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MIOPATIA CON INTOLLERANZA ALL'ESERCIZIO, DI TIPO SVEDESE

Altre denominazioni e acronimi

MIOPATIA CON CARENZA DI SUCCINATO DEIDROGENASI E ACONITASI
MIOGLOBINURIA DOVUTA A GLICOLISI ANORMALE
MIOPATIA CON ACIDOSI LATTICA, EREDITARIA; HML

Locus della mappa genica 12q24.1

TESTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) per l'evidenza che la forma svedese di miopatia con intolleranza all'esercizio è causata da una mutazione splice nella proteina impalcatura del cluster ferro-zolfo ISCU (611911).

 

CARATTERISTICHE CLINICHE

In una relazione da Umea nella Svezia del nord, Larsson ed altri (1964) descrissero 14 pazienti in 5 famiglie con una apparentemente nuova forma di miopatia. La malattia appariva nella fanciullezza ed aveva un decorso cronico con esacerbazioni e remissioni. Essa era caratterizzata da ridotte prestazioni fisiche. L'esercizio fisico causava un rapido esaurimento, dispnea, e palpitazioni. Nel lavoro continuativo i muscoli diventavano duri e tesi con sviluppo di crampi e talvolta di debolezza. Nella sua forma più grave c'erano debolezza diffusa, grave acidosi, e talvolta mioglobinuria. Le concentrazioni di lattato e piruvato nel sangue aumentavano sproporzionalmente al carico di lavoro. Tutte le persone affette erano in singoli rami familiari ed in alcune delle famiglie c'era consanguineità; venne pensata probabile una ereditarietà recessiva . Linderholm ed altri (1969) riportarono ulteriori ritrovamenti nelle stesse famiglie.

Haller ed altri (1991) esaminarono un uomo di 22 anni della stessa area di costa della Svezia del nord identificata da Larsson ed altri (1964) e Linderholm ed altri (1969) con una identica storia clinica e simile patofisiologia all'esercizio dei pazienti descritti precedentemente. Lui aveva marcata intolleranza all'esercizio da tutta la vita caratterizzata da precoce affaticabilità all'esercizio muscolare, dispnea, e palpitazioni cardiache così come aveva pure episodi della durata da giorni a settimane di aumento della affaticabilità e debolezza muscolari associati con doloroso rigonfiamento muscolare e pigmenturia (mioglobinuria). Gli esami con esercizio alla cyclette rivelarono un basso assorbimento massimale di ossigeno con esagerato aumento dei lattato e piruvato venosi in relazione all'assorbimento di ossigeno ma bassi rapporti lattato/piruvato nell'esercizio massimale.

Il paziente studiato da Schapira ed altri (1990) mostrava alcune similarità; in quel caso (vedere 251945) venne speculato che le proteine ferro-zolfo della catena respiratoria mitocondriale potessero essere codificate  dai geni nucleari e che una mutazione in una singola sequenza codificante potesse spiegare la doppia carenza. Haller ed altri (1991) commentarono sul fatto che miocardio e cervello così come la muscolatura liscia vascolare apparivano essere risparmiati nella carenza di SDH/aconitasi.

Reichmann e Angelini (1993) studiarono 2 fratelli, di 25 e 19 anni, con una cardiomiopatia ipertrofica. Entrambi mostravano debolezza muscolare prossimale e caratteristiche miopatiche alla EMG. La CPK era elevata. L'istochimica muscolare mostrava mitocondri subsarcolemmali ed accumulo lipidico. La colorazione SDH era negativa in tutte le fibre muscolari, indipendentemente dal fatto se le sezioni fossero state effettuate longitudinalmente o trasversalmente. L'indagine biochimica mostrò un difetto nel complesso II della catena respiratoria.

 

CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE

Wahren ed altri (1979) confermarono l'aumento marcato nelle concentrazioni di lattato e piruvato con l'esercizio, eccedente il piccolo aumento nei controlli sani. Inoltre, la concentrazione di alanina arteriosa cresceva durante l'esercizio mentre non si osservavano cambiamenti nei controlli lavoranti con lo stesso carico di lavoro.

Linderholm ed altri (1990) studiarono campioni di biopsia muscolare presi prima e dopo esercizio esaustivo in una giovane donna con questa condizione. Dopo l'esercizio veniva osservata una marcata glicogenolisi con produzione di lattato e pressoché tutte le fibre di tipo I vennero trovate essere rimaste prive di glicogeno. La succinato deidrogenasi (vedi 185470) era bassa, mentre l'attività della 3-OH-acil-CoA-deidrogenasi, della fosfofruttochinasi, della fosforilasi, e della lattato deidrogenasi erano normali. Al microscopio elettronico, i mitocondri mostravano le anormalità tipiche della miopatia mitocondriale.

