*300078	Esami genetici
NADH-UBICHINONE OSSIDORIDUTTASI, SUBCOMPLESSO ALFA 1; NDUFA1

Altre denominazioni e acronimi

MWFE, B. TAURUS, OMOLOGO AL

Locus della mappa genica Xq24

TESTO

DESCRIZIONE

Il gene NDUFA1 codifica una subunità della NADH:ubichinone ossidoriduttasi mitocondriale, conosciuta anche come complesso I mitocondriale. Il complesso I è il primo di 5 complessi coinvolti nel percorso della catena respiratoria mitocondriale per la generazione della energia cellulare (Zhuchenko ed altri, 1996).

 

CLONAZIONI

Zhuchenko ed altri (1996) clonarono il cDNA ed un cosmide genomico per una polipeptide del complesso 1 umano, la proteina 1 del subcomplesso A la ubichinone NADH deidrogenasi (NDUFA1). La proteina dedotta un polipeptide di 70-aminoacidi è per l'80% identica al gene bovino MWFE. Come il MWFE, la proteina manca di una presequenza terminale N staccabile per introdurre il polipeptide dentro i mitocondri, ma ha la sequenza segnale di trasporto entro il polipeptide maturo. La dedotta sequenza del polipeptide NDUFA1 venne trovata avere un dominio terminale N idrofobico, probabile essere a dominio transmembranico, ed un dominio terminale C idrofilo. Le analisi Northern blot mostrarono espressione nel cuore e nei muscoli scheletrici. Le analisi sequenziali della regione promotrice di NDUFA1 mostrava che essa ha numerosi siti potenziali di legame per i fattori di trascrizione associati con l'espressione specifica cardiaca e muscolare, compreso MYOD1 (159970), la famiglia MEF2 (600660), e CArG.

 

STRUTTURA GENICA

Zhuchenko ed altri (1996) determinarono che il gene NDUFA1 contiene 3 esoni e spazia circa 5,0 kb di DNA genomico.

 

MAPPATURA

Con la FISH, Zhuchenko ed altri (1996) mapparono il gene NDUFA1 al cromosoma Xq24.

 

FUNZIONE GENICA

Il polipeptide MWFE è 1 di approssimativamente 28 'proteine accessorie' identificate nel complesso I mitocondriale, il quale è composto da 42 subunità diverse. Essa venne considerata accessoria perché essa non è una dei 14 polipeptidi che costituiscono il cuore del complesso I; un insieme di 14 polipeptidi omologhi può costituire una NADH-chinone ossidoriduttasi traslocante protoni pienamente funzionale nei procarioti . Au ed altri (1999) identificarono e isolarono un MWFE mutante da una collezione di cellule mutanti con difetti respiratori di criceto cinese. Il mutante portava una delezione che dovrebbe produrre una proteina MWFE troncata e anormale. In queste cellule mutanti, l'attività del complesso I era ridotta gravemente (meno del 10%). La complementazione con cDNA Ndufa1 di criceto ristabiliva l'attività sensibile al rotenone del complesso I di queste cellule mutanti ad approssimativamente il 100% dell'attività delle cellule genitrici. I risultati realizzarono che il polipeptide MWFE è assolutamente essenziale per l'attività del complesso I nei mammiferi.

 

GENETICA MOLECOLARE

In 2 pazienti maschi non imparentati con carenza del complesso I mitocondriale (252010), Fernandez-Moreira ed altri (2007) identificarono 2 differenti mutazioni emizigote nel gene NDUFA1 (300078.0001 e 300078.0002, rispettivamente).

 

MODELLO ANIMALE

Qi ed altri (2004) realizzarono un modello di topo con una grave carenza del complesso I con la distruzione mirata del mRNA per Ndufa1 usando dei ribozimi. In vitro l'attività del complesso I era ridotta di più del 80%, e le specie reattive dell'ossigeno erano aumentate dal 21 al 24% nelle cellule di topo colpite. Il topo mostrava danneggiamento del nervo ottico e della retina. L'introduzione tramite virus adeno-associati del gene SOD2 umano (147460) produceva la soppressione della degenerazione del nervo ottico ed il recupero delle cellule dei gangliari retiniche. I risultati suggerirono che le specie reattive dell'ossigeno contribuiscono alla morte delle cellule retiniche e al danneggiamento del nervo ottico nei topi con carenza del complesso I, e che l'espressione di SOD2 attenuava il processo della malattia.

