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CARENZA DI 3-@IDROSSI-3-METILIGLUTARIL-CoA LIASI

Altre denominazioni e acronimi

HMG-CoA LIASI CARENZA
HL CARENZA
HYDROXYMETHYLGLUTARIC ACIDURIA
LEUCINA METABOLISMO, DIFETTO IN
3-@IDROSSI-3-METILIGLUTARIL-CoA LIASI, COMPRESA; HMGCL, COMPRESA
HMG-CoA LIASI, COMPRESA

Locus della mappa genica 1pter-p33

TESTO

Faull ed altri (1976) riportarono a 7-mese-old maschio infante con acidosi metabolica e ipoglicemia, il quale escrete organica acidi indicativa di un difetto in 3-idrossi-3-metilglutarile CoA liasi, l'enzima che degli acidi grassi the finale passo della leucina degradazione e giochi un ruolo chiave in corpo chetonico formazione. La profilo di urinaria organica acidi era differenti da quella del 3 precedentemente identificarono difetti della leucina degradazione--malattia delle urine sciroppose (248600), isovalerica acidemia (243500), e methylcrotonylglycinemia (210200). Wysocki e Hahnel (1976) dimostrarono marcata carenza di 3-idrossi-3-metilglutarile coenzima A liasi (EC 4.1.3.4) attività nei leucociti dal baby riportarono da Faull ed altri (1976). Ambedue i genitori aveva livelli ridotti di HMG-CoA liasi nei leucociti. Clinicamente, carenza di l'enzima risulta in acidosi metabolica e ipoglicemia. La biochimici diagnosi è composta delle risultati di anormale aciduria organica con grandemente aumentati escrezione urinaria di 3-idrossi-3-methylglutaric acido e correlati sostanze. La morte avvieneearly. L'enzima può essere misurato nei leucociti e fibroblasti. Shilkin ed altri (1981) fornirono ulteriori seguito on questo paziente. All'età di 4 anni e 7 mesi, he appariva essere ben e sviluppanti satisfactorily. His dieta era stato difficili to controllo e il difetto biochimico era eccezionalmente sensibili to piccole quantità della leucina nel dieta. Duran ed altri (1979) osservarono a Moroccan famiglia con 4 fuori di 7 colpiti. La diagnosi prenatale era possibile by dimostrazione di HMG acido nella della madre urine. Recessive ereditarietà era supportavano by livelli intermedi di liasi attività in entrambi genitori. Questa malattia è trattabile by dieta. Leucine è ristretto e integrazione glucosio dati per prevenire ipoglicemia. Robinson ed altri (1980) descrissero il caso di un 2- anni ragazzo con acute febbre, malessere, e somnolence con epatomegalia, iperammoniemia, alto SGOT, ipoglicemia e lieve acidosi. Il biopsia epatica mostrava diffuse accumulazione di gocce lipidiche in swollen epatociti. Anormale metaboliti urinari comprendevano beta-idrossi-beta-metil-glutarate (HMG). In fegato e colture di fibroblasti cutanei, HMG-CoA liasi attività era circa 10% del normale. La urine aveva un odor somigliante che di un cat. I genitori non erano consanguinei e came dalla San Miguel nel Azores. Previously riportarono pazienti con questo enzima carenza erano di australiane, Moroccan, e Pakistani estrazione (Faull ed altri, 1976; Leonard ed altri, 1979; Shutgens ed altri, 1979). Ozand ed altri (1991) studiarono questa malattia in 11 Saudi infanti.