In un paziente svedese di 22 anni, Haller ed altri (1991) condussero studi su mitocondri isolati dei muscoli scheletrici mostranti una marcata insufficienza della ossidazione del succinato con una ossidazione del glutamato normale, implicando un difetto metabolico a livello del complesso II della catena respiratoria mitocondriale. Un difetto nel complesso II dei muscoli scheletrici venne confermato dai risultati della carenza di succinato deidrogenasi determinati istochimicamente e biochimicamente. Le analisi immunoblot mostravano un basso quantitativo delle proteine da 30 kD (ferro-zolfo) e da 13,5-kD con livelli quasi normali della proteina da 70-kD del complesso II. La carenza della succinato deidrogenasi era associata con diminuiti livelli della aconitasi mitocondriale (ACO2; 100850) determinati enzimaticamente e immunologicamente mentre l'attività degli altri enzimi del ciclo degli acidi tricarbossilici erano aumentati comparati ai soggetti normali. C'era una anormale deposizione di ferro nei mitocondri del paziente. Haller ed altri (1991) postularono che le anormali risposte metabolica e circolatoria all'esercizio in questo disturbo, correlate alla grave insufficienza della fosforilazione ossidativa muscolare dovuta al basso tasso di generazione di NADH del ciclo degli acidi tricarbossilici erano attribuibili alla carenza dell'attività della succinato deidrogenasi e della aconitasi. Il complesso II è costituito da 2 grandi subunità: una flavoproteina da 70-kD ed una proteina da 30 kD contenente il ferro-zolfo la quale comprende la SDH, e 2 subunità più piccole che si credono essere coinvolte nell'attaccare la SDH alla membrana mitocondriale interna. Diversamente dagli altri complessi della catena respiratoria, tutte le subunità del complesso II sono codificate dal genoma nucleare. SDH e aconitasi hanno in comune i centri ferro-zolfo. La carenza selettiva del polipeptide ferro-zolfo da 30 kD della SDH suggerisce che sia presente  un comune difetto correlato ai centri ferro-zolfo in entrambi gli enzimi.

In un rapporto successivo, Hall ed altri (1993) riportarono ulteriori caratterizzazioni enzimatiche ed immunologiche dei mitocondri del loro paziente (Haller ed altri, 1991). Oltre alla grave carenza del complesso II,  manifestata dalla riduzione delle attività della succinato deidrogenasi e della succinato:coenzima Q ossidoriduttasi al 12 e 22% del normale rispettivamente, l'attività del complesso III era ridotta al 37% e l'attività della rodanesi al 48% del normale. Le analisi immunoblot del complesso I mostravano carenza di numerosi peptidi, e le immunoblot del complesso III mostravano livelli marcatamente ridotti della proteina Rieske matura nei mitocondri ed elevati livelli dei suoi precursori nel citosol, suggerendo un carente apporto dentro i mitocondri. Anche l'aconitasi immunoreattiva era bassa. Hall ed altri (1993) interpretarono questo dato come indicante una generalizzata anormalità della sintesi, importazione, processamento, o assemblaggio di un gruppo di proteine contenenti insiemi ferro-zolfo.  

 

EREDITARIETA'

La miopatia ereditaria con acidosi lattica (HML) era stata descritta in 19 membri di 9 famiglie che vivevano in 2 zone geograficamente separate nella Svezia del nord. Usando l'unico archivio storico svedese, comprendente le registrazioni di riunioni catechistiche di un certo numero di parrocchie del nord della Svezia, Drugge ed altri (1995) poterono rintracciare gli antenati delle 9 famiglie, comprendenti tutti i 9 casi, riconducendoli all'indietro ad alcune coppie chiave che vissero almeno 300 anni fa. Non vennero trovati membri di coppia in comune o collegamenti comuni nel passato fra le famiglie. si pensò che il modo dell'ereditarietà sia quello autosomico recessivo. Nei 9 rami familiari colpiti,erano affetti in 19 su 45 fra fratelli e sorelle .

Mochel ed altri (2008) trovarono una regione di omozigosi in comune in 3 pazienti da 3 famiglie originarie dalla Svezia del nord e confermata un aplotipo fondatore. Uno di questi pazienti era stato studiato estensivamente da Haller ed altri (1991) e Hall ed altri (1993), ed un altro era un membro di una famiglia studiata da Drugge ed altri (1995).

