#251880	Esami genetici
SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA MITOCONDRIALE, FORMA EPATOCEREBRALE

Locus della mappa genica 16q22, 13q12.2-q13, 2p13, 2p23-p21

TESTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché la forma epatocerebrale del DNA mitocondriale (mtDNA) sindrome da deplezione può essere causata da mutazione nel codificati dal nucleo mitocondriale desossiguanosina chinasi gene (DGUOK; 601465) o nel MPV17 gene (137960).

Vedi anche the forma miopatica della sindrome da deplezione del mtDNA (609560).

Navajo neuroepatopatia (NNH; 256810) è anche a forma epatocerebrale della sindrome da deplezione del mtDNA. La malattia nel Navajo E' stato dimostrato essere due nella stessa mutazione missenso come che trovato in una southern famiglia italianea con la forma epatocerebrale della sindrome da deplezione del mtDNA (137960.0001).

DESCRIZIONE

individuos con la forma epatocerebrale deplezione del DNA sindrome mitocondriale (MDDS) hanno precoce progressive insufficienza epatica e anormalità neurologiche, ipoglicemia, e aumentati lattato nei fluidi corporei. colpiti tessuti mostrano entrambi diminuita attività del codificate dal mtDNA catena i complessi respiratori (I, III, IV, e V) e deplezione del mtDNA (Mandel ed altri, 2001).

La maggior parte dei pazienti con la forma epatocerebrale hanno una grave deplezione del mtDNA (88 to 99%) nei tessuti colpiti a postmortem e solitamente die prima 9 mesi di età. La forma miopatica della sindrome da deplezione del mtDNA è una lentamente progressive malattia mitocondriale a partire nella fanciullezza e associato con meno grave deplezione del mtDNA nei muscoli scheletrici (66 to 86%) (Taanman ed altri, 1997).

CARATTERISTICHE CLINICHE

Boustany ed altri (1983) riportarono un infante ragazza con una fatale miopatia mitocondriale caratterizzata da ipotonia progressiva generalizzata, oftalmoplegia esterna progressiva, e grave acidosi lattica, coerente con la forma miopatica della malattia. Un secondo cugini, correlati attraverso il nonno materno, morì a 9 mesi di insufficienza epatica con aminoaciduria generalizzata , ma senza acidosi lattica o coinvolgimento muscolare, coerente con la forma epatocerebrale della malattia. Nel secondo cugino, biopsia epatica mostrava mitocondri ingranditi e diminuita attività dell citocromo c ossidasi (meno del 10% del normale). mitocondri dei reni mostrava citocromi normali. In un addendum, gli autori notarono che una sorella del probando presentarono a 2 mesi di età con ipotonia, oftalmoplegia, e acidosi lattica.

In campioni di tessuto dal probando originale e secondo cugino riportarono da Boustany ed altri (1983), Moraes ed altri (1991) trovato un difetto quantitativo del mtDNA ristretto ai muscoli scheletrici (2% del valore del controllo) nel probando, e comprendenti fegato (12% del valore del controllo) nel secondo cugino. Un terzo paziente non imparentato aveva carenza di mtDNA nei muscoli solo (3% del valore del controllo), ed una quarta nei muscoli e reni solo (17% controllo valori in entrambi i tessuti). C'era nessuna evidenza di una mutazione del mtDNA nel aree circostante l'origine di duplicazione del filamento spesso (filamento H) o filamento sottile (filamento L) del mtDNA. Moraes ed altri (1991) conclusero che persone affette esibisce livelli variabili del deplezione del mtDNA (fino al 98%) nei tessuti colpiti, mentre i tessuti non colpiti hanno livelli relativamente normali del mtDNA. Inoltre, differenti tessuti può essere coinvolto in pazienti correlati.

Mazziotta ed altri (1992) riportarono a 3-mese-old ragazza la quale presentava con frequente vomito e ipotonia. Lei aveva grave acidosi metabolica, epatomegalia, e rapidamente progressiva fatale insufficienza epatica con morte all'età di 4 mesi. DNA mitocondriale era 90% depleto nel fegato e attività di codificate dai mitocondri enzimi della catena respiratoria erano marcata diminuzione.

