OMIM 277900 - Malattia di Wilson

Fondazione FONAMA

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Traduzioni di Natale Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita. Natale Marzari

#277900 Esami genetici

MALATTIA DI WILSON

Denominazioni alternative; sigle
WND; WD
DEGENERAZIONE EPATOLENTICOLARE
Locus della mappa genetica: 13q14.3-q21.1

TESTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché la malattia di Wilson è causata dalla mutazione nel gene ATP7B (606882).

DESCRIZIONE

La malattia di Wilson è una malattia autosomica recessiva caratterizzata dal marcato accumulo intracellulare di rame epatico con susseguente anormalità epatiche e neurologiche.

CARATTERISTICHE CLINICHE

Nella malattia di Wilson, i gangli basali ed il fegato subiscono cambiamenti che si esprimono con manifestazioni neurologiche e nella cirrosi. In qualche modo in questo meccanismo è coinvolto un disturbo nel metabolismo del rame. Si hanno bassi livelli di ceruloplasmina (117700) nel siero. Shokeir e Shreffler (1969) avanzarono l'ipotesi che la ceruloplasmina agisca nel trasferimento enzimatico del rame ad enzimi contenenti rame come la citocromo ossidasi. A supporto di questa ipotesi c'era la risultanza di livelli marcatamente ridotti della attività della citocromo ossidasi nella malattia di Wilson e riduzioni moderate negli eterozigoti.

L'anello di Kayser-Fleischer è un profondo anello del color rame alla periferia del cornea che si riscontra frequentemente nella malattia di Wilson e si pensa rappresenti un deposito di rame. Bearn e McKusick (1958) e Whelton e Pope (1968) descrissero lunule azzurre nelle unghie di pazienti con la malattia di Wilson. Queste hanno presumibilmente il medesimo significato dell'anello di Kayser-Fleischer e possibilmente si formano con il medesimo meccanismo. L'ipercalciuria e la nefrocalcinosi non sono infrequenti nei pazienti con la malattia di Wilson. L'ipercalciuria associata con questa malattia venne riportarono per primo da Litin ed altri (1959). Wiebers ed altri (1979) osservarono calcoli renali in 7 su 54 pazienti con la malattia di Wilson. La terapia con penicillamina si accompagnò ad una diminuzione dell'escrezione urinaria di calcio ai valori normali in 3 pazienti, ma l'ipercalciuria persistette in altri 3. Azizi ed altri (1989) descrissero l'ipercalciuria e la nefrolitiasi come segni di presentazione della malattia di Wilson e postularono un difetto tubulare nel riassorbimento del calcio. Hoppe ed altri (1993) descrissero un ragazzo di 17 anni con una storia di 6 anni di ipercalciuria, nefrocalcinosi, e nefrolitiasi, al quale infine venne diagnosticata la malattia di Wilson.

Bearn (1960) suggerì che i pazienti WND dell'Europa dell'est siano differenti dagli altri gruppi di pazienti nei quali l'età di insorgenza è più tarda, la malattia è generalmente più leggera, e the siero rame e siero ceruloplasmina livelli sono 'particolarmente liable essere del normale concentrazione.' Bonne-Tamir ed altri (1990) fornito a pieno analisi della malattia di Wilson in Israel.

From uno studio di 28 canadesi famiglie, Cox ed altri (1972) suggerito che ci sono un minimo 3 forme della malattia di Wilson. In una rara 'atipica forma,' the eterozigoti mostrano riguardo 50% del normale livello di ceruloplasmina. Questo gene may sono stati di tedeschi-Mennonite derivazione. Nel 2 tipica forme eterozigoti hanno normale ceruloplasmina livelli, sebbene essi possono essere identificarono by diminuito riapparizione di radioattivo rame entro siero e ceruloplasmina. La autori riferite al 2 'tipica forme' come the Slavic e the giovanile tipo. La Slavic tipo ha a late dell'età di di insorgenza ed è in modo predominante a neurologici malattia. La giovanile tipo, la quale avviene in Western europei e numerosi altri gruppi etnici, ha insorgenza prima dell'età di 16 anni ed è frequentemente a epatica malattia. Czaja ed altri (1987) dimostrarono ridotta ceruloplasmina gene trascrizione in 4 pazienti con la malattia di Wilson (44% dei controlli). Bassa livelli di ceruloplasmina sono a normale risultati nel neonati (Shokeir, 1971).

In Israel, Passwell ed altri (1977) osservato che Arab pazienti mostrano un più precoce dell'età di di insorgenza e più grave decorso che pazienti. All'interno famiglie di Entrambi gruppi etnici, dell'età di di insorgenza e tipo di malattia mostrano a chiuse correlazione. Perciò, gli autori conclusero che la interetniche differenze possono riflettere differenti mutazioni.

Fitzgerald ed altri (1975) descritta a 57-anno-old uomo con malattia epatica che essi conclusero rappresentavano malattia di Wilson. Ross ed altri (1985) descritta un paziente il quale era trovate ad avere epatosplenomegalia a dell'età di 51, sviluppò tremore delle mani a 52, ed era avendo difficoltà con hand dexterity a 55. La diagnosi della malattia di Wilson venne fatta a dell'età di 58 sulla base di urinaria, siero, e epatica rame studi e fegato istologia, e nonostante l'assenza di Kayser-Fleischer anelli. malattia di Wilson non è generalmente considerata in pazienti over 30 anni di età il quale presenti con malattia epatica e senza segni neurologici. Danks ed altri (1990) riportano 4 tipo casi: 2 uomini, dell'età di 43 e 48, e 2 donne, dell'età di 44 e 58. La 58-anno-old donna è stata ill per solo 1 settimana e morirono in 36 ore di acute epatorenale insufficienza. Sua sorella aveva morirono di cirrosi e l'insufficienza epatica a dell'età di 28. Alcool assunzione era minima o completamente evitati in tutti. Nessuno del conosciuto epatite virus potevano essere identificate e no autoanticorpi Sono stati trovati.

