kb (Vetrie
ed altri, 1993). La regione codificante spazia
entrambi esoni. Il primo esone del Sequenziazione di cDNA
inizia 770 bp a valle dal segnale di poliadenilazione
di BTK.
FUNZIONE GENICA
Koehler ed altri (1999) identificarono la
funzione del gene DDP. Essi dimostrarono che DDP ha
similarità to 5 piccole proteine mitocondriali (Tim8p, Tim9p, Tim10p, Tim12p, e
Tim13p) del lievito mitocondriale spazio intermembranico. Tim9p, Tim10p, e
Tim12p mediano l'importazione di trasportatori di metaboliti dal citoplasma
dentro la membrana mitocondriale interna e interagiscono strutturalmente e
funzionalmente con Tim8p e Tim13p. DDP venne trovato essere più simile a Tim8p.
Tim8p esiste come un complesso solubile da 70-kD con Tim13p e Tim9p, e la delezione di Tim8p è sinteticamente letale con una
mutazione conditionante
in Tim10p.
Koehler ed altri (1999) conclusero che la
sindrome Mohr-Tranebjaerg è un nuovo tipo di malattia mitocondriale che è molto probabilmente causata da
a difettoso proteina mitocondriale-importazione sistema.
Roesch ed altri (2002) mostrava che la DDP1 non veniva rintracciata
nell'assemblaggio del complesso da 70-kD nel spazio intermembranico con TIMM13 (607383).
DDP1 nei fibroblasti derivati da un sindrome Mohr-Tranebjaerg paziente con la
cys66-to-trp mutazione (C66W;
300356.0004) nel gemelle CX3C motivo di DDP1, nella
quale 2 cisteina residui sono separato by 3
aminoacidi. La corrispondenti mutazione in lievito
Tim8p produceva un instabile proteina che non
assembla con lievito Tim13p. DDP1 ristabilito Tim23p
importazione quando espresso con TIMM13 in mitocondri di lievito mancanti the Tim8p-Tim13p complesso, e
DDP1 e TIMM13 poteva essere crosscollegato al umano
TIMM23 (605034)
importazione intermedio nei mitocondri di ratto e lievito. In una simili maniera to Tim8p, DDP1 mediato l'importazione
di umano TIMM23. Gli autori ipotizzarono che MTS può
essere causata da diminuita livelli di TIMM23 nel
membrana mitocondriale interna nei tessuti colpiti.
Roesch ed altri (2004) determinarono che citrina
(SLC25A13;
603859) e aralar (SLC25A12;
603677), la quale sono Ca(2+)-legante
aspartato/glutamato portatori (AGC) del membrana mitocondriale interna, sono substrato per the
TIMM8A/TIMM13 complesso.. La AGCs funzione nel
aspartato-malato NADH spoletta che moves riducendo
equivalents dal citosol al matrice mitocondriale.
A linfoblasti linea di cellule derivati da un MTS paziente
aveva diminuita NADH livelli e difetti in
proteina mitocondriale importazione. Protein espressione
studi indicavano che DDP1 e TIMM13 mostrava
nonuniperm espressione nei mammiferi, e espressione era
preminenti nel grandi neuroni nel cervello, la quale
è in agreement con l'modello di espressione di
SLC25A12.
Roesch ed altri (2004) ipotizzarono che
insufficiente NADH shuttling, collegato con cambia in
Ca(2+) concentrazione, in sensibili cellule del CNS
possa contribuire al patologiche processo
associato con MTS.
GENETICA MOLECOLARE
Tranebjaerg ed altri (1997) dimostrarono una mutazione nonsenso (300356.0003)
nel gene DDP in un maschio paziente con sindrome di Jensen
(311150).
Essi identificarono anche una TGA inserzione nel
non regione codificante del gene DDP in una famiglia con
collegata a X ATD. la stessa inserzione
vennero trovate in un maschio con isolata distonia.
Tranebjaerg ed altri (2000) riportarono la prima
de novo mutazione nel gene DDP in un 11- anni olandese
ragazzo con sordità e distonia. Previously
riportarono mutazioni aveva tutti been
frameshifts/nonsenso mutazioni o delezione dell'intero gene come parte di un più grandi delezione
comprendente anche il gene BTK. In questo caso, Una mutazione missenso (C66W) causata un equamente grave
quadro clinico.