Berry ed altri (1981) trovarono carenza di 3-idrossi-3-methylglutarate CoA liasi nel fegato e colture di fibroblasti di 2 correlati bambini accertato perché di anormale metaboliti nel urine: 3-idrossi-3-methylglutaric acido, 3-metilglutaconica acido, 3-methylglutaric acido, e 3-hydroxyisovaleric acido. 3-Hydroxy-3-metilglutarile coenzima A liasi è una homodimerica matrice mitocondriale enzima che degli acidi grassi the segmentazione di HMG-CoA to acetoacetic acido e acil-CoA, gli ultimi passo di entrambe chetogenesi e catabolismo della leucina. A shortage di glucosio-risparmiando corpi chetonici normalmente prodotto durante il digiuno si pensò essere responsabili per the ipoglicemia la quale characterizes questo difetto metabolico. La assenza di chetonuria in questa malattia è una diretta conseguenza del metabolica lesion. HMG-CoA liasi è coinvolto in chetogenesi, ed il paziente con la carenza è compromessa nel capacità to generarono corpi chetonici. Nonostante l'eterogeneicità clinica osservarono con HMG-CoA liasi carenza, Sovik ed altri (1984) could Trova nessuna evidenza di biochimici eterogeneità (residua attività enzimatica in colture di fibroblasti era equamente bassa in tutti 7 casi studiarono) o eterogeneità genetica (no complementazione veniva osservata in heterokaryons). Acute pancreatite è trovato a autopsia in over 7% dei casi di sindrome di Reye. Wilson ed altri (1984) riportarono a 5- anni bambino con una storia di ricorrenti ipoglicemia la quale presentava con una sindrome simil-Reye e pancreatite acuta. HMG-CoA liasi carenza era realizzarono by enzimatica analisi di fibroblasti cutanei e linfociti. Questo malattia è una di un crescente lista di congenito errori del metabolismo che clinicamente presente come sindrome di Reye o ipoglicemia non chetotica. Roe ed altri (1986) dimostrarono 3-methylglutarylcarnitine nel urine di 4 pazienti con questa malattia e suggerì questo come causa di una apparentemente secondaria carenza di carnitina. Dietetico integrazione con carnitina può essere ricercato. Wysocki e Hahnel (1986) rividero 12 pazienti, e Gibson ed altri (1988) riportarono 5 altri. Gibson ed altri (1988) rividero 18 casi riportati. Ribes ed altri (1990) descrissero morte improvvisa in una 13-mese-old ragazzo con HMG-CoA liasi carenza. Barash ed altri (1990) determinarono HMG-CoA liasi attività delle spettrofotometrico metodo di Wanders ed altri (1988) in polymorphonuclear leucociti e linfociti ottennero dalla 33 persone in 4 generazioni di un altamente consanguineo Arab-Bedouin famiglia. Sette soggetti erano obbligatori eterozigoti, essendo genitori e grandparents di 3 propositi; in 7 aggiuntive soggetti, attività enzimatica in entrambi tipi di cellule erano nel eterozigote gamma da. No asintomatici omozigoti vennero trovati. I risultati supportavano ereditarietà autosomica recessiva.

Mitchell ed altri (1993) clonarono e sequenziarono umano e di polli fegato HL geni. Essi dimostrarono che la mature umano hydroxymethylglutaryl CoA liasi ha 298 residui. La sequenza del umano clone previsti a 27-residuo mitocondriale leader ed una 31.6-kD peptide maturo. umana fibroblasti e fegato RNA conteneva un singolo 1.7-kb messaggio.

Mitchell ed altri (1993) caratterizzatUna mutazione nel HMGCL gene umano causante HL carenza; vedere 246450.0001-246450.0002.

Muroi ed altri (2000) stabilirono che eccetto per Saudi Arabia, dove HL carenza è la più comune acidemia organica, la malattia è molto rare, con solo 41 casi essendo riportarono nel English letteratura, e solo 5 conosciute casi tra giapponese. Essi presentarono the risulta di un analisi molecolari di tutti 5 giapponese casi insieme con loro fenotipo clinico. Cinque differenti vennero mutazioni identificate: 1 grandi delezione, 1 mutazione nonsenso, 1 mutazione missenso, e 2 splice mutazioni. A glu279-to-lys (246450.0005) mutazione vennero trovate in omozigote state in 1 paziente e allo stato di eterozigosi in un secondo; tutti del altre mutazioni erano unico to ogni famiglia.

Wang ed altri (1993) clonarono e caratterizzata the topo HL cDNA e assegnarono the murina locus al cromosoma 4. Essi assegnarono the HMGCL gene al cromosoma umano 1 con analisi di umano/criceto ibride linee cellulari e nella regione it to 1pter-p33 con l'ibridazione in situ isotopica.

Usando a topo Hmgcl cDNA come sonda, Wang ed altri (1996) isolarono un clone contenenti l'intera-lunghezza topo gene che spazia circa 15 kb di topo cromosoma 4 e contiene 9 esoni. La regione di promozione del topo gene contiene elementi caratteristica di un gene casalingo: a CpG isola contenenti molteplici SP1-siti di legame surrounds esone 1, e neither a TATA nor a CAAT box è presente. Essi identificarono molteplici trascrizione partenza siti nel topo gene, 35 to 9 paia di basi a monte del traslazione codone di inizio. La topo e geni umani sono altamente omologhi. Con analisi genomiche Southern blot e esoneic PCR, Wang ed altri (1996) trovarono che 2 di 33 HMGCL-carente paziente probandi erano omozigote per differenti grandi delezioni nel gene (246450.0003).

Con gene targeting, Wang ed altri (1998) realizzarono a ceppo di HL-carente topo. Heterozygous HL-carente topo erano clinicamente normale, e fibroblasti da omozigote HL-carente embrioni grew normalmente nonostante assenza di HL attività. In contrasto, omozigote HL-carente embrioni morì a approssimativamente 11.5 giorni postcoitum. Istologicamente, HL-carente embrioni mostrava marcata vacuolizzazione, particolarmente nel fegato. Ultrastructural studi di epatociti ottennero prima morte dalla HL-carente embrioni mostrava anormale dilatata mitocondri. HL-carente topo sono la prima mammiferi esempio di un malattia primariamente che colpisce CoA ester metabolismo con anormale prenatale sviluppo.

