OMIM 259700 - Osteoporosi autosomica recessiva 1; OPTB1

Altre denominazioni e acronimi
OSTEOPETROSI, INFANTILE MALIGNANT 1
MARBLE BONES, AUTOSOMICA RECESSIVA
ALBERS-SCHONBERG MALATTIA, AUTOSOMICA RECESSIVA

Locus della mappa genica 11q13.4-q13.5

TESTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) per l'evidenza che questa forma di autosomica recessiva osteopetrosi è causata da mutazione nei TCIRG1 subunità (604592) del vacuolar protoni pompa. Altri forme di autosomica recessiva infantile maligni osteopetrosi include OPTB4 (611490), il quale è causata da mutazione nei CLCN7 gene (602727), e OPTB5 (259720), il quale è causata da mutazione nei OSTM1 gene (607649). A più lievi, osteoclast-infausta forma di autosomica recessiva osteopetrosi (OPTB2; 259710) è causata da mutazione nei TNFSF11 gene (602642), un forma intermedia (OPTB6; 611497) è causata da mutazione nei PLEKHM1 gene (611466), e a gravi osteoclast-infausta forma associata con ipogammaglobulinemia (612301) è causata da mutazione nei TNFRSF11A gene (603499). A forma di autosomica recessiva osteopetrosi associata con acidosi tubulare renale (OPTB3; 259730) è causata da mutazione nel gene codificante carbonic anhydrase II (611492).

autosomica dominante forme di osteopetrosi sono più benigno (vedi OPTA1, 607634). Osteosclerosis anche insorse in pycnodysostosis (265800), in van Buchem malattia (239100), e in sclerosteosis (269500).

CARATTERISTICHE CLINICHE

I pazienti con osteopetrosi mostrano macrocefalia, progressive sordità e cecità, epatosplenomegalia, e gravi anemia iniziante nella prima infanzia o in fetale vita. Sordità e cecità sono generalmente pensarono rappresentare effetti di pressione on nervi. (Keith (1968) presentarono prove he interpreted come indicando che primaria retinico atrofia, non atrofia ottica dalla nerve pressione, insorse in osteopetrosi.) The anemia è causata da encroachment di ossa on marrow, causante in obliteration, e the epatosplenomegalia è causata da compensatoria extramedullary hematopoiesis. The condizione risultati dalla difettoso resorption di immature ossa. Diagnosi prenatale è possibile by x-ray. Enell e Pehrson (1958) descrissero 1 fratello e sorella e a cugino affetti con the precoce gravi forma in a altamente endogamica grande gruppo di affini. In 2 Palestinian Muslim famiglie che vivevano nei stesso village, Dudin e Rambaud-Cousson (1993) trovò 7 casi di infantile letale osteopetrosi. In 2 del 7 persone, corto-segmento Hirschsprung malattia (142623), a probabilmente indipendente disturbo, era anche presente.

Orchard ed altri (1992) trovò che the serico di 13 pazienti con what esse chiamato maligni osteopetrosi mostrò radioimmunoassay livelli di CSF1 eguale to o più alta che controllo serico. In aggiunta, serico dalla 6 osteopetrotic pazienti era esaminati in a bioassay per determinare se the CSF1 presente era biologicamente attivo; in tutti casi c'era demonstrable attività in queste campioni.

DIAGNOSI

Diagnosi prenatale

Ogur ed altri (1995) stabilito the diagnosi prenatale di osteopetrosi a 25 settimane di gravidanza by fetale x-ray esaminazione il quale mostrò tipiche cambiamenti.

GESTIONE CLINICA

The occurrence di ipocalcemia e persino tetany in casi di osteopetrosi è coerenti con una thyrocalcitonin disturbo. Moe e Skjaeveland (1969) descrissero benefici effetti di cortisone.