Hofmann ed altri (2002) trasferiti umano TIMM8A
portatori the C66W mutazione dentro lievito cellule e
determinarono che la mutazione non effetti
espressione di TIMM8A entro I mitocondriale
spazio intermembranico. La mutazione did, comunque,
produce un inattivo proteina che non poteva supporto
mitocondriale importazione di proteine quando coexpressed
con il suo partner, TIMM13. Usando legante,
cross-collegando, e studi biochimici
di in vitro
traslati e ricombinante umano TIMM8A,
Hofmann ed altri (2002) trovarono che la C66W
mutazione danneggiata the legante di Zn(2+) via the
cis(4) zinc-legante motivo. Come a conseguenza, the
mutato proteina era incorrettamente folded e lost il suo
capacità to assembla dentro heterohexameric 70-kD
complessi con TIMM13. Il proteina mutante era anche
destabilizzata e era suscettibile to aumentano
proteolitici degradazione.
.0001 MOHR-TRANEBJAERG SINDROME [TIMM8A, 1-BP
DEL, 151T]
In l'famiglia norvegese originale con
sindrome Mohr-Tranebjaerg (304700),
Jin ed altri (1996) dimostrarono che maschi colpiti erano portatori a delezione di 1 bp nell'esone 1
(151delT). La consequent frameshift producevano nel
incorporazione di 25 nuova aminoacidi dopo the
l'acido glutamico a codone 38, seguita by polipeptide
terminazione.
.0002 MOHR-TRANEBJAERG SINDROME [TIMM8A, 10-BP
DEL, FS61TER]
In linee ereditarie K8190 segregante per sordità neurosensoria e distonia (304700)
e the sintomo di carenza mentale,
Jin ed altri (1996) trovato a 10-bp delezione
nell'esone 2 del gene DDP. Questa mutazione realizzarono a
frameshift che producevano nell'addizione di 12 nuova
aminoacidi dopo the metionina residuo a codone 48,
seguita by polipeptide terminazione.
In un paziente con sindrome di Jensen (311150),
Tranebjaerg ed altri (1997) identificarono una
G-to-T trasversione nell'esone 1 del gene TIMM8A
provocante una glu24-to-ter (E24X) sostituzione.
Tranebjaerg ed altri (2000) identificarono una de
novo mutazione nel gene DDP in un 11- anni olandese
ragazzo con sordità e distonia (304700).
Mentre precedentemente riportarono mutazioni aveva
tutti been frameshifts/nonsenso mutazioni o
delezione dell'intero gene, questo era Una mutazione missenso, cys66 to trp (C66W). Questa mutazione
causata un equamente grave quadro clinico.
insufficienza uditiva neurosensoria era stato
diagnosticata all'età di 2.5 anni; lieve ritardo mentale
e normale comportamento erano presenti. Lui era
toilet-trained durante la giornata all'età di 4. Sebbene
all'età di 3 anni neurologici esaminaziUna era
normale, all'età 5 to 6 anni he aveva lost abilità
tipo la drawing, playing con puppets, e simili
tasks. Dall'età di 10, he aveva anormale posture e
trembling del sinistra hand, e crescente difficoltà
con tying his shoelaces e his belt.
.0005 MOHR-TRANEBJAERG SINDROME [TIMM8A, 1-BP
DEL, 108G]
In una famiglia con sindrome Mohr-Tranebjaerg (304700),
Swerdlow e Wooten (2001) trovarono che membri affetti aveva delezione di guanine-108 del gene TIMM8A, la quale terminated the 97-aminoacidi proteina
a codone 25. Diversamente precedentemente riportarono
una parentela, portatore femmine in questa famiglia anche
manifestò dystonias, includendo torticollis e
writer's cramp. A 28 anni, il probando sviluppato
progressivamente peggiorando involontari capo e collo
movimenti. distonia generalizzata ed una marcatamente
hypertrophied destra sternocleidomastoid erano
presenti. Intermittente, involontari contrazioni del
destra sternocleidomastoid flexed his destra ear onto
his shoulder. Muscoli tUna era normale fra paroxysms
di distonici contrazioni . Il madre del probando aveva
capo shaking, cronica dolore muscolare, e writer's cramp
iniziata all'età di 25 anni. La sorella del probando
aveva insorgenza del capo shaking in lui late teens e
writer's cramp in lui mid-twenties.