Bodnar ed altri (1993) studiarono fibroblasti da un paziente descritta da Leonard ed altri (1991). La quarta bambino di sani, genitori non imparentati e il prodotto di un uncomplicated pieno-termine gravidanza, l'infante appena dopo nascita sviluppato progressive insufficienza epatica, diffusa edema, hyponatremia, hypoalbuminemia, marcata prolongation di clotting volte, e acidosi lattica. Lui divenne progressivamente più ipotonico e unresponsive e morì a 4 mesi di età. Un più vecchia sorella aveva a clinicamente malattia simile e morì a 4 mesi di età. Uno più vecchia fratello venne notato essere ipertonica e jittery sul secondo giorno di vita e morì improvvisamente e inaspettatamente a 4 settimane dalla nascita. Clinical presentazione e storia familiare erano simili a quelle riportarono per casi del deplezione del mtDNA. Gli studi on colture di fibroblasti cutanei dalla paziente 1 rivelarono una decremento nell'attività del enzimi della catena respiratoria ed una quantitative decremento in mtDNA. It era anche osservarono che la fibroblasti erano dipendente on uridina e piruvato per crescita, la quale è una ben caratterizzato richiedement per rho(0) cellule, la quale sono state depleto del mtDNA by lungo-termine esposizione to bassa concentrazioni di bromuro di etidio. Questa proprietà fibroblasti del paziente fornirono a selectable marcatore per esperimenti condusse by Bodnar ed altri (1993) perché complementazione di questi metabolica richieste indicavano the ricostituzione di funzione mitocondriale. La genoma nucleare di questo paziente era rappresenta by enucleate fibroblasti e umano-derivati rho(0) linee cellulari. La provocante cibridi grew in medium mancanti piruvato e uridina, indicanti restaurazione di funzione della catena respiratoria.

Taanman ed altri (1997) studiarono mioblasti cellule colture da un paziente con il mtDNA sindrome da deplezione e dimostrarono complementazione by normale nuclei. Il paziente presentarono a 8 settimane dalla nascita con ipotonia, scarse visiva fixation, e variabile acidemia lattica. Lui morì di progressiva insufficienza epatica all'età di 7.5 mesi. Taanman ed altri (1997) stabilirono che la deplezione del DNA sindrome mitocondriale era stato documentarono in 29 bambini.

Ducluzeau ed altri (1999) descrissero il caso di un 28-mese-old bambino la quale presentava con una transitoria fegato colestasi, iniziata all'età di 2 mesi, complicata da progressiva fibrosi dovuta a fegato deplezione del mtDNA ma senza extrahepatic coinvolgimento. I livelli del lattato e lattato/piruvato rapporto erano elevati. Nella terzo biopsia epatica, micronodular cirrosi era pienamente realizzarono. mitocondriale enzima analisi e Southern blots erano anormale nel fegato, ma normale in cutanei e muscoli scheletrici.

Blake ed altri (1999) riportarono un fratello e sorella con la malattia. Nella probando, esse usata immunocitochimici tecniche ad avere dimostrato che la malattia era espresso in liquido amniotico cellule. Il probando, il secondo bambino nella famiglia, stava bene a nascita ma sviluppato ipoglicemia durante la prima 24 ore dalla nascita. Più tardi, lei sviluppato acidemia lattica con progressive insufficienza epatica. Il biopsia epatica mostrava micronodular cirrosi con proliferazione di bile ducts e abbondante neutral grassi e bile pigment in epatociti. L'attività della citocromo c ossidasi era gravemente depleto nel fegato. Il dosaggio della fosfoenolpiruvato carbossichinasi (PEPCK; 261650) nel fegato mitocondri rivelarono evidenze di ridotta mitocondriale PEPCK attività, ma PEPCK attività misurato in liquido amniotico cellule e fibroblasti era entro normale limita. Il paziente morì di progressiva insufficienza epatica all'età di 6 mesi. Muscoli scheletrici ottennero un postmortem mostrava relativamente uniperm fibre con nessuna evidenza di fibre rosse sfilacciate. C'era un eccesso di coarse gocce lipidiche in molte fibre muscolari. L' attività della citocromo c ossidasi era normale e presente in tutte le fibre. Il del paziente elder fratello stava bene a nascita ma molto appena sviluppato sintomi compatibile con insufficienza epatica. Il lattato ematico era variabilmente aumentati. Il bambino morì all'età di 7 settimane di progressiva insufficienza epatica.

