OMIM 255110 - Carenza di carnitina palmitoiltrasferasi II a tarda insorgenza

Altre denominazioni e acronimi
CARNITINA PALMITOILTRASFERASI II CARENZA, MIOPATICA
CARNITINA PALMITOILTRASFERASI II CARENZA, AD INSORGENZA IN ETA' ADULTA
CPT II CARENZA, MIOPATICA
CPT II CARENZA, A TARDA INSORGENZA

Locus della mappa genica 1p32

TESTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché la carenza di carnitina palmitoiltrasferasi II (CPT II) a tarda insorgenza è causata da mutazione nel gene per la carnitina palmitoiltrasferasi II (CPT II; 600650).

DESCRIZIONE

La carenza di carnitina palmitoiltrasferasi II è il più comune disturbo ereditario dell'ossidazione mitocondriale degli acidi grassi a catena lunga. La più comune 'classica' forma miopatica colpisce giovani adulti ed è caratterizzata da ricorrenti episodi di rabdomiolisi scatenati da esercizio prolungato, digiuno, o malessere febbrile (Thuillier ed altri, 2003).

Vedi anche le forme neonatale (608836) e infantile letale (600649) del disturbo, anche queste sono causate da mutazione nel gene CPT II.

CARATTERISTICHE CLINICHE

Engel ed altri (1970) riportarono di due sorelle gemelle identiche di 18 anni le quali soffrivano, dalla prima fanciullezza, di indolenzimento muscolare con mioglobinuria, talvolta indotta da esercizio. Il digiuno, o una dieta isocalorica con molti grassi e pochi carboidrati induceva dolenzia muscolare e una marcata crescita negli enzimi serici muscolari senza associazione di chetonemia o chetonuria, suggerendo un difetto in una fonte di energia dei muscoli. Dato che la somministrazione di trigliceridi a catena media produceva chetonemia e chetonuria come ci si aspettava normalmente, Engel ed altri (1970) postularono un difetto nella utilizzazione degli acidi grassi a catena lunga. Bressler (1970) suggeriva il coinvolgimento del sistema della carnitina.

DiMauro e DiMauro (1973) riportarono di un paziente il quale probabilmente aveva lo stesso disturbo delle gemelle di Engel ed altri (1970). Tre differenti metodi rivelarono molto bassa attività di carnitina muscolare palmitoiltrasferasi; gli autori notarono che la carenza di carnitina muscolare palmitoiltrasferasi era stata riportata in fanciulli e giovani adulti. Le caratteristiche cliniche comprendevano ricorrenti attacchi di mioglobinuria precipitata da esercizio prolungato, specialmente dopo digiuno, dall'esposizione al freddo, o dallo stress; tutte condizioni normalmente associate con un aumento della dipendenza dei muscoli dal metabolismo lipidico.

Cumming ed altri (1976) descrissero un paziente il quale aveva crampi muscolari e mioglobinuria scatenati da esercizio violento dopo digiuno e soppressi da una dieta ad alto contenuto di carboidrati. Hostetler ed altri (1978) riportarono di un paziente con ricorrente mioglobinuria. Il metabolismo muscolare dei carboidrati era normale. il digiuno prolungato aumentava i livelli della creatina fosfochinasi serica. I livelli plasmatici degli acidi grassi liberi, dell'acetoacetato, e del idrossibutirrato beta crescevano normalmente con il digiuno. Nei muscoli venne trovata una parziale carenza di carnitina palmitoiltrasferasi. La microscopia elettronica mostrò goccioline lipidiche nei muscoli del paziente, e l'analisi lipidica mostrò un aumento di 3 volte dei trigliceridi. Bank ed altri (1975) descrissero caratteristiche cliniche simili in 2 fratelli i quali avevano trigliceridi plasmatici aumentati e ridotta produzione di chetone nonostante gli alti livelli di acidi grassi plasmatici liberi. Venne raccomandata una dieta a basso contenuto di grassi del tipo usato per l'iperlipoproteinemia di tipo I (238600), poiché la restrizione calorica poteva aggravare la mioglobinuria.