Kuan (1987) dimostrarono manifestazioni di miocardica coinvolgimento nella malattia di Wilson. La occurrence di chondrocalcinosis e osteoartriti nella malattia di Wilson possono essere dovuta a rame accumulazione simili al artropatia di emocromatosi (HFE; 235200) (Menerey ed altri, 1988).

Starosta-Rubinstein ed altri (1987) correlarono le manifestazioni cliniche con le risultanze della risonanza magnetica (MRI) del cervello. Anche Van Wassenaer-van Hall ed altri (1995) usarono la MRI del cranio per studiare pazienti con WND. Sebbene le più strette evidenze delle loro risonanze magnetiche erano anormalità dei gangli basali con atrofia cerebrale generalizzata, essi hanno notato anche anomalie leggere della materia bianca nei pazienti di qualche WND, specialmente nel dentatorubrotalamico, nel pontocerebellare, e in tratti del corticospinale.

From Slovenia, Ferlan-Marolt e Stepec (1999) riportano a 24-anno-old donna con fulminante Wilsonian epatite accompagnato da hemolytic anemia e portando to morte in una pochi settimane. Kayser-Fleischer anelli erano said to sono stati assenti, e non c'erano anormalità neurologiche fino a lo sviluppo del flapping tremore di l'insufficienza epatica nel last giorni di età.

Gu ed altri (2000) studiarono la funzione mitocondriale e ed in particolare l'aconitasi nel tessuto del fegato di persone colpite dalla malattia del Wilson e confrontarono questi con quelli in una serie di controllo sani senza la malattia di Wilson. Risultarono prove di disfunzione mitocondriale severa nei fegati dei
pazienti con la malattia del Wilson. Le attività enzimatiche erano ridotte come segue: complesso I dal 62%, complesso II+III dal 52%, complesso IV dal 33%, e l'aconitasi dal 71%. Questi difetti non hanno sembrato essere secondari ad uso della penicillammina, colestasi, o della scarsa funzione sintetica epatocellulare. Gu ed altri (2000) dichiararono che il modello dei difetti enzimatici suggerisce che la formazione di radicali liberi e danni ossidativi, probabilmente mediato via accumulazione di rame mitocondriale, sia importante nella patogenesi della malattia del Wilson, e che i loro risultati perniscono una spiegazione razionale per uno studio sull'uso degli antiossidanti nella malattia del Wilson.

Sia la malattia del Wilson che l'emocromatosi (HFE; 235200), sono caratterizzate da deposito epatico eccedente di ferro e di rame, rispettivamente, producono lo sforzo ossidativo ed aumentano il rischio di cancro del fegato. Poiché la frequenza p53 degli alleli mutati (191170) in tessuto umano non tumorale può essere un biomarcatore di danni da radicali dell'ossigeno e identificare gli individui a rischio aumentato di cancro, Hussain ed altri (2000) ha determinato la frequenza degli alleli mutati p53 nel tessuto non tumorale del fegato dei pazienti di emocromatosi e di WND. In paragone ai campioni del fegato del gruppo di controllo, sono state osservate più alte frequenze del G:C - T:trasversioni al codone 249, e C:G - A:trasversioni di T e C:G - T:Le transizioni al codone 250 sono state trovate nel tessuto del fegato dei casi di WND, e un'più alta frequenza del G:C - T:I trasversioni al codone 249 inoltre sono stati trovati nel tessuto del fegato dai casi di emocromatosi. Inoltre il 60% di WND ed il 28% dei casi di emocromatosi hanno mostrato una più alta espressione della sintetasi dell'ossido nitrico inducibile nel fegato, la quale ha evidenziato l'ossido nitrico come una fonte dell'incremento dello sforzo ossidativo. I risultati erano coerenti con l'ipotesi che la generazione di specie ossigeno/nitrogeno e le aldeidi insature da sovraccarico di ferro e ferro nella emocromatosi e nella malattia di Wilson causano la mutazione nel gene del soppressore del tumore p53.

Hedera ed altri (2002) riportano a 13-anno-old uomo con la malattia di Wilson il quale esibiva leucoencefalopatia precoce nel malattia decorso. MRI mostravano aumentata segnale intensità nei gangli basali e traverso la materia bianca subcorticale nel lobi frontali, la quale later estendeva al parietale e occipitale lobi.

Takeshita ed altri (2002) investigarono 2 famiglie con la malattia di Wilson nella quale fratelli e sorelle mostravano differenti clinici fenotipi e differenti età a insorgenza. Nel primo famiglia, il secondo e quarta uomo bambini dimostrarono insorgenza del neurologici tipo della malattia di Wilson a 16 e 28 anni di età, rispettivamente, e il primo femmina bambino sviluppò the epatica tipo a 38 anni di età. In famiglia 2, il secondo uomo bambino mostravano neurologici sintomi a 32 anni di età e stata diagnosticata come avendo the epatoneurologico tipo della malattia di Wilson; the di 35 anni prima femmina bambino era trovate ad avere the epatica tipo in famigliare screening. In entrambe famiglie, persone affette erano composizione eterozigoti per mutazioni nel ATP7B gene. Nel primo famiglia, la mutazioni erano R778L (606882.0009) e R919G (606882.0014). Nel seconda famiglia, la mutazioni erano 2511delA (606882.0015) e A874V (606882.0016).

Hlubocka ed altri (2002) studiato 42 pazienti con la malattia di Wilson (19 uomini e 23 donne, media dell'età di 34 +/- 10 anni) e 42 dell'età di- e sesso-matched sani volontari. All soggetti venne sottoposto a complete ecocardiografiche esaminazione; 24-ora Holter monitorizzazione era stata effettuata in 23 malattia di Wilson pazienti. In comparazione con sani soggetti, pazienti con la malattia di Wilson aveva aumentata spessore del setto interventricolare e ventricolare sinistra (LV) parete posteriore. Mentre le due gruppi did non differiscono in LV massa indice, relative LV spessore della parete era significativamente aumentata nel malattia di Wilson pazienti comparate to soggetti di controllo. concentrica LV rimodellazione era presenti in 9 pazienti (21%) e LV ipertrofia in 1 paziente. Diastolic filling e la frequenza di anormalità valvolari erano comparabili in entrambi i gruppi. Ventiquattro ore Holter monitorizzazione ritrovata ECG anormalità in 10 pazienti (42%), i più frequenti segni essendo runs di supraventricular tachicardie e frequenti supraventricular ectopic beats.