Mandel ed altri (2001) riportarono 19 membri affetti dalla 3 non imparentati israeliana-Druze famiglie con la forma epatocerebrale della sindrome da deplezione del mtDNA. persone affette presentarono fra nascita e 6 mesi di età con insufficienza epatica, grave crescita insufficiente, oscillating occhio movimenti, e anormalità neurologiche, accompagnata da acidosi lattica, ipoglicemia, e marcatamente elevati quantitativo di alfa-fetoprotein in plasma. La morte solitamente avvenne prima 1 anno di età. Enzymatic attività della complessi della catena respiratoria mitocondriale contenenti codificate dal mtDNA subunità (complessi I, III, e IV) erano ridotti to vari extents, mentre complesso II attività enzimatica, la quale è codificato unicamente dai geni nucleari, era normale. Muscoli tessuto dalla 7 pazienti colpiti mostrava normale istologia e catena respiratoria complesso attività.

Mancuso ed altri (2005) riportarono un fratello e sorella e 1 paziente non imparentato con epatocerebrale DNA sindrome da deplezione causata da mutazioni nel DGUOK gene. Common caratteristiche comprendevano scarse alimentazione, vomito, crescita insufficiente, ipotermia, acidosi metabolica, e ipoglicemia nel periodo neonatale. Segni di aperti insufficienza epatica sviluppato nella prima mesi di età con ascites, itterizia, epatomegalia, anormale fegato funzione esami, hyperbilirubinemia, e coagulopatia. Il biopsia epatica di 2 pazienti mostrava grave micronodular cirrosi, marcata colestasi, steatosi, epatocellulare perdita, e fibrosi. Ultrastructural esaminazione in 1 paziente mostrava eccessive e mitocondri anormali. Il fegato campioni mostrava 84 to 90% deplezione del mtDNA. Tutti pazienti mostrava variabile encefalopatici segni includendo nistagmo, atrofia cerebrale, microcefalia, ipotonia, e in 1 paziente, ottica displasia. Sebbene 1 paziente venne sottoposto a fegato trapianto, tutti 3 morì by 5 mesi di età.

Spinazzola ed altri (2006) studiarono 3 famiglie con la forma epatocerebrale di MDDS causata da MPV17 mutazioni. In una multi-generazioni famiglia originarie dalla southern Italia, 2 bambini morì di insufficienza epatica durante il primo anno di vita, ma fegato trapianto ad 1 anno di età in un altro bambino e dieteticocontrollo di ipoglicemia in una quarta erano effettivo in mantenendo relative metabolica compensation e lungo-termine sopravvivenza. Comunque, crescita nel sopravissuti bambini, che erano 4 e 9 anni a quel tempo del rapporto, rimaneva al di sotto the quinta percentile e la più vecchia bambino aveva sviluppato sintomi neurologici e molteplici lesioni nel cervello documentarono alla MRI. La probandi del altre 2 famiglie morì di insufficienza epatica nella prima mesi dopo nascita.

EREDITARIETA'

Moraes ed altri (1991) non trovarono evidenze della ereditarietà materna, e suggerì che deplezione del mtDNA può essere ereditata come un malattia autosomica recessiva. alternativamente, esse anche suggerì che questo fenotipo può essere il risultato di un dominante mutazione nucleare espresso solo quando combinata con una certi genotipo mitocondriale. Mazziotta ed altri (1992) suggerì che è un autosomica dominante tratto con incomplete penetranza.

Tutti 29 pazienti riportarono da Taanman ed altri (1997) erano nati da clinicamente normale genitori, e storie famigliari erano compatibile con ereditarietà autosomica recessiva in tutti ma 1 linee ereditarie, dove il modello di ereditarietà poteva essere spiegato by trasmissione autosomica dominante con incomplete penetranza (Mazziotta ed altri, 1992). Se recessive o dominante, the autosomica ereditarietà supportavano the coinvolgimento di un codificati dal nucleo fattore. Complementazione con DNA nucleare da un normale linea di cellule (Bodnar ed altri, 1993) indicavano coinvolgimento del genoma nucleare.