Performing midollo osseo transplant (BMT) dalla un HLA-MLC identica fratello, Coccia ed altri (1980) dimostrarono, in un infante con maligni osteopetrosi, che la malattia era grandemente ameliorated, Y-portatore osteoclasti (ma non osteoblasts) erano trasferito, e monocyte-macrofagi funzione, precedentemente difettoso con le misurazioni con phagocytosis e plastic adherence, era restituiva. In una retrospective indagine di 164 pazienti nel quale midollo osseo trapianto era condussero in 14 europeo centri fra 1969 e 1985, Fischer ed altri (1986) trovò 11 casi di maligni osteopetrosi. In 6 del 9, engraftment era successful. lesioni ossee e ematopoietiche anormalità si risolse, ma neurosensoria difetti osservati prima midollo osseo trapianto persisted in 2 dei pazienti. Quattro dei pazienti avevano mostrato normale mentale sviluppo e little o no sensoria danneggiamento.

In aggiunta to midollo osseo trapianto per congenito osteopetrosi, alta-dose calcitriol terapia venne trovata by Key ed altri (1984) to ameliorate osteopetrosi in 25% di pazienti. Key ed altri (1995) specificarono che alcuni pazienti, comunque, diventano refrattaria to calcitriol trattamento.

The generazione di superossido by periferici sangue leucociti è difettoso in pazienti con osteopetrosi (Beard ed altri, 1986). I pazienti con cronico granulomatous malattia (CGD; 306400), nel quale c'è un difetto in superossido generazione, rispondono to terapia con ricombinante umani interferon gamma-1b (147570) con aumentava superossido generazione e fewer infezioni (Ezekowitz ed altri, 1988). Additionally, interferon gamma-1b aumento marrow spazio nei topi con osteopetrosi e microphthalmos (Rodriguiz ed altri, 1993). Key ed altri (1992) trattato 8 pazienti il quale aveva osteopetrosi con interferon gamma-1b per 6 mesi. Durante trattamento, tutti i pazienti avevano aumento nei produzione di superossido by coltivati leucociti, decreases nei numero di gravi infezioni, e aumento in ossa resorption. Key ed altri (1995) riportarono i risultati di trattamento in 14 pazienti per come minimo per 6 mesi; 11 dei pazienti erano trattato per 18 mesi. Tutti i pazienti avevano decreases in trabecular ossa area e aumento in midollo osseo spazio. C'era un aumento in media hemoglobin concentrazione dalla 7.5 to 10.5 g/dl. Superoxide generazione by granulociti-macrofagi colonies aumentava. In 6 pazienti per whom pretrattamento data erano disponibili, c'era a 96% decremento nei frequenza di infezioni richiedente antibiotico terapia. Il trattamento era considerati a reasonable terapeutici opzione per pazienti che non erano candidati per BMT ed una opportunity per stabilizzare the clinica condizione di pazienti awaiting trapianto.

Gerritsen ed altri (1994) riportarono esiti di 69 pazienti il quale ricevette allogeneic midollo osseo grafts nei periodo fra 1976 e 1994. In 4 pazienti il quale ricevette midollo osseo transplants senza prior myeloablative conditioning, transient osteoblast funzione venne dimostrata in uno. Of the 65 pazienti il quale ricevette myeloablative pretrattamento, riceventi di un genotypically HLA-identica BMT aveva un actuarial probabilità per 5-anno sopravvivenza con osteoclast funzione di 79%; riceventi di un fenotipicamente HLA-identica midollo osseo graft dalla a correlato o non imparentati donatore, o 1 HLA-mismatched graft dalla a correlato donatore, aveva un actuarial probabilità per 5-anno sopravvivenza con osteoclast funzione di 38%; pazienti il quale ricevette a graft dalla un HLA-aplotipo mismatched correlato donatore aveva a probabilità di 5-anno sopravvivenza di solo 13%. recupero di osteoclast funzione era associata con gravi hypercalcemia in 24% dei pazienti con engraftment, specialmente quello older che 2 anni di età. Of the 15 pazienti il quale aveva visivo danneggiamento al momento che a successful BMT era condussero, 2 avevano miglioramenti dopo BMT (13%).