DiDonato ed altri (1978) riportarono di un giovane con carenza di CPT II il quale aveva una ridotta attività enzimatica nella biopsia muscolare e nei fibroblasti coltivati, suggerendo che si trattava di una condizione sistemica piuttosto che esclusivamente muscolare. Scholte ed altri (1979) descrissero un giovane altrimenti sano il quale aveva dolore muscolare e mioglobinuria dopo esercizio strenuo. Durante il digiuno, creatina chinasi serica rimaneva bassa e la chetogenesi era normale. La carenza della CPT II era presente nei muscoli scheletrici e nei leucociti, mentre l'attività della CPT I era normale e mostrava cinetiche normali. La biopsia dei muscoli scheletrici non mostrò anormalità nell'accumulo lipidico.

Bertorini ed altri (1980) riportarono l'insolito caso di un uomo il quale aveva insorgenza sintomatica della carenza di CPT all'età di 51 anni quando un'infezione precipitava una acuta insufficienza respiratoria e mioglobinuria. I suoi genitori erano primi cugini. Alla nascita, aveva richiesto rianimazione, e una visione gravemente insufficiente e una lieve spasticità bilaterale portarono ad una vita relativamente sedentaria, alla quale poteva essere ricondotta la mancanza della manifestazione di sintomi più precoci. All'età di 46 anni, avevano un aumento della creatina fosfochinasi serica a 1200 unità (normale, 0-200) senza cause ovvie. La carenza di CPT nei muscoli, nei leucociti, e nel fegato venne documentata al momento dell'episodio acuto all'età di 51 anni. Il difetto enzimatico epatico spiegava la diminuzione della produzione di corpi chetonici durante il digiuno, questo privava i muscoli di cruciali fonti di energia. I corpi chetonici plasmatici crescevano normalmente se venivano somministrati trigliceridi a catena media.

Meola ed altri (1987) dimostrarono carenza di CPT in culture di fibroblasti di un paziente con carenza di CPT. Studi simili sui suoi genitori e su sua figlia mostrarono livelli enzimatici intermedi, suggerendo ereditarietà autosomica recessiva. Kieval ed altri (1989) riportarono di un ragazzo di 17 anni con completa carenza di CPT (95% di riduzione nell'attività enzimatica) il quale mostrava la classica rabdomiolisi precipitata da una vigorosa sciata. Sua madre, una presunta eterozigote, aveva una parziale carenza di CPT (attività enzimatica 50% del normale) manifestata come miopatia cronica con una storia di 15 anni di dolore muscolare e rigidità agli arti inferiori, particolarmente a seguito di esercizio prolungato. Lei non aveva mai avuto episodi di urine di colore scuro, ma la debolezza negli arti era stata progressiva. L'esaminazione mostrò debolezza dei muscoli prossimali dei cingoli scapolari e addominali.

Kelly ed altri (1989) riportarono di una ragazza di 13 anni la quale aveva sviluppato una grave rabdomiolisi a seguito di una infezione da influenza B. Il suo decorso venne complicato da episodi di iperpotassemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, mioglobinuria, insufficienza renale, e aritmia letale. La biopsia muscolare mostrò carenza di CPT II. Una sorella asintomatica venne trovata avere lo stesso disturbo. Kelly ed altri (1989) notarono che la eterogeneità fenotipica nella carenza di CPT II può essere dovuta a differenze nell'estensione del difetto enzimatico come pure alla variabile esposizione a fattori ambientali come l'esercizio prolungato, il freddo, il digiuno, e le infezioni.

Mongini ed altri (1991) riportarono di un giovane di 18 anni con una classica carenza di CPT II a tarda insorgenza caratterizzata da ricorrente mioglobinuria a seguito di esercizio e di digiuno. Suo padre di 53 anni aveva episodi simili, sebbene sua madre e suo fratello maggiore fossero asintomatici. Gli autori notarono che i genitori del probando erano originari dello stesso paese in Italia con meno di 1.000 abitanti, e che la frequenza del disturbo in 2 generazioni mostrò una ereditarietà 'quasi dominante'.

In una giovane paziente di 18 anni, Tein ed altri (1994) descrissero ricorrenti pancreatiti all'età di 12 e 15 anni, incorse dopo prolungati periodi di esercizio associati con una dieta ricca di grassi. Dopo l'insorgenza di mioglobinuria ricorrente quando aveva 16 anni, venne riconosciuta la carenza di CPT II (32% dell'attività residua) con studi su colture di fibroblasti cutanei. Tein ed altri (1994) conclusero che la carenza di CPT II può essere causa di pancreatiti e dovrebbe essere considerati nella diagnosi differenziale, persino in assenza di mioglobinuria manifesta.