PATOGENESI

La umano fattore di trascrizione mitocondriale A (TFAM; 600438) è una 25-kD proteina che può essere una importante regolatore di entrambe trascrizione e duplicazione del mtDNA. La carenza del lievito omologo, ABF2, è associato con perdita di mtDNA. Questo prompted Poulton ed altri (1994) ad investigare entrambi proteina e mRNA livelli per questo fattore in linee cellulari experimentally depleto del mtDNA e in pazienti con deplezione del mtDNA per determinare se queste malattie sono associato con una carenza di TFAM. Essi trovarono che la rapporto del mtDNA to DNA nucleare nei muscoli scheletrici era bassa nei muscoli dal 3 pazienti e negli altri tessuti in 1. Ulteriori, TFAM era bassa in cellule depleto sia permanentemente o transientemente del mtDNA, e questo riduzione roughly parallelamente livelli del mtDNA. Essi conclusero che carenza di TFAM può essere a marcatore di, o possibilmente una causa di, deplezione del mtDNA in alcune pazienti con questa malattia.

Suomalainen e Kaukonen (2001) rividero malattie causata da mutazioni nei geni nucleari che colpisce mtDNA stabilità includendo MNGIE (603041), PEO (157640), e il mtDNA sindrome da deplezione. Essi misero in evidenza che del DNA mitocondriale stabilità è strettamente controllato nei mammiferi. In Saccharomyces cerevisiae, over 100 geni sono conosciute che risultato in mtDNA perdita quando difettoso (Contamine e Picard, 2000). DNA deplezione mitocondriale possono anche essere causata da ambientali influenzano, tipo la esposizione to nucleosidici analoghi o zidovudine (Arnaudo ed altri, 1991), un farmaco usata di trattare HIV-infettate pazienti. In queste casi the deplezione è reversibile, e il livelli del mtDNA sono ristabilito dopo ritiro del farmaco.

MAPPATURA

Mandel ed altri (2001) usata mappatura per omozigosi in 3 una parentela di Druze origine segregante per the epatocerebrale mtDNA sindrome da deplezione e mapparono il locus per la malattia ad una regione di 6,1 cM nel cromosoma 2p13.

GENETICA MOLECOLARE

In 3 israeliana-Druze una parentela con la epatocerebrale mtDNA sindrome da deplezione, Mandel ed altri (2001) identificarono una delezione di 1 bp nel DGUOK gene (204delA; 601465.0001) che segregata con la malattia. analisi Western blot non riuscirono ad identificare desossiguanosina chinasi proteina nel fegato degli persone affette. Le principali apporto di deoxyribonucleotides (dNTPs) per mtDNA sintesi comes dal salvage percorso iniziata by desossiguanosina chinasi e timidina chinasi-2. La associazione del deplezione del mtDNA con mutato DGUOK suggerì che la salvage percorso enzimi sono coinvolto nel mantenimento di bilanciato mitocondriale dNTP pools.

In 3 (14%) di 21 pazienti con la forma epatocerebrale deplezione del DNA sindrome mitocondriale , Salviati ed altri (2002) identificarono mutazioni nel DGUOK gene (601465.0003-601465.0006). I risultati suggerirono che altre geni può anche be responsabili per deplezione mitocondriale nel fegato.

Tadiboyina ed altri (2005) riportarono 3 pazienti con la forma epatocerebrale della sindrome da deplezione del mtDNA insieme con cystathioninuria (219500). Tutti 3 bambini erano omozigote per una D255Y mutazione (601465.0007) nel DGUOK gene ma non aveva mutazioni nel cystathionine gamma-liasi gene (CTH; 607657), indicanti che la forma epatocerebrale della sindrome da deplezione del mtDNA potesse essere associato con secondaria cystathioninuria.

In 3 famiglie con la forma epatocerebrale di MDDS, Spinazzola ed altri (2006) identificarono mutazioni omozigote (137960.0001-137960.0002) in un italiane ed una Moroccan famiglia, rispettivamente, e mutazioni degli eterozigoti composti (137960.0003) nel probando di un canadesi famiglia.