 

GENETICA MOLECOLARE

All'interno di una comune regione di omozigosi nel cromosoma 12q24.1, Mochel ed altri (2008) identificarono una singola mutazione intronica nel gene codificante la proteina impalcatura del cluster ferro-zolfo (ISCU; 611911) in 3 pazienti. Questa mutazione omozigote rafforzava un sito accettore di splice debole e produceva livelli ridotti di mRNA e proteina ISCU, portanti ad effetti avversi nella omeostasi delle proteine ferro-zolfo e del ferro intracellulare.

 

Riferimenti

1. Drugge, U.; Holmberg, M.; Holmgren, G.; Almay, B. G. L.; Linderholm, H. :

La miopatia ereditaria con acidosi lattica,  da carenza di succinato deidrogenasi e aconitasi nella Svezia del nord: uno studio genealogico. J. Med. Genet. 32: 344-347, 1995.
PubMed ID : 7616539

2. Hall, R. E.; Henriksson, K. G.; Lewis, S. F.; Haller, R. G.; Kennaway, N. G. :

Miopatia mitocondriale con carenza di succinato deidrogenasi e aconitasi: anormalità di numerose proteine ferro-zolfo. J. Clin. Invest. 92: 2660-2666, 1993.
PubMed ID : 8254022

3. Haller, R. G.; Henriksson, K. G.; Jorfeldt, L.; Hultman, E.; Wibom, R.; Sahlin, K.; Areskog, N.-H.; Gunder, M.; Ayyad, K.; Blomqvist, C. G.; Hall, R. E.; Thuillier, P.; Kennaway, N. G.; Lewis, S. F. :

La carenza di succinato deidrogenasi e aconitasi nei muscoli scheletrici: patofisiologia dell'esercizio in un nuovo difetto ossidativo muscolare umano. J. Clin. Invest. 88: 1197-1206, 1991.
PubMed ID : 1918374

4. Larsson, L.-E.; Linderholm, H.; Muller, R.; Ringqvist, T.; Sornas, R. :

Miopatia metabolica ereditaria con mioglobinuria parossistica dovuta a glicolisi anormale. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 27: 361-380, 1964.
PubMed ID : 14213465

5. Linderholm, H.; Essen-Gustavsson, B.; Thornell, L.-E. :

Bassa attività della succinato deidrogenasi (SDH) in un paziente con una miopatia ereditaria con mioglobinuria parossistica. J. Intern. Med. 228: 43-52, 1990.
PubMed ID : 2384736

6. Linderholm, H.; Muller, R.; Ringqvist, T.; Sornas, R. :

Metabolismo muscolare anormale ereditario con circolazione ipercinetica durante l'esercizio. Acta Med. Scand. 185: 153-166, 1969.
PubMed ID : 5811159

7. Mochel, F.; Knight, M. A.; Tong, W.-H.; Hernandez, D.; Ayyad, K.; Taivassalo, T.; Andersen, P. M.; Singleton, A.; Rouault, T. A.; Fischbeck, K. H.; Haller, R. G. :

Una mutazione splice nella proteina impalcatura del cluster ferro-zolfo ISCU causa miopatia con intolleranza all'esercizio. Am. J. Hum. Genet. 82: 652-660, 2008.
PubMed ID : 18304497

 

8. Reichmann, H.; Angelini, C. :

Le analisi di singole fibre muscolari in 2 fratelli con carenza di succinato deidrogenasi. Europ. Neurol. 34: 95-98, 1993.

9. Schapira, A. H. V.; Cooper, J. M.; Morgan-Hughes, J. A.; Landon, D. N.; Clark, J. B. :

Miopatia mitocondriale con un difetto della proteina di trasporto mitocondriale. New Eng. J. Med. 323: 37-42, 1990.
PubMed ID : 2113185

10. Wahren, J.; Linderholm, H.; Felig, P. :

Metabolismo aminoacido in pazienti con una miopatia ereditaria e mioglobinuria parossistica. Acta Med. Scand. 206: 309-314, 1979.
PubMed ID : 506803

 

Collaboratori

Victor A. McKusick - aggiornato : 14 aprile 2008

 

Data di inizio

Victor A. McKusick : 21 novembre 1991

Revisioni

alopez : 29 aprile 2008
terry : 14 aprile 2008
ckniffin : 21 luglio 2005
joanna : 18 marzo 2004
alopez : 28 dicembre 1999
alopez : 28 dicembre 1999
mimman : 8 febbraio 1996
mark : 6 dicembre 1995
mark : 18 luglio 1995
jason : 28 giugno 1994
terry : 7 maggio 1994
carol : 19 gennaio 1994
supermim : 17 marzo 1992
carol : 21 novembre 1991

Copyright © 1966-2008 Johns Hopkins University

TRADUZIONE A CURA DELLA FONDAZIONE FONAMA: 11 giugno 2009