 

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [NDUFA1, GLY8ARG ]

In un infante spagnolo con carenza del complesso I mitocondriale (252010), Fernandez-Moreira ed altri (2007) identificarono una trasversione 22G-C emizigote nell'esone 1 del gene NDUFA1, provocante una sostituzione da gli8 ad arg (G8R) in un residuo altamente conservato entro il dominio terminale N. La mutazione può colpire l'importazione e l'orientazione della proteina entro la membrana mitocondriale interna. Il paziente era stato concepito tramite la fertilizzazione in vitro con un donatore anonimo da una banca dello sperma. Il ritardo nello sviluppo venne notato a 4 mesi, e lui successivamente sviluppò ipotonia assiale, nistagmo, coreoatetosi generalizzata, e diminuzione dei riflessi. La MRI mostrava lesioni bilaterali entro il cervello coerenti con la sindrome di Leigh (256000). Lui sviluppò un modello respiratorio anormale modello e morì a 14 mesi. Suo fratello maggiore, concepito con un differente padre biologico, ebbe un simile decorso della malattia con la morte a 19 mesi. La madre non affetta era eterozigote per la mutazione; 3 zii materni a quanto venne riportato morirono di una malattia sconosciuta. L'attività del complesso I nei muscoli e nei fibroblasti del probando era il 20% e 17%, rispettivamente. Ulteriori studi mostrarono un danneggiato assemblaggio e stabilità del complesso I.

.0002 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [NDUFA1, ARG37SER ]

In un infante spagnolo con carenza del complesso I mitocondriale (252010), Fernandez-Moreira ed altri (2007) identificarono una trasversione 251G-C emizigote nell'esone 2 del gene NDUFA1, provocante una sostituzione da arg37 a ser (R37S) nel dominio idrofilo. La mutazione può colpire la fosforilazione della proteina o la sua interazione con le altre subunità. Il paziente aveva ritardo psicomotorio dai 6 mesi di età, linguaggio ritardato, e ipotonia generalizzata. A 9 anni, sviluppò epilessia mioclonica ma rimaneva clinicamente stabili. L'attività del complesso I nei muscoli e nei fibroblasti era 30% e 70%, rispettivamente. Ulteriori studi mostrarono un danneggiato assemblaggio e stabilità del complesso I. La madre del paziente non affetta era eterozigoti per la mutazione.

 

RIFERIMENTI

1. Au, H. C.; Seo, B. B.; Matsuno-Yagi, A.; Yagi, T.; Scheffler, I. E. :

Il prodotto del gene NDUFA1 (la proteina MWFE) è essenziale per l'attività del complesso I nei mitocondri dei mammiferi. Proc. Nat. Acad. Sci. 96: 4354-4359, 1999.
PubMed ID : 10200266

 

2. Fernandez-Moreira, D.; Ugalde, C.; Smeets, R.; Rodenburg, R. J. T.; Lopez-Laso, E.; Ruiz-Falco, M. L.; Briones, P.; Martin, M. A.; Smeitink, J. A. M.; Arenas, J. :

Le mutazioni nel gene NDUFA1 collegato al cromosoma X associate con encefalomiopatia mitocondriale. Ann. Neurol. 61: 73-83, 2007.
PubMed ID : 17262856

3. Qi, X.; Lewin, A. S.; Sun, L.; Hauswirth, W. W.; Guy, J. :

Il trasferimento del gene SOD2 protegge contro la neuropatia ottica indotta da carenza di complesso I. Ann. Neurol. 56: 182-191, 2004.
PubMed ID : 15293270

 

4. Zhuchenko, O.; Wehnert, M.; Bailey, J.; Sun, Z. S.; Lee, C. C. :

Isolazione, mappatura, e struttura genomica di un gene collegato al cromosoma X per una subunità del complesso I mitocondriale umano. Genomics 37: 281-288, 1996.
PubMed ID : 8938439

 

COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 10 settembre 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 5 gennaio 2005
Victor A. McKusick - aggiornamento : 4 maggio 1999

DATA DI INIZIO

Jennifer P. Macke : 24 marzo 1997

REVISIONI

wwang : 13 settembre 2007
ckniffin : 10 settembre 2007
alopez : 9 marzo 2005
tkritzer : 12 gennaio 2005
ckniffin : 5 gennaio 2005
alopez : 25 maggio 1999
mgross : 7 maggio 1999
terry : 4 maggio 1999
carol : 19 agosto 1998
alopez : 18 settembre 1997
alopez : 25 giugno 1997
alopez : 2 aprile 1997
alopez : 2 aprile 1997
alopez : 2 aprile 1997
alopez : 1 aprile 1997
alopez : 1 aprile 1997
alopez : 26 marzo 1997
alopez : 24 marzo 1997

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