Riferimenti

1. Arnaudo, E.; Dalakas, M.; Shanske, S.; Moraes, C. T.; DiMauro, S.; Schon, E. A. :

Deplezione di del DNA mitocondriale nei muscoli in AIDS pazienti con zidovudine-indotti miopatia. Lancet 337: 508-510, 1991.
PubMed ID : 1671889

 

2. Blake, J. C.; Taanman, J.-W.; Morris, A. M. M.; Gray, R. G. F.; Cooper, J. M.; McKiernan, P. J.; Leonard, J. V.; Schapira, A. H. V. :

DNA sindrome mitocondriale da deplezione è espresso in liquido amniotico cellule colture. Am. J. Path. 155: 67-70, 1999.
PubMed ID : 10393838

 

3. Bodnar, A. G.; Cooper, J. M.; Holt, I. J.; Leonard, J. V.; Schapira, A. H. V. :

La complementazione nucleare ripristina i livelli del mtDNA nella cellule coltivate di un paziente con deplezione del mtDNA. Am. J. Hum. Genet. 53: 663-669, 1993.
PubMed ID : 8394647

 

4. Boustany, R. N.; Aprille, J. R.; Halperin, J.; Levy, H.; DeLong, G. R. :

mitocondriale citocromo carenza che si presentava come una miopatia con ipotonia, oftalmoplegia esterna, e acidosi lattica in un infante e come fatale epatopatia in un secondo cugini. Ann. Neurol. 14: 462-470, 1983.
PubMed ID : 6314875

 

5. Contamine, V.; Picard, M. :

Il mantenimento e integrità del genoma mitocondriale: a pletora dei geni nucleari nel budding lievito. Microbiol. Molec. Biol. Rev. 64: 281-315, 2000.

 

6. Ducluzeau, P.-H.; Lachaux, A.; Bouvier, R.; Streichenberger, N.; Stepien, G.; Mousson, B. :

Deplezione del DNA mitocondriale associato con infantile colestasi e progressive fegato fibrosi. J. Hepat. 30: 149-155, 1999.

 

7. Leonard, J. V.; Hyland, K.; Furukawa, N.; Clayton, P. T. :

Carenza di fosfoenolpiruvato carbossichinasi mitocondriale . Europ. J. Pediat. 150: 198-199, 1991.
PubMed ID : 2044592

8. Mancuso, M.; Ferraris, S.; Pancrudo, J.; Feigenbaum, A.; Raiman, J.; Christodoulou, J.; Thorburn, D. R.; DiMauro, S. :

nuovo DGK gene mutazioni nel forma epatocerebrale deplezione del DNA sindrome mitocondriale . Arch. Neurol. 62: 745-747, 2005.
PubMed ID : 15883261

 

9. Mandel, H.; Szargel, R.; Labay, V.; Elpeleg, O.; Saada, A.; Shalata, A.; Anbinder, Y.; Berkowitz, D.; Hartman, C.; Barak, M.; Eriksson, S.; Cohen, N. :

La desossiguanosina chinasi gene è mutato in individui con depleto epatocerebrale del DNA mitocondriale. Nature Genet. 29: 337-341, 2001. Note: Erratum: Nature Genet. 29: 491 solo, 2001.
PubMed ID : 11687800

 

10. Mazziotta, M. R. M.; Ricci, E.; Bertini, E.; Vici, C. D.; Servidei, S.; Burlina, A. B.; Sabetta, G.; Bartuli, A.; Manfredi, G.; Silvestri, G.; Moraes, C. T.; DiMauro, S. :

fatale infantile insufficienza epatica associato con deplezione del DNA mitocondriale. J. Pediat. 121: 896-901, 1992.
PubMed ID : 1447652

 

11. Moraes, C. T.; Shanske, S.; Tritschler, H.-J.; Aprille, J. R.; Andreetta, F.; Bonilla, E.; Schon, E. A.; DiMauro, S. :

deplezione del mtDNA con espressione variabile tissutale: una nuova genetica anormalità nelle malattie mitocondriali. Am. J. Hum. Genet. 48: 492-501, 1991.
PubMed ID : 1998336

 

12. Poulton, J.; Morten, K.; Freeman-Emmerson, C.; Potter, C.; Sewry, C.; Dubowitz, V.; Kidd, H.; Stephenson, J.; Whitehouse, W.; Hansen, F. J.; Parisi, M.; Brown, G. :

La carenza del umano fattore di trascrizione mitocondriale h-mtTFA in miopatia infantile mitocondriale è associato con deplezione del mtDNA. Hum. Molec. Genet. 3: 1763-1769, 1994.
PubMed ID : 7849699