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 HMG-CoA LIASI CARENZA [HMGCL, 2-BP DEL]

In un Acadian franco-canadese famiglia nella quale un fratello e sorella aveva episodi di ipoglicemia e coma, urinaria organica acidi, e enzimologiche ritrovamenti tipiche di questa malattia, Mitchell ed altri (1992, 1993) usata singole-strand confermazione polimorfismo (SSCP) analisi per identificare a 2 bp delezione entro la sequenza CTCTCT, residui 202-207 del cDNA. La mutazione realizzarono a frameshift entro the serina-69 codone che producevano in una troncata 78-residuo HMG-CoA liasi peptide nella quale 8 del 10 residui differiva dal normale e erano state previste essere nonfunzionale. Ambedue i genitori erano eterozigoti per la mutazione e i fratelli e sorelle colpiti erano omozigote. Nessuno di 12 altre liasi-carente probandi, di 9 differenti etnica origini, mostrava questa mutazione. La mutazione era anche assenti in una Quebec franco-canadese paziente che era a genetica composizione per una val70-to-leu mutazione (246450.0002) e un secondo, come-yet-non identificate allele. Perciò, almeno 3 mutante alleli era stato identificarono nel franco-canadese popolazione.

.0002 HMG-CoA LIASI CARENZA [HMGCL, VAL70LEU]

In una franco-canadese paziente in Quebec, Mitchell ed altri (1992) trovato eterozigosi composta per una G-to-C trasversione a residuo 208, provocante in Una mutazione missenso nella quale the normale val70 codUna era sostituita by leucina; l'altro allele era come yet non identificate.

.0003 HMG-CoA LIASI CARENZA [HMGCL, INTERNAL DEL ]

Con analisi genomiche Southern blot e esoneic PCR, Wang ed altri (1996) trovarono che 2 di 33 HMGCL-carente paziente probandi erano omozigote per differenti grandi delezioni nel gene. In una paziente, gli autori erano incapace to PCR-amplify esoni 3 to 6; in un'altra paziente, esoni 2 to 6 erano refrattari all'amplificazione. Essi anche osservarono che HMGCL attività non era rintracciabile nei fibroblasti da ogni del 2 pazienti.

.0004 HMG-CoA LIASI CARENZA [HMGCL, ARG41GLN ]

Ozand ed altri (1992) trovarono che ereditaria carenza di HMG-CoA liasi causa fino al 16% di ereditata malattia metabolica in Saudi Arabia. Ulteriori, the clinico segni di HL carenza, la quale comprendono ipochetotico iperglicemia, grassi fegato, coma, ritardo mentale, ed una caratteristica modello di urinaria organica acidi (6:Gibson ed altri, 1988), può essere particolarmente grave in Saudi pazienti (Ozand ed altri, 1991). Fra i 9 Saudi HL-carente probandi, Mitchell ed altri (1998) trovato genetica diversità: 6 erano omozigote per la mutazione missenso arg41 to gln, e 2 erano omozigote per the frameshift mutazione F305fs(-2), una delezione di 2 nucleotidi in codone 305 provocante in frameshift. Mitchell ed altri (1998) usata a espressione batterica sistema per rapida screening del attività di HL mutante proteine. Essi misero in evidenza che codoni 41 e 42 sono importante per normale HL catalysis e assommava per una disproportionate 21 (26%) di 82 mutante alleli nei loro gruppo di HL-carente probandi.

.0005 HMG-CoA LIASI CARENZA [HMGCL, GLU279LYS ]

Fra i 5 conosciute pazienti giapponesi con HL carenza, Muroi ed altri (2000) trovarono che un 835G-A transizione nel HMGCL gene, provocante una glu279-to-lys (E279K) scambio di amminoacidi, assommava per 3 di 10 malattia alleli.

VEDI ANCHE

Faull ed altri (1976); Gibson ed altri (1988)

RIFERIMENTI

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COLLABORATORI

Victor A. McKusick - aggiornamento : 28 novembre 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 7 gennaio 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 2 maggio 1998

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 3 giugno 1986

REVISIONI

terry : 20 aprile 2005
terry : 6 aprile 2005
carol : 17 marzo 2004
mcapotos : 5 dicembre 2000
mcapotos : 11 febbraio 2000
terry : 28 novembre 2000
terry : 25 aprile 2000
carol : 18 gennaio 1999
terry : 7 gennaio 1999
alopez : 10 dicembre 1998
dholmes : 11 maggio 1998
carol : 2 maggio 1998
terry : 27 marzo 1998
alopez : 7 agosto 1997
mark : 17aprile 1996
terry : 10aprile 1996
terry : 7 maggio 1994
warfield : 9 marzo 1994
mimadm : 19 febbraio 1994
carol : 28 ottobre 1993
carol : 21 settembre 1993
carol : 13 settembre 1993

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