DIAGNOSI

Chowrimootoo ed altri (1998) investigarono the neonatale diagnosi della malattia di Wilson con la misurazione ceruloplasmina isoforme in neonatale il sangue del cordone ombelicale campioni e venosi sangue dalla Entrambi adulti sani e pazienti con la malattia di Wilson. Total ceruloplasmina livelli erano ridotta in tutti neonatale campioni. La plasma isoforma, comunque, era significativamente ridotta o assenti solo in pazienti con la malattia di Wilson, mentre the biliare isoforma era ridotta Entrambi in sani neonati e pazienti con la malattia di Wilson. La autori commentarono che misurazione di ceruloplasmina isoforme nel sangue del cordone ombelicale o dried puntati di sangue may permettere neonatale diagnosi di questa condizione, prima sostanziale tessuto danneggiamento ha avvennero.

Gow ed altri (2000) hanno segnalato la loro esperienza analisi con 30 pazienti con una diagnosi della malattia del Wilson visti in 2 centri australiani tra il 1971 ed il 1998. Ventidue pazienti presentavano la malattia in forma cronica; l'età della diagnosi variava dai 7 ai 58 anni. Soltanto 14 di questi pazienti (64%) hanno avuti anelli di Kayser-Fleischer; 5 di questi hanno avuto le concentrazioni basse di ceruloplasmina nel siero e escrezioni di rame normale nelle urine, 2 hanno avuto livelli normali di ceruloplasmina ed alta escrezione di rame urinaria, e 7 hanno avuti la combinazione classica di ceruloplasmina bassa nel siero e alto rame nelle urine. Otto pazienti si sono presentati con insufficienza epatica fulminante, con l'età della diagnosi che variava da 11 a 54 anni; soltanto 6 di questi hanno avuti anelli di Kayser-Fleischer, 7 hanno avuti ceruloplasmina basso del siero, e 4 di loro avevano alzato l'escrezione di rame urinaria. L'altri erano anuric. L'esame dei fegati di questi 8 pazienti, sia all'autopsia che dopo il trapianto, indicava cirrosi ed elevati contenuti di rame. Gow ed altri (2000) conclusero che la diagnosi della malattia del Wilson dipendeva dalla valutazione clinica e dai risultati di laboratorio sul metabolismo del rame anormale, ma che non c'era nessuna caratteristica certa nell'isolamento. Più ulteriormente, gli autori hanno suggerito che la malattia del Wilson dovrebbe essere considerata per qualsiasi paziente a qualunque età che si presenta con il fegato anormale o con anomalie neurologiche.

Firneisz ed altri (2001) descritta postmortem (postcremation) diagnosi della malattia di Wilson sulla base di cutanei cellule sinistra sulla deceduti's elettrico shaver. Foye (2001) e Kuruvilla (2001) took queste autori to task, noting che la uomo's DNA aggiunsero no nuovi informazioni sino la stessa mutazione era identificarono nell'uomo's padre e 2 bambini. Foye (2001) commentarono che con la growing array di disponibili esami, 'noi deve sempre remember in ogni individuo caso per fermare prima e ask non proprio se una particolare esame può essere fatto, ma se it devono essere fatto.' Kuruvilla (2001) notato che la uomo aveva movimenti malattia per un minimo 10 anni prima his morte e presentate to his medico con parkinsonian sintomi e florid manifestazioni di cirrosi. Poiché Kayser-Fleischer anello è presenti in 100% di pazienti con CNS manifestazioni della malattia di Wilson, neurooftalmologica slit-lamp valutazione è obbligatorio e costo effettivo in tutti pazienti sospettati di avendo questa malattia.

Diagnosi prenatale

Cossu ed altri (1992) dimostrarono come una can use affiancate marcatori to do diagnosi prenatale con la collegamento principle in questa malattia. La probabilità del feto essendo colpiti era stimata essere solo 0.007 nel esempio dati.

GESTIONE CLINICA

Sokol ed altri (1985) ha curato con successo una ragazza di13anni con la malattia fulminante di Wilson con il trapianto del fegato. Polson ed altri (1987) segnalarono un miglioramento drammatico nella funzione neurologica durante 3 o 4 mesi dopo il trapianto del fegato. Tuttavia, Guarino ed altri (1995) ha pubblicato un caso di un uomo curato con trapianto del fegato che ha sviluppato dopo l'intervento mielinolisi centrale pontina ed extrapontina ed ha poi continuato a sviluppare i nuovi sintomi extrapiramidali 19 mesi dopo il trapianto.

Lingam ed altri (1987) mostrarono che le anomalie neurologiche possono essere invertite in parte in bambini con la malattia del Wilson. In alcuni pazienti era necessario sostituire il tetramine del trietilene (TETA) al posto della penicillammina a causa degli effetti contrari del secondo agente. La malattia del Wilson è trattata efficacemente da uno di questi tre farmaci, D-penicillammina, trien, o acetato dello zinco. (Brewer ed altri, 1987). Brewer ed altri (1994) ha descritto il trattamento riuscito con l'acetato dello zinco di 13 pazienti presintomatici identificati attraverso screening dei fratelli. I livelli di rame epatico in risposta a parecchi anni della terapia dello zinco possono rimanere gli stessi, siappure con piccole oscillazioni. Questo è una indicazione di induzione della metallazione dello zinco epatico, il quale sequestra il rame in un pool non-tossico. I livelli di rame epatici non dovrebbero essere usati per controllare la terapia. La funzione epatica viene conservata bene tramite la terapia dello zinco, e Brewer ed altri (1994) non hanno riscontrato la tossicità dello zinco in questi 13 pazienti. Brewer ed altri (1994) segnalarono che nessun paziente sviluppò sintomi riferiti alla malattia del Wilson. Tuttavia, Lang ed altri (1993) ha segnalato un paziente di 30 anni che si è aggravato alla fine del primo mese della terapia dello zinco ed è morto per coma epatico. Hoogenraad (1994) ha espresso dubbi sul ruolo giocato dallo zinco quale causa del peggioramento del paziente segnalato da Lang.