GENETICA DI POPOLAZIONE

By a systematic search per osteopetrosi nei contea di Funen, Danimarca, la prevalenza di questo category di ossa disturbo venne trovata essere 5.5 per 100,000 persone (Bollerslev, 1987). Of the 33 pazienti, 32 aveva the lieve, autosomica dominante forma. Trenta-nine percent erano asintomatica. Due obligate portatore, il quale aveva the genotipo ma non erano fenotipicamente affetti, venne trovato. La frequenza di fractures era bassa. Un insolitamente alta frequenza di recessive osteopetrosi è stata osservati in Costa Rica (Loria-Cortes ed altri, 1977).

PATOGENESI

Lajeunesse ed altri (1996) dimostrarono che umani osteopetrotic osteoblast-simili cellule express a difettoso fenotipo in primaria culture in vitro, e che BMT corrects osteoblast funzione. DNA analisi a polimorfici corto tandem repeat loci dalla donatore, riceventi, e primaria osteoblast-simili cellule prima BMT e 2 anni dopo BMT rilevarono che the osteoblast-simili cellule erano still di riceventi origine dopo BMT. Osteopetrotic osteoblast-simili cellule ottennero prima BMT mostrò normale produzione di 1,25(OH)2D3-indotta alcalina fosfatasi e anormalità osteocalcin produzione e non riuscirono per produrre macrofagi colonie-stimolare fattore (120420) in risposta to IL1-alfa e TNF-alfa. Queste parameters erano tutti normalizzato in primaria osteoblast-simili cellule prepared 2 anni dopo BMT. collegata a X clonality analisi alla umani androgena recettore locus (313700) dimostrarono che osteoblasts aveva a polyclonal ed una oligo clonal derivazione prima e dopo BMT, rispettivamente, indicando che un numero limitato di progenitore cellule ricostruirono questo popolazione. A causa osteoblasts erano still di riceventi origine dopo BMT, questo suggerisce che funzionale osteoclasti, dovuta alla sostituzione di cellule ematopoietiche, fornirono a local microenvironment in vivo triggering the differenziazione e/o recruitment di un limitato numero di funzionale osteoblasts.

MAPPATURA

Il fenotipo nei maligni forma di autosomica recessiva osteopetrosi è simili a che del murina mutazione osteosclerosis (oc). Heaney ed altri (1997, 1998) identificarono un nuovo gene che ha omologia ad una famiglia di 12-dominio transmembranico trasporto proteine e mappato it ad una regione al quale the oc mutazione aveva precedentemente been assegnarono. Dato the somiglianza fra the umani e murina fenotipi, Heaney ed altri (1997, 1998) usato conservazione di syntenic relazioni fra topo e uomo per valutare se questo nuova gene dovrebbe essere considerati a candidate per umani osteopetrosi. Microsatellite marcatori nei regione 11q12-q13 venne trovato essere collegato to osteopetrosi in 2 consanguinee beduini parentele. Recombinant eventi erano usato to definiscono la malattia intervallo ad una 5-cM regione. Essi ottennero a punteggio lod massimo di 5.9 a D11S449 a teta = 0.0.

GENETICA MOLECOLARE

Frattini ed altri (2000) mostrò che TCIRG1, codificante the osteoclast-specifici 116-kD subunità del vacuolar protoni pompa, era mutato in 5 di 9 pazienti con infantile maligni osteopetrosi. Kornak ed altri (2000) riportarono 5 pazienti nel quale differenti mutazioni vennero identificate in come minimo per 1 TCIRG1 allele. Un aggiuntivi paziente dalla a famiglia di consanguinei non era omozigote per marcatori fiancheggiante the locus, suggerendo che a seconda locus may esistono per infantile maligni osteopetrosi.