 

13. Salviati, L.; Sacconi, S.; Mancuso, M.; Otaegui, D.; Camano, P.; Marina, A.; Rabinowitz, S.; Shiffman, R.; Thompson, K.; Wilson, C. M.; Feigenbaum, A.; Naini, A. B.; Hirano, M.; Bonilla, E.; DiMauro, S.; Vu, T. H. :

DNA deplezione mitocondriale e dGK gene mutazioni. Ann. Neurol. 52: 311-316, 2002.
PubMed ID : 12205643

 

14. Spinazzola, A.; Viscomi, C.; Fernandez-Vizarra, E.; Carrara, F.; D'Adamo, P.; Calvo, S.; Marsano, R. M.; Donnini, C.; Weiher, H.; Strisciuglio, P.; Parini, R.; Sarzi, E.; Chan, A.; DiMauro, S.; Rotig, A.; Gasparini, P.; Ferrero, I.; Mootha, V. K.; Tiranti, V.; Zeviani, M. :

MPV17 codifica un membrana mitocondriale interna proteina ed è mutato in infantile epatico deplezione del DNA mitocondriale. Nature Genet. 38: 570-575, 2006.
PubMed ID : 16582910

 

15. Suomalainen, A.; Kaukonen, J. :

Malattie causata dai geni nucleari che colpiscono la stabilità del mtDNA. Am. J. Med. Genet. 106: 53-61, 2001.
PubMed ID : 11579425

 

16. Taanman, J.-W.; Bodnar, A. G.; Cooper, J. M.; Morris, A. A. M.; Clayton, P. T.; Leonard, J. V.; Schapira, A. H. V. :

molecolare meccanismi nel DNA sindrome mitocondriale da deplezione. Hum. Molec. Genet. 6: 935-942, 1997.
PubMed ID : 9175742

 

17. Tadiboyina, V. T.; Rupar, A.; Atkison, P. Feigenbaum, A.; Kronick, J.; Wang, J.; Hegele, R. A. :

Nuova mutazione in DGUOK in epatocerebrale deplezione del DNA sindrome mitocondriale associato con cystathioninuria. Am. J. Med. Genet. 135A: 289-291, 2005.

Collaboratori

Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 agosto 2006
Victor A. McKusick - aggiornamento : 26 aprile 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 31 agosto 2005
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 12 luglio 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 23 maggio 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 4 agosto 2004
Cassandra L. Kniffin - riorganizzazione : 11 settembre 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 7 agosto 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 27 dicembre 2002
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 13 dicembre 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 19 ottobre 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 24 luglio 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 20 settembre 1999
Wilson H. Y. Lo - aggiornamento : 25 giugno 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 giugno 1997

Data di inizio

Victor A. McKusick : 28 settembre 1993

Revisioni

alopez : 25 agosto 2006
terry : 23 agosto 2006
wwang : 2 maggio 2006
terry : 26 aprile 2006
carol : 20 settembre 2005
ckniffin : 31 agosto 2005
wwang : 18 luglio 2005
terry : 12 luglio 2005
terry : 12 luglio 2005
tkritzer : 23 maggio 2005
ckniffin : 23 maggio 2005
terry : 6 aprile 2005
tkritzer : 13 agosto 2004
ckniffin : 4 agosto 2004
carol : 11 settembre 2003
ckniffin : 11 settembre 2003
ckniffin : 3 settembre 2003
tkritzer : 12 agosto 2003
ckniffin : 7 agosto 2003
cwells : 2 gennaio 2003
terry : 27 dicembre 2002
carol : 17 dicembre 2002
ckniffin : 13 dicembre 2002
alopez : 27 novembre 2001
alopez : 21 novembre 2001
cwells : 23 ottobre 2001
cwells : 23 ottobre 2001
cwells : 23 ottobre 2001
terry : 19 ottobre 2001
mcapotos : 8 agosto 2001
mcapotos : 31 luglio 2001
terry : 24 luglio 2001
jlewis : 29 settembre 1999
terry : 20 settembre 1999
carol : 25 giugno 1999
dkim : 24 luglio 1998
jenny : 23 giugno 1997
terry : 19 giugno 1997
carol : 13 dicembre 1994
carol : 1 ottobre 1993
carol : 28 settembre 1993

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