Devesa ed altri (1995) descritta un uneventful gravidanza con la nascita di un sani neonati in una donna con la malattia di Wilson che è stata sulla orale rame-chelating agente trientine (triethylenetetramine dihydrochloride) poiché del sviluppo di nephrosis quando D-penicillamine venne usato. Hartard e Kunze (1994) riportano a successo gravidanza in un paziente con la malattia di Wilson trattato con D-penicillamine e zinc solfato 3 anni prima e durante the gravidanza.

Brewer ed altri (1998) presentate dati sulla lungo-termine seguito di mantenimento zinc trattamento di 141 sintomatiche e presintomatica pazienti con la malattia di Wilson. From questo dato, esse conclusero che zinc è effettivo come a sole terapia e che esso ha bassa tossicità. La autori anche presentate limitati dati on zinc trattamento di bambini e incinta donne con la malattia di Wilson la quale erano anche indicativa di efficacia e bassa tossicità.

LeWitt (1999) osservato che 'Mentre gestione di Wilson's malattia follows alcuni del più logical trattamento strategie in tutti di clinici neurologia, the ottimali medias per rimuovente rame dai cervello (e altrove) hanno non conseguito consenso.' Articles by Walshe (1999), il quale defended l'uso di penicillamine, e by Brewer (1999) ha indicato che il ruolo di penicillamine, ora nel suo quinta decade di use, è still a materia di grande controversy. Brewer (1999) suggerito che penicillamine non dovrebbero essere usate come iniziale terapia nella malattia di Wilson. Lui citavano a numero di casi di penicillamine-indotta peggiorando. Lui favoriva l'uso di zinc acetate per mantenimento terapia della malattia di Wilson e menzionate altri alternative terapie.

Con analisi genetiche, Wu ed altri (2003) identificarono 17 presintomatica pazienti con la malattia di Wilson. Prophylactic trattamento di 14 pazienti con zinc over 3 to 5 anni producevano in diminuito livelli di urinaria rame, la quale ha indicato effettivo controllo di rame metabolismo. Nessuno del pazienti sviluppò sintomi clinici della malattia di Wilson o effetti collaterali di zinc terapia con la fine del studio periodo. In contrasto, 3 pazienti il quale refusarono trattamento aveva sintomatiche progressione del malattia. Wu ed altri (2003) conclusero che presintomatica DNA diagnosi di individui a rischio e zinc terapia sono effettivo trattamento.

Il trattamento per pazienti con la malattia di Wilson il quale presenti con neurologici manifestazioni è difficili poiché penicillamine spesso rendono them neurologicamente worse e zinc è lenta agendo. Brewer ed altri (2003) condotto un aperta-label studio di 55 non trattate pazienti che si presentava con neurologici malattia di Wilson e trattato them con tetrathiomolybdate varianti dalla 120 to 410 mg/giorno per 8 settimane e poi seguito up per 3 anni. Solamente 2 pazienti trattato con tetrathiomolybdate (4%) mostravano neurologici deterioramento, comparate con un stimata 50% di penicillamine-trattato pazienti. Cinque del 22 nuovi pazienti esibiva ossa midollo soppressione e 3 aveva aminotransferase innalzamento. Queste numeri erano più alto che nel originale 33 pazienti e appare essere due Principalmente in una più rapida dose escalation. Brewer ed altri (2003) conclusero che tetrathiomolybdate mostra eccellente efficacia in pazienti con la malattia di Wilson il quale presenti con neurologici manifestazioni. Con rapida escalation di dose, effetti collaterali dalla ossa midollo soppressione o aminotransferase innalzamento può avvenire.