In un paziente con sordità neurosensoria e
distonia (304700),
Jin ed altri (1996) trovato a delezione da 21 kb in
Xq22, provocante in delezione dell'intero gene TIMM8A. Il paziente anche soffrivano dalla collegata a X agammaglobulinemia, causata da mutazione
nel limitrofo gene BTK (300300).
Pizzuti ed altri (2004) riportarono a 24- anni
uomo diagnosticata all'età di 2 anni con Bruton
agammaglobulinemia e perdita di udito bilaterale. Lui
successivamente sviluppato progressive perdita visiva
all'età di 15 e progressive writing difficoltà dovuta a focale distonia all'età di 19. La lieve
caratteristiche cliniche erano unico in che la
distonia appariva late in vita e era task specifica,
e he aveva solo lieve insufficienza cognitiva.
Le analisi molecolare scoperta complete delezione del
DDP1 gene e parziale delezione del gene BTK.
Pizzuti ed altri (2004) suggerì che complete
assenza del DDP1 proteina possa derivare in meno
importanza effetti on I mitocondriale
multiproteina complesso che troncata DDP1 peptidi,
la quale may disrupt the multiproteina complesso e causa più grave manifestazioni cliniche.
In una giapponese famiglia con MTS (304700),
Ujike ed altri (2001) identificarono una mutazione nonsenso, arg80-to-ter, nel gene TIMM8A, provocante una proteina tronca di 79 aminoacidi. Gli autori
notarono che questa proteina tronca è più a lungo che che
riportarono in altre mutazioni e postularono che la
più a lungo sequenza di aminoacidi poteva essere correlati al
più leggera sintomi clinici e progressione più lenta in questo
giapponese famiglia.
In 2 membri affetti di un famiglia spagnola con MTS
(304700),
Ezquerra ed altri (2005) identificarono un
A-to-C trasversione alla posizione -23 nell'introne 1
del gene TIMM8A, referenced nella prima nucleotide
dell'esone 2 (IVS1-23A-C). La mutazione è previsti to
risultato in una splicing difetto. Uno dei pazienti aveva
insorgenza all'età di 4 anni, complete perdita di
udito, grave distonia generalizzata, e perdita visiva, mentre l'altro paziente aveva insorgenza
a 11 anni, lieve perdita di udito, lieve focale
distonia, e comportamentali disturbi. I pazienti'
madri e zia erano eterozigoti per la mutazione. La mutazione non venne identificata in 90 controllo
individui.
.0009 MOHR-TRANEBJAERG SINDROME [TIMM8A, 1-BP
DEL, 127T ]
In 2 spagnolo fratelli con MTS (304700),
Aguirre ed altri (2006) identificarono una delezione di 1 bp (127delT) nel gene TIMM8A, provocante una
frameshift e premature del codone di stop a residuo 64.
Their non colpiti madre era eterozigoti per la mutazione.
RIFERIMENTI
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Nature 361: 226-233, 1993.
PubMed ID :
8380905
COLLABORATORI
George E. Tiller - aggiornamento : 21 marzo 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 28 febbraio
2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 6 luglio 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 28 giugno 2005
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 28 ottobre 2002
George E. Tiller - aggiornamento : 7 ottobre 2002
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 27 settembre 2002
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 23 agosto 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 5 dicembre 2001
DATA DI INIZIO
Ada Hamosh : 24 agosto 2001
REVISIONI
wwang : 23 marzo 2007
terry : 21 marzo 2007
carol : 8 febbraio 2007
wwang : 16 marzo 2006
ckniffin : 28 febbraio 2006
wwang : 11 luglio 2005
ckniffin : 6 luglio 2005
wwang : 29 giugno 2005
ckniffin : 28 giugno 2005
mgross : 2 dicembre 2002
mgross : 28 ottobre 2002
cwells : 7 ottobre 2002
carol : 27 settembre 2002
ckniffin : 27 settembre 2002
carol : 27 agosto 2002
carol : 26 agosto 2002
ckniffin : 23 agosto 2002
carol : 19 marzo 2002
alopez : 30 gennaio 2002
alopez : 7 dicembre 2001
terry : 5 dicembre 2001
carol : 24 agosto 2001
carol : 24 agosto 2001
carol : 24 agosto 2001