Handig ed altri (1996) riportarono di una famiglia di consanguinei con carenza di CPT II con 3 membri affetti il quale mostravano variabilità fenotipiche. Il probando, un maschio, soffriva della a classica forma adulta di carenza di CPT II con ricorrenti rabdomiolisi con mioglobinuria e livelli della creatina chinasi serica fino al più di 100.000 U/l. Per contrasto, una cugina era quasi asintomatica e non aveva mai avuto episodi acuti di danno muscolare con rabdomiolisi e mioglobinuria, sebbene sua sorella affetta fosse morta all'età di 16 anni durante un grave attacco di danno muscolare.

Haap ed altri (2002) condussero una serie di studi metabolici in una donna di 43 anni omozigote per la più comune mutazione in carenza di CPT II (S113L; 600650.0002). Comparata con una donna del gruppo di controllo, la paziente mostrò una normale tolleranza al glucosio ma era gravemente insulino resistente; la lipolisi basale era marcatamente ridotta; e l'ossidazione dei carboidrati era aumentata massimamente nello stato basale e non aumentava ulteriormente durante la stimolazione con insulina. Al contrario, l'ossidazione dei lipidi era virtualmente assente e non diminuiva durante la stimolazione con insulina. Sorprendentemente, i lipidi intramiocellulari erano ben entro la gamma del gruppo di controllo. Gli autori conclusero che carenza genetica di CPT II è caratterizzata da insulino resistenza, la quale non è accompagnata dall'aumento dei lipidi intramiocellulari. Haap ed altri (2002) conclusero che l'incapacità dei muscoli scheletrici ad ossidare gli acidi grassi liberi a catena lunga ha conseguenze metaboliche ad ampio raggio, come insulino resistenza.

Olpin ed altri (2003) notarono che i maschi comprendono l'88% dei pazienti con carenza miopatica di CPT II .

Orngreen ed altri (2005) usarono la calorimetria indiretta e la metodologia degli isotopi stabili per esaminare l'utilizzazione dei combustibili glucosio e palmitato in pazienti con mutazioni nel gene CPT II a composizione eterozigote e eterozigote. I pazienti con mutazioni con composizione eterozigote avevano una normale ossidazione degli acidi grassi catena lunga a riposo, ma una ossidazione degli acidi grassi gravemente insufficiente durante l'esercizio prolungato a bassa intensità. Tre persone che erano eterozigote per una singola mutazione CPT II mostrarono un livello di danneggiamento intermedio. I dati indicavano che il deficit di energia in coloro con 2 mutazioni CPT II veniva mitigato da una aumentata glicogenolisi muscolare. L'attività enzimatica CPT II residua nei fibroblasti dei pazienti con carenza di CPT II andava dal 10 al 36% dei controlli normali , e dal 46 al 65% nei soggetti con una singola mutazione CPT II. Gli autori identificarono una mutazione CPT II E454X e una D213G (600650.0015 e 600650.0016) in 2 dei pazienti eterozigoti i quali avevano rapporti di sintomi miopatici con crampi muscolari e rabdomiolisi. Orngreen ed altri (2005) conclusero che alcuni portatori di singole mutazioni CPT II possono diventare sintomatici durante l'esercizio, il che è coerente con un effetto negativo dominante.

Deschauer ed altri (2005) provvidero ad una revisione della forma miopatica della carenza di CPT II. Nella loro serie di 28 pazienti, la mialgia indotta da esercizio mialgia era il sintomo più comune (96% di pazienti), mentre la mioglobinuria non venne trovata nel 21% dei pazienti.

DIAGNOSI

Gempel ed altri (2002) compararono lo spettro di massa tandem delle acilcarnitine seriche di 9 pazienti con carenza di CPT II a quelle di una coorte di 99 pazienti con altri disturbi neuromuscolari e condizioni metaboliche. Lo spettro nella carenza di CPT II mostrava i caratteristici innalzamenti della palmitoilcarnitina e oleoilcarnitina, mentre l'acilcarnitina non era elevata. Nei loro studi, il rapporto delle palmitoilcarnitina e oleoilcarnitina alla acilcarnitina rivelava tutte la carenze di CPT II e le discriminava dalle alterazioni non specifiche delle acilcarnitine seriche. Gempel ed altri (2002) suggerivano la spettrometria di massa delle acilcarnitine seriche come un esame di vagliatura rapida che dovrebbe essere incluso nelle prime fasi diagnostiche dei pazienti con mioglobinuria ricorrente, e debolezza muscolare e mialgia ricorrenti.