MAPPATURA

In una grande endogamica grande gruppo di affini con colpiti persone in 2 generazioni, Frydman ed altri (1985) investigarono collegamento di WND con 27 autosomica marcatori. A punteggio lod di 3.21 era trovate a teta = 0.06 per collegamento di WND e esterase D nel cromosoma 13. In una note aggiunsero in prova, esse ha indicato che essi aveva typed un secondo non imparentati 10-membro fratelli e sorelle con WND; the massimo punteggio lod era 1.48 a teta = 0, dando a combinate massimo punteggio lod di 4.55 a teta = 0.04. Bonne-Tamir ed altri (1985, 1986) corroborate the collegamento di WND e esterase D by studi di un'altra endogamica gruppo, 2 non imparentati Druze una parentela. La combinate punteggio lod era 5.49 a teta = 0.03. Bonne-Tamir ed altri (1986) confermarono la localizzazione della malattia di Wilson by dimostrazione del collegamento a DNA marcatori nel cromosoma 13; loro studi ha indicato che la WND locus è distale al ESD locus. Yuzbasiyan-Gurkan ed altri (1988) confermarono the il collegamento a marcatori nel cromosoma 13, con una massimo punteggio lod di 2.189 a teta = 0.06 per collegamento della malattia di Wilson to D13S1. Uno molto inpermative linee ereditarie era spagnola. Uno linee ereditarie nella quale colpiti persone aveva normale o bassa livelli normali di siero ceruloplasmina (a risultati in solo riguardo 15% di WND pazienti) mostravano a negative punteggio lod. Il probando non era on orale contraceptives, e c'erano no conosciuto ceruloplasmina-inducing fattore presenti. La famiglia era di russe- retroterra. Con genetica collegamento studi, Bowcock ed altri (1988) avvicinarono the assegnazione del WND locus to 13q14-q21. Farrer ed altri (1988) esplorarono l'uso di collegato genetica marcatori di identificare portatori, normals, e presintomatica colpiti persone. A significante diminuzione sulla media era trovate in siero rame concentrazioni in eterozigoti, ma altri fonti di variazioni in siero rame concentrazione erano molto la più grande e precludeva use di siero rame per portatore rilevazione. A famigliare componente, indipendente di WND genotipo, appare essere a maggiore fattore assommanti per variazioni in ceruloplasmina livelli tra uncolpisceed persone. Figus ed altri (1989) trovarono no ricombinazione con ESD e trovarono il collegamento a numerosi RFLPs. Con ESD e 1 closely collegato RFLP, esse could sia definiscono il portatore status o esclude omozigosità nella maggior parte uncolpisceed fratelli e sorelle. La collegamento del WND locus to ESD a 13q14 era prima mostrato by studi usando the isozymic polimorfismo di esterase D in famiglie di Middle Eastern origine. Usando RFLPs ritrovata con la ESD cDNA, Houwen ed altri (1990) non poterono confermare questa riportano chiuse collegamento in un analisi di 17 famiglie di northwestern europei origine. Comunque, no crossovers Sono stati trovati in 63 meioses inpermative per collegamento con marcatore D13S12, localizzati più distally a 13q21. La dati confermarono the assegnazione di WND to 13q14-q21. Its localizzazione, comunque, sembrano essere più distale to ESD che precedentemente riportano. In uno studio di 20 famiglie, Scheffer ed altri (1992) trovarono che D13S31 era the closest prossimale marcatore e D13S55 e D13S26 the closest distale marcatori. Essi identificarono una crossover fra WND e D13S31 in 1 famiglia e a crossover fra WND e D13S55 in un'altra. Queste crossover siti può essere usate come riferimento punti per nuovi cromosoma 13q14-q21 marcatori per una più accurate mappatura del WND locus. Usando D13S31 e D13S59 (the closest prossimale e distale marcatori, rispettivamente, per the WND locus) in fluorescenza in situ ibridizzazione studi di cromosomici aberrations, Kooy ed altri (1993) determinata che la malattia di Wilson locus è localizzati alla giunzione di bands q14.3 e q21.1. In 51 famiglie con la malattia di Wilson, Thomas ed altri (1994) studiato DNA aplotipi di CA dinucleotide repeat polimorfismi nel 13q14.3 regione. Essi trovarono che 3 marcatori (D13S314, D13S133, e D13S316) mostravano nonrandom distribuzione on cromosomi trasportante the WND mutazione. Essi anche trovarono che aplotipi di queste 3 marcatori aveva altamente significante differenze fra WND e normale aplotipi in northern europei famiglie.

GENETICA MOLECOLARE

Bull ed altri (1993) identificarono 2 pazienti con la malattia di Wilson che erano omozigote per una 7-bp delezione dentro the codificanti regione del ATP7B gene (606882.0001). Tanzi ed altri (1993) identificarono 4 mutazioni nel ATP7B gene in non imparentati persone con la malattia di Wilson: 2 missenso mutazioni (606882.0002-606882.0003) e 2 frameshift mutazioni causante in una troncata gene prodotto (606882.0004-606882.0005). La mutazioni erano trovate tra 50 famiglie non imparentate derivato in modo predominante dai Stati Uniti, 18 famiglie non imparentate dalla Russia, e 5 presumibilmente famiglie non imparentate dalla Sicily. Chiaramente, Bull ed altri (1993) e Tanzi ed altri (1993) aveva indipendentemente isolata lo stesso gene la quale era convincingly the una mutante nella malattia di Wilson.

Thomas ed altri (1995) rassegnaed la mutazioni trovate nel ATP7B gene. Their segni suggerisce a ampia span nel dell'età di di insorgenza della malattia di Wilson, forse più ampio che precedentemente considerata tipica. mutazioni che completamente disrupt il gene può produrre malattia epatica nella prima fanciullezza ad una time quando malattia di Wilson può non essere considerata nel differentiial diagnosi.

Petrukhin ed altri (1993) identificarono YACs estendentisi la malattia di Wilson regione e derivato cosmide contigs therefrom. Thirteen marcatori microsatelliti vennero generati dalla cosmids e usate per lo studio di genetica l'equilibrio (collegamento disequilibrium; LD). Strong LD è stata trovata fra queste marcatori e the WND locus in 28 famiglie dalla rural Russia, 43 famiglie dalla Sardinia, e 67 famiglie di in modo predominante North American e europei descent. From loro aplotipo e analisi della mutazione, Petrukhin ed altri (1993) preannunciava che approsimativamente metà di tutte malattia di Wilson mutazioni sarà rare nel American e russe popolazioni.

Dato la difficoltà di ricerche per mutazioni in una gene estendentisi di più del 80 kb di DNA genomico, aplotipo dati sono importante come a guide to rilevazione delle mutazioni. Thomas ed altri (1995) did haplotyping della malattia di Wilson regione del gene in 58 famiglie. Queste aplotipi, combinante 3 marcatori (D13S314, D13S316, e D13S301), erano solitamente specifica per ogni differenti mutazione. La aplotipo dati suggerito che come molte come 20 mutazioni possa still be non identificate; a totale di 25 malattia-causante mutazioni è stata identificarono una che time.

POPOLAZIONE GENETICA

Mentre the nel mondo prevalenza della malattia di Wilson è stimata essere sulla order di 30 per 1 milioni, con un gene frequenza di 0.56% e un portatore frequenza di 1 in 90, a più alto prevalenza sembra to esistono in Sardinia, dove approsimativamente 10-12 nuovi casi per anno sono identificarono. Figus ed altri (1995) analizzate mutazioni e definita the cromosomici aplotipo in 127 pazienti mediterranea descent colpiti da malattia di Wilson: 39 Sardinians, 49 Italians, 33 Turks, e 6 Albanians. C'erano 5 comune aplotipi in Sardinians, 3 in Italians, e 2 in Turks, la quale assommava per 85%, 32%, e 30% della malattia di Wilson cromosomi, rispettivamente. Essi identificarono 16 nuova mutazioni: 8 frameshifts, 7 missenso mutazioni, e 1 splicing difetto. In aggiunta, esse ritrovata 5 precedentemente descritta mutazioni, per es., his1070-to-gln (606882.0006), la quale assommava per 13% del mutazioni in WND cromosomi in non-Sardinian Mediterraneo popolazioni.