Janssens e Van Hul (2002) rivedendo il processo di ossa rimodellamento e the genetici difetti causante in aberrant ossa formazione e resorption.

In una bambino dalla a consanguinee turchi grande gruppo di affini il quale manifestavano osteopetrosi e distale RTA (vedi OPTB3, 259730), Borthwick ed altri (2003) esclusero difetti nei CA2 gene e trovò invece penetranza di 2 separate recessive disturbi, ogni colpente a differenti, tessuti-specifici subunità del vacuolar protoni pompa H(+)-ATPasi. The osteopetrosi era il risultato di un omozigote delezione in TCIRG1 (604592.0007), mentre the distale RTA era associata con una mutazione omozigote nei ATP6V1B1 gene (192132.0005), il quale codifica the reni-specifici B1 subunità di H(+)-ATPasi. Borthwick ed altri (2003) conclusero che coinheritance di 2 rare recessive disturbi realizzarono a phenocopy di CA2 carenza in questo paziente.

MODELLO ANIMALE

Walker (1975) mostrò che osteopetrosi potevano essere indotta in normale topo by intravenosa injection di splenica cellule dentro the lethally irradiated riceventi dalla osteopetrotic fratelli e sorelle. Questo he interpreted to media che (1) progenitors di osteoclasti sono produceva esclusivamente con la sangue formando tessuti; (2) ossification centri possono essere seeded con osteoclastic progenitors via the sangue stream perché della loro homing capabilities; e (3) the osteoclast è la sola cellule tipo funzionalmente incompetent nei osteopetrotic topo.

Dominici ed altri (2004) riportarono che cellule ematopoietiche e osteoblasts sono derivata dalla un comune marrow progenitore dopo midollo osseo trapianto nei topi.

Vedi anche

Hanhart (1948); Hanhart e Schackemann (1961); Sieff ed altri (1983); Sorell ed altri (1981); Tips e Lynch (1962); Walker (1975)

Riferimenti

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PubMed ID : 1105786

Collaboratori

Marla J. F. O'Neill - riorganizzato : 10/3/2007
Victor A. McKusick - aggiornato : 9/4/2007
Marla J. F. O'Neill - aggiornato : 12/29/2004
Victor A. McKusick - aggiornato : 10/7/2004
Victor A. McKusick - aggiornato : 5/24/2004
George E. Tiller - aggiornato : 12/2/2003
Victor A. McKusick - aggiornato : 3/19/2003
Stylianos E. Antonarakis - aggiornato : 1/29/2001
George E. Tiller - aggiornato : 10/27/2000
Victor A. McKusick - aggiornato : 6/22/2000
Victor A. McKusick - aggiornato : 9/16/1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 10/22/1997
Victor A. McKusick - aggiornato : 5/30/1997

Data di inizio

Victor A. McKusick : 4 giugno 1986

Revisioni

wwang : 9/18/2008
carol : 10/10/2007
carol : 10/3/2007
alopez : 9/6/2007
terry : 9/4/2007
carol : 12/29/2004
tkritzer : 10/11/2004
terry : 10/7/2004
terry : 5/24/2004
mgross : 12/2/2003
carol : 4/4/2003
alopez : 4/2/2003
alopez : 3/24/2003
alopez : 3/24/2003
terry : 3/19/2003
alopez : 10/21/2002
mgross : 1/29/2001
mcapotos : 10/27/2000
alopez : 6/26/2000
carol : 6/22/2000
carol : 9/21/1998
terry : 9/16/1998
terry : 9/16/1998
carol : 17 agosto 1998
terry : 11/12/1997
terry : 10/28/1997
jenny : 24 ottobre 1997
terry : 10/22/1997
terry : 5/30/1997
jenny : 12/9/1996
terry : 11/25/1996
terry : 13 settembre 1995
mark : 7/12/1995
carol : 1/30/1995
davew : 6/6/1994
pfoster : 4/14/1994
mimadm : 11 marzo 1994