GESTIONE CLINICA

Bonnefont ed altri (2009) scoprirono che il bezafibrate, un farmaco ipoliperimizzante di uso comune, restituiva la capacità di una normale ossidazione degli acidi grassi nelle cellule muscolari in pazienti con una forma lieve di carenza di CPT II stimolando l'espressione del gene mutato. Essi somministrarono il bezafibrate a 6 adulti con lieve carenza di CPT II per 6 mesi alla dose di 3 pillole da 200 mg al giorno. L'obiettivo principale era il livello della ossidazione degli acidi grassi nei muscoli scheletrici. I mitocondri vennero isolati dai campioni delle biopsie muscolari prelevati prima e dopo il trattamento, e i tassi di respirazione mitocondriale vennero misurati in presenza di palmitoil L-carnitina, il substrato specifico della CPT II. Prima del trattamento, i livelli dell'ossidazione della palmitoil L-carnitina erano marcatamente ridotti (dal 21 al 54% del valore normale), le riduzioni erano coerenti con la carenza di CPT II. Dopo il trattamento con il bezafibrate, i valori aumentavano significativamente nei 6 pazienti (dal 60 al 284%, P = 0,03). Inoltre, il mRNA per la CPT II nei muscoli scheletrici aumentava in tutti i pazienti (dal 20 al 93%, P = 0,002), così come il livello della proteina CPT II. Le analisi in vitro dei mioblasti dei pazienti mostravano che il difetto iniziale nella ossidazione degli acidi grassi (dal 49 al 75% dei valori dei controlli) veniva corretto completamente dopo che le cellule erano state esposte al bezafibrate (P = 0,002). C'erano stati da 3 a 24 episodi di rabdomiolisi per paziente nei 6 mesi precedenti il trattamento e da 0 a 6 episodi per paziente durante il trattamento. I questionari sulla qualità della vita indicavano minore dolore corporeo e minori limitazioni alla attività fisica. Bonnefont ed altri (2009) suggerirono che i risultati positivi di questo studio pilota erano una garanzia per una più grande sperimentazione clinica.

GENETICA MOLECOLARE

In 8 pazienti non imparentati con emoglobinuria ricorrente famigliare da carenza di CPT II , Taroni ed altri (1993) identificarono una mutazione omozigote nel gene CPT II (S113L; 600650.0002). Uno dei pazienti era stata riportarono da DiDonato ed altri (1978). Fra un totale di 25 pazienti con il disturbo, Taroni ed altri (1993) trovarono la mutazione S113L nel 56% degli alleli mutanti per la CPT II. Handig ed altri (1996) identificarono omozigosi per la mutazione S113L in 3 pazienti affetti da una famiglia di consanguinei.

Deschauer ed altri (2005) trovarono la mutazione S113L in 35 di 46 alleli CPT II mutanti (76%).

Vedi anche

Angelini ed altri (1981); DiDonato ed altri (1981); Herman e Nadler (1977); Reza ed altri (1978); Trevisan ed altri (1984)

Riferimenti

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PubMed ID : 6538275

Collaboratori

Ada Hamosh - aggiornato : 12 marzo 2009
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 17 giugno 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 10 maggio 2005
Cassandra L. Kniffin - riorganizzato : 23 agosto 2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 19 agosto 2004
Ada Hamosh - aggiornato : 22 settembre 2003
Orest Hurko - aggiornato : 27 settembre 1995

Data di inizio

Victor A. McKusick : 4 giugno 1986

Revisioni

alopez : 18 marzo 2009
terry : 12 marzo 2009
carol : 1 agosto 2005
wwang : 1 luglio 2005
ckniffin : 17 giugno 2005
wwang : 13 maggio 2005
ckniffin : 10 maggio 2005
carol : 9 marzo 2005
tkritzer : 29 ottobre 2004
carol : 23 agosto 2004
ckniffin : 19 agosto 2004
alopez : 22 settembre 2003
alopez : 17 aprile 2001
alopez : 17 aprile 2001
alopez : 17 aprile 2001
joanna : 8 maggio 1998
mimman : 8 febbraio 1996
mark : 27 settembre 1995
mark : 14 luglio 1995
terry : 24 agosto 1994
carol : 23 settembre 1993
carol : 17 maggio 1993
carol : 30 settembre 1992