Nel Sardinian popolazione, una aplotipo accounts per 55% di WD cromosomi (Figus ed altri, 1995). Loudianos ed altri (1999) caratterizzata the putative promotore e 5-prime non traslate regione del WD gene e portava fuori analisi della mutazione in questa regione in Sardinian WD pazienti con la più comuni aplotipo. Essi ritrovata a singole mutazione causante da una 15-nucleotide delezione (606882.0010) in tutti cromosomi con questa comune aplotipo. Con the aggiunta di questa mutazione, il difetto molecolare è stata trovate in 92% del WD cromosomi in Sardinians.

Loudianos ed altri (1998) condotto una mutazione screen sulla WND gene in 59 pazienti mediterranea origine: 26 Continental Italians, 22 Sardinians, 9 turca, e 2 Albanians. Essi trovarono 31 nuova e 3 conosciuto mutazioni. La maggior parte del pazienti erano composizione eterozigoti. Poiché ci sono così molte causative mutazioni, the preclinici e diagnosi prenatale della malattia di Wilson devono essere portava fuori da una combinazione di mutazione e le analisi collegate.

Kim ed altri (1998) identificarono 3 nuova mutazioni nel ATP7B gene in Korean pazienti con la malattia di Wilson. Uno di queste, arg778 to leu (606882.0009), era trovate in 6 di 8 pazienti non imparentati, dando un allele frequenza di 37.5%.

Ha-Hao ed altri (1998) condotto analisi della mutazione in 33 tedeschi e 10 Cuban non imparentati malattia di Wilson pazienti. La comune his1069-to-gln (606882.0006) mutazione assommava per 42% di tutte WND cromosomi nel tedeschi serie e aplotipo C era trovate essere altamente predictive per questa mutazione. Sei precedentemente non descritta WND gene mutazioni vennero identificate. In 15 tedeschi WND pazienti indice e 3 fratelli e sorelle, Entrambi WND mutazioni può essere determinata e a genotipo-fenotipo correlazione era attempted. I pazienti omozigote per the his1069-to-gln mutazione mostravano pressoché a complete gamma di clinici presentazioni; di conseguenza, in questa studio, the his1069-to-gln mutazione non era associato con una late neurologici presentazione.

Okada ed altri (2000) analizzate the ATP7B gene in 41 non imparentati giapponese malattia di Wilson famiglie, includendo 47 pazienti. Essi identificarono 21 mutazioni, 9 delle quali erano nuova.

Olivarez ed altri (2001) undertook to estimate la frequenza della malattia di Wilson nel U.S. caucasico popolazione. Essi usate dati dalla 4 studi per determinare che approssimativamente una-terza della malattia di Wilson mutazioni in U.S. caucasico malattia di Wilson pazienti sono his1069-to-gln (606882.0006). Essi poi determinata la frequenza di questa mutazione in casuale DNA campioni dalla 2,601 U.S. caucasico neonati essere 0.285%. Multiplying by 3 gave un stimata malattia di Wilson eterozigote frequenza di 0.855% e un allele frequenza di 0.428%, o 0.00428. Queste dati gave una malattia di Wilson frequenza di riguardo 1 in 55,000 nascite. La 95% confidence intervallo era pittosto larga, andando dal riguardo 1 in 18,000 to 1 in 700,000 nascite.

MODELLO ANIMALE

Li ed altri (1991) trovarono biochimici e morfologici evidenze to suggerisce che la Long-Evans Cinnamon (LEC) ratto è un autentici modello della malattia di Wilson. Canine rame tossicosi, un malattia autosomica recessiva, si pensa essere un autentici modello della malattia di Wilson. Yuzbasiyan-Gurkan ed altri (1993) trovarono, comunque, che nel dog la malattia non è collegato (dentro 13% ricombinazione) al retinoblastoma locus (180200) o (dentro 5% ricombinazione) al esterase D locus (133280). Ulteriori, esterase D e retinoblastoma, strettamente collegato in entrambe the topo e umana genomi, non erano trovate essere closely collegato nel canine genoma.

Nel LEC ratto, acute epatite develops spontaneamente riguardo 4 mesi dopo la nascita, con clinici caratteristiche simili a quelle vista in umana fulminante epatite, talvolta a caratteristica della malattia di Wilson. Survivors di questa spesso-fatale attacco continue to soffrono dalla cronica epatite e solitamente sviluppino epatocellulare carcinoma a dell'età di 12 mesi o più vecchia. rame è anormalmente alto nel fegato di LEC rats, e epatite possono essere preveniva by trattamento con rame-chelating agenti tipo la D-penicillamine. Wu ed altri (1994) clonati cDNAs per the ratto gene (Atp7b; 606882) omologa al umana malattia di Wilson gene e usate them di identificare a parzieli delezione nel gene nel LEC ratto. La delezione rimosso un minimo 900 coppie di basi del codificanti regione alla l'estremità 3-prime, includendo the cruciale leganti ATP dominio, e estendeva a valle del gene. La utilità del modello per studying fegato patofisiologia, per sviluppare terapia per malattia di Wilson, e per studying the percorso di rame trasporto e il suo possibile interazione con altri heavy metals era notato.

Theophilos ed altri (1996) clonati e sequenziarono the murina omologa del WND gene (ATP7B). Essi dimostrarono una mutazione puntiforme nel 'tossiche latte' (tx) topo Wd gene. La codificanti sequenze dai tx WND gene era identico al sequenze dai DL topo eccetto per una singole base cambiamento (A4066G) nel mutante sequenze. Theophilos ed altri (1996) riportano che questa base cambiamento porta ad una met1356-to-val aminoacido sostituzione dentro the proposto eighth dominio transmembranico del ATP7B proteina. Theophilos ed altri (1996) rassegnaed the patofisiologia della malattia nel tx topo. Essi notato che tx è un autosomica recessiva mutazione la quale porta to epatica accumulazione di rame dai terza postnatale settimana. La pups sono nato con un apparente rame carenza e the latte del mutante maltre è carente in rame, portando to continuò rame carenza nel pups. La autori notato che la patologia osservato nel livers del carente topo mostra significante differenze dai fegato patologia osservato nella malattia di Wilson. Huang e Gitschier (1997) puntavano fuori che tx, nella quale the latte di mutante dams è fatalmente carente in rame, ha a paralleli in 'letale latte' (lm) nella quale the latte di mutante dams è fatalmente carente in zinc. rame carenza in umana latte nella malattia di Wilson ha, sembra, non been investigarono. Il gene che è mutante in 'letale latte' del topo è zinc trasportatore-4 (602095).

La topo omologhi per the Menkes e malattia di Wilson geni sono the mottled (Atp7a; 300011) e tossiche latte (Atp7b) geni, rispettivamente. Queste geni codificano simili rame-trasportando P-tipo ATPasi. Essi sono espressa in differenti tessuti adulti in modelli riflettendo manifestazioni della malattia. Usando RNA in situ ibridizzazione, Kuo ed altri (1997) determinata la distribuzione di mottled e tossiche latte trascritti durante topo embrionici sviluppo. La mottled gene era espressa in tutti tessuti traverso embriogenesi ed era particolarmente forte nel choroid plexuses del cervello. Contrariamente al prevista osservazione di assenti o molto bassa espressione in adulti fegato, mottled era espressa in embrionici fegato. L'espressione del tossiche latte gene era significativamente più delimited, con precoce espressione nel sistema nervoso centrale, Il cuore, e fegato. Più tardi in gestazione, tossiche latte trascritto era chiaramente vista in fegato, intestine, timo, e respiratoria epitelio, includendo nasopharynx, trachea, e bronchi. In polmoni, tossiche latte espressione era ristretto to bronchi, mentre mottled espressione era diffuse. Hepatic espressione di Entrambi tossiche latte e mottled era nel parenchima, come opposed al sangue cellule. Questi risultati suggerito che la mottled gene prodotto funzioni Principalmente nel homeostatic mantenimento di cellula rame livelli, mentre the tossiche latte gene prodotto possono essere specificamente coinvolta nel biosintesi di distinti cuproproteins in differenti tessuti.

Usando omologa ricombinazione distrugge the normale traslazione del Atp7b gene, Buiakova ed altri (1999) generata a ceppo del topo che erano omozigote null mutanti per la malattia di Wilson gene. La Atp7b-null topo mostravano a graduale accumulazione di epatica rame che aumentata in una livello 60-fold la più grande che normale by 5 mesi di età. Un aumentare in rame concentrazione era osservarono anche nel reni, cervello, placenta, e lactating mammary ghiandole di omozigote mutanti, sebbene latte dai mutante ghiandole era rame carente. Morphologic anormalità somigliante cirrosi sviluppò nella maggior parte animali più vecchia che 7 mesi di età. Progeny del omozigote mutante femmine sviluppò anormalità neurologiche e ritardo nella crescita caratteristici di rame carenza. rame concentrazioni nel livers del neonati omozigote null mutanti erano diminuito drammaticamente. Perciò, gli autori conclusero che l'inattivazione del murina Atp7b gene produce a forma di cirrhotic malattia epatica che assomigliares malattia di Wilson negli umani e the 'tossiche latte' fenotipo nei topi.

Terada ed altri (1998) introdotto umana ATP7B cDNA entro the LEC ratto usando ricombinante adenovirus-mediato gene introdurlo. Un immunofluorescenza studio e a subcellulare fractionation studio rivelò the transgene espressione in fegato e il suo localizzazione al Golgi apparato . Ancor più, sino the sintesi di holoceruloplasmin è disturbato nel LEC ratto, the plasma livello di holoceruloplasmin, ossidasi-attive e rame-legato forma, venne esaminato a valutare la funzione di ATP7B proteina con rispetto to rame trasporto. Holoceruloplasmin era trovate in plasma di LEC rats il quale ricevuto ATP7B cDNA. Terada ed altri (1998) conclusero che introdotto ATP7B proteina possano funzionare nel rame trasporto accoppiate con la sintesi di ceruloplasmina e che la Golgi apparato è the probabilmente site per ATP7B proteina to manifesta il suo funzione.

Con investigating the comune autosomica recessiva rame tossicosi in Bedlington terriers, van de Sluis ed altri (1999) identificarono una nuova locus coinvolta in progressive malattia epatica. Mentre the ATP7B gene mapparono to canine cromosoma 22q11, CO4107, a microsatellite marcatore mostranti chiuse il collegamento a rame tossicosi, mapparono to canine cromosoma 10q26. A trascritte sequenze identificarono da una CO4107-contenenti BAC era trovate essere omologa in una gene espressa dalla umana cromosoma 2p16-p13, a regione devoid di ogni posizionale geni candidati.

storia

A tribute to Dr. S. A. Kinnier Wilson e a completa rassegna della malattia di Wilson erano pubblicati in 1988; vedere Marsden e Fahn (1988), Critchley (1988), Wilson (1988), e Walshe (1988).

Walshe (1996) fornito a rassegna del storico retroterra del trattamento della malattia di Wilson, iniziante con BAL, la quale aveva pratico problemi, e continuavano con la chelating agente EDTA, la quale provò disappointing, e finendo up con penicillamine (Walshe, 1956). Quasi nottetempo, malattia di Wilson divenne una del pochi ereditate malattie metaboliche per la quale c'erano effettivo terapia. Così successo did questa prove che la fatto che zinc salts could blocco rame dai intestino e può essere di terapeutici valore passed virtualmente unnoticed. Hoogenraad e van den Hamer (1983) descritta il suo uso. La terza 'derameing agente,' sviluppò nel 1970s, era triethylene tetramine, come the dihydrochloride (Trientine). Walshe (1996) specificarono che a maggiore e forse inaspettata problema quando initiating trattamento è dando a 'reasonably accurate prognosi.' Questo possono essere correlati al grandi numero di differenti mutazioni e possibile composizione eterozigoti causante nel varianti clinici sindrome e differenti risposte al trattamento. Lui aumentate the questione che iniziale deterioramento vista in alcuni pazienti dopo iniziante trattamento possono essere dovuta a radicali liberi rilascio in eccesso del corpo's capacità to rimuovere them. Lui specificarono che la simultanea somministrazione di un radicali liberi scavenger, tipo la alfa-tocoferolo, possa aiuta eliminate il problema.

Vedi anche

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Collaboratori

Ada Hamosh - aggiornate : 10/8/2003
Ada Hamosh - aggiornate : 7/8/2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornate : 2 giugno 2003
Victor A. McKusick - aggiornate : 6 marzo 2003
Victor A. McKusick - aggiornate : 7 gennaio 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornate : 12/9/2002
Cassandra L. Kniffin - riorganizzazione : 29 aprile 2002
Cassandra L. Kniffin - aggiornate : 29 aprile 2002
Deborah L. Stone - aggiornate : 3/22/2002
Victor A. McKusick - aggiornate : 3/7/2002
Victor A. McKusick - aggiornate : 2/8/2002
George E. Tiller - aggiornate : 24 aprile 2001
Victor A. McKusick - aggiornate : 11/30/2000
George E. Tiller - aggiornate : 25 ottobre 2000
Ada Hamosh - aggiornate : 4 ottobre 2000
Ada Hamosh - aggiornate : 9/13/2000
Victor A. McKusick - aggiornate : 5/19/2000
Paul Brennan - aggiornate : 5/3/2000
Victor A. McKusick - aggiornate : 3/24/2000
Paul Brennan - aggiornate : 21 febbraio 2000
Victor A. McKusick - aggiornate : 1 febbraio 2000
Wilson H. Y. Lo - aggiornate : 17 novembre 1999
Victor A. McKusick - aggiornate : 13 ottobre 1999
Sonja A. Rasmussen - aggiornate : 6/30/1999
Victor A. McKusick - aggiornate : 6 novembre 1999
Victor A. McKusick - aggiornate : 7 aprile 1999
Victor A. McKusick - aggiornate : 17 marzo 1999
Victor A. McKusick - aggiornate : 18 settembre 1998
Victor A. McKusick - aggiornate : 5 agosto 1998
Victor A. McKusick - aggiornate : 4/29/1998
Victor A. McKusick - aggiornate : 10/27/1997
Victor A. McKusick - aggiornate : 15 agosto 1997
Moyra Smith - aggiornate : 12/16/1996
Orest Hurko - aggiornate : 6 marzo 1996
Alan F. Scott - aggiornate : 27 settembre 1995
Orest Hurko - aggiornate : 9/21/1995

Data di inizio

Victor A. McKusick : 4 giugno 1986

Revisioni

terry : 4 aprile 2005
cwells : 10/8/2003
alopez : 9 luglio 2003
terry : 7/8/2003
ckniffin : 2 giugno 2003
carol : 3/10/2003
carol : 3/10/2003
tkritzer : 6 marzo 2003
tkritzer : 6 marzo 2003
cwells : 8 gennaio 2003
tkritzer : 7 gennaio 2003
carol : 12/16/2002
tkritzer : 12 dicembre 2002
ckniffin : 12/9/2002
carol : 29 aprile 2002
carol : 29 aprile 2002
ckniffin : 29 aprile 2002
carol : 29 aprile 2002
ckniffin : 29 aprile 2002
carol : 4/8/2002
terry : 3/22/2002
cwells : 3/18/2002
cwells : 3/15/2002
terry : 3/7/2002
alopez : 18 febbraio 2002
terry : 2/8/2002
cwells : 5/1/2001
cwells : 24 aprile 2001
mcapotos : 12 dicembre 2000
mcapotos : 12/7/2000
terry : 11/30/2000
carol : 17 novembre 2000
carol : 11/1/2000
mcapotos : 25 ottobre 2000
alopez : 4 ottobre 2000
alopez : 3 ottobre 2000
terry : 9/13/2000
mcapotos : 6/5/2000
mcapotos : 5/26/2000
terry : 5/19/2000
alopez : 5/8/2000
alopez : 5/3/2000
mcapotos : 18 aprile 2000
mcapotos : 14 aprile 2000
terry : 3/24/2000
alopez : 22 febbraio 2000
alopez : 21 febbraio 2000
alopez : 21 febbraio 2000
mcapotos : 14 febbraio 2000
mcapotos : 2/9/2000
terry : 1 febbraio 2000
terry : 1 febbraio 2000
carol : 17 novembre 1999
mgross : 10/18/1999
terry : 13 ottobre 1999
carol : 6/30/1999
kayiaros : 6/30/1999
kayiaros : 29 giugno 1999
jlewis : 17 giugno 1999
terry : 6 novembre 1999
mgross : 7 aprile 1999
carol : 3/31/1999
terry : 17 marzo 1999
carol : 9 dicembre 1998
carol : 11/3/1998
carol : 9/24/1998
terry : 18 settembre 1998
alopez : 7 agosto 1998
terry : 5 agosto 1998
carol : 8 maggio 1998
terry : 4/29/1998
mark : 28 ottobre 1997
terry : 10/27/1997
mark : 1 settembre 1997
jenny : 19 agosto 1997
terry : 15 agosto 1997
terry : 9 luglio 1997
mark : 10 giugno 1997
terry : 3 febbraio 1997
mark : 12/16/1996
jamie : 11/22/1996
terry : 11/14/1996
terry : 111 gennaio 1996
terry : 15 aprile 1996
mark : 6 marzo 1996
terry : 29 febbraio 1996
mark : 115 febbraio 1995
terry : 12/13/1995
mark : 7/21/1995
davew : 8/31/1994
terry : 8/26/1994
mimadm : 4/29/1994

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