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CARENZA DELLA PROTEINA DI LEGAME E3 DELLA PIRUVATO DEIDROGENASI

Locus della mappa genica 11p13

TESTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché il fenotipo è causato da mutazione nel componente X del complesso della piruvato deidrogenasi (PDHX; 608769).

Per una descrizione fenotipica generale ed una discussione sull'eterogeneità genetica di carenza di piruvato deidrogenasi, vedere 312170.

CARATTERISTICHE CLINICHE

Robinson ed altri (1990) descrissero 2 pazienti i quali aveva diminuita attività del complesso della piruvato deidrogenasi (PDH) senza riduzione osservabile nell'attività di enzimi E1 (300502), E2 (608770), o E3 (238331). analisi Western blot mostrava che 1 paziente appariva essere mancante il componente X proteina, mentre l'altro aveva 2 distinta bands. La prima paziente, un maschio, era nata da genitori primi cugini ed aveva a presumibilmente identically colpiti più vecchia fratello. Le caratteristiche cliniche comprendevano ipotonia e grave ritardo psicomotorio. Il sangue ammoniaca, alanina, e piruvato erano leggermente elevati, e lattato ematico variava fra 5.9 e 9.1 mM. Il secondo paziente era nati da non consanguinei giapponese genitori. Clinical danneggiamento era relativamente sottile; andatura instabile e difficoltà running era prima notarono all'età di 3 anni, e scarse fine motori e grandi movimenti coordinazione all'età di 5. Il lattato ematico e piruvato erano aumentati on numerosi occasioni. Computed tomografia scanning all'età di 5.5 anni mostrava bilaterale gangli basali luminosità e simmetrica lacunae nel area del putamen. Poiché del consanguineità fra i genitori, gli autori suggerirono ereditarietà autosomica recessiva.

Marsac ed altri (1993) descrissero 2 fratelli affetti, the discendenti di genitori primi cugini di portoghese origine. Entrambi stavano bene a prima, ma sintomi progressivi neurologici successivamente sviluppato. La deterioramento neurologico era coerente con la sindrome di Leigh (256000) nel più vecchia fratello; lui era molto ipotonico con atrofia ottica bilaterale all'età di 5 anni, e he morì di insufficienza respiratoria all'età di 6 anni. La più fratello più giovaneera meno gravemente colpiti. Fra the all'età di di 3 e 6 anni, venne ospedalizzato perché di developritardo mentale. Lui camminata a 8 anni, sviluppato spastica diplegia con atassia a 11 anni, e morì improvvisamente di cardiopolmonare arresto all'età di 16 anni dopo un infezione con grave acidosi lattica e coma. L'attività del complesso della PDH era ridotta to 10 to 20% dei valoriu normali in entrambi colture di fibroblasti cutanei e muscoli scheletrici. Immunoblotting di cutanei fibroblasti mitocondriale estratti mostrava uno specifico carenza nel proteina X componente del complesso della PDH ma normale E1, E2, e E3 componenti.

Geoffroy ed altri (1996) riportarono la presentazione clinica, enzimatica analisi, e Western immunoblot analisi in Una neonata con acidemia lattica come risultato di un primaria difetto nel X componente del complesso della PDH.

De Meirleir ed altri (1998) riportarono il quarto famiglia nella quale un anormale proteina X vennero trovate. Il probando aveva grave acidosi lattica e ritardo dello sviluppo. Immunochemical analisi con anticorpi contro the complesso della PDH dimostrarono assenza di componente X proteina. A nascita, l'infante venne notato essere dismorfiche con trigonocephaly, a frontale metopic ridge, ed una supranasal lipoma. Lui aveva hypertelorism, a thin superiore lip, bilaterale epicanto e upward slant del occhi, palato alto, e pectus excavatum. Lui era developmentally ritardato dalla nascita, becoming gravemente quadriplegic e microcefala. scansione CT del cervello dimostrarono parziale frontale corpo calloso agenesi con dilatata ventricoli laterali.

Brown ed altri (2002) riportarono 2 pazienti non imparentati con componente X carenza. La prima stava bene fino a giorno 15, quando he presentarono con projectile vomito e vennero trovate avere acidosi metabolica e hemolytic anemia. La acidosi lattica continuava e sviluppo era ritardato. Il paziente era viva all'età di 23 anni, con lieve ritardato sviluppo e distonia. Il secondo paziente stava bene fino all'età di 10 settimane, quando lei iniziarono avere tonico-clonici attacchi epilettici che continuava traverso il primo anno. Lo sviluppo era danneggiata, e quando valutata all'età di 6, lei aveva globale ritardo dello sviluppo con particolarmente scarse coordinazione. Non c'erano segni di regressione all'età di 7.5 anni. Brown ed altri (2002) notarono che le caratteristiche cliniche erano simili a quelle trovato nel più comune piruvato deidrogenasi E1-subunità alfa carenza (312170); comunque, entrambi pazienti aveva importanza residua E1 attività enzimatica in colture di fibroblasti e prolungato sopravvivenza.

Dey ed altri (2003) riportarono un colpiti infante nati da correlati genitori. Il bambino aveva grave ipotonia, sforzo respiratorio, e movimenti anormali oculari. La MRI del cervello mostrava grandi subependimali cisti ed una thin corpo calloso. L'attività del complesso della piruvato deidrogenasi era ridotta to 23% di controllo. Lei morì a 35 giorni di età.

Mine ed altri (2007) riportarono a 25- anni uomo con piruvato deidrogenasi E3-proteina di legame (E3BP) carenza confermarono con analisi genetiche. Clinicamente, il paziente mostrava ritardo psicomotorio associato con spastica diplegia e disartria all'età di 3 anni. A 7 anni, he aveva ricorrenti acute posture distoniche, la quale sparirono con una dieta chetogenica. Il lattato serico era normale, ma il lattato nel CSF e piruvato erano aumentati. La MRI del cervello mostrava atrofica corpo calloso e iperintensità nel putamen. complesso della PDH attività nei fibroblasti e linfociti era 19% e 30% dei valoriu normali, rispettivamente. analisi Western blot non ritrovarono E3BP.

DIAGNOSI

Diagnosi prenatale

Rouillac ed altri (1999) descrissero the risulta della prima diagnosi prenatale basate sulla PDX1 gene. La eterozigoti madre di un bambino affetto riportarono da Geoffroy ed altri (1996) nel quale a grandi omozigote delezione (78del85; 608769.0001) nel PDX1 gene vennero trovate by Aral ed altri (1997), richiesta diagnosi prenatale durante a susseguente gravidanza. La feto vennero trovate essere eterozigoti per la delezione, ed aveva ereditata la della madre normale allele.

GENETICA MOLECOLARE

In 4 pazienti con neonatale acidemia lattica e componente X carenza, Aral ed altri (1997) identificarono 2 differenti mutazioni omozigote nel PDHX gene (608769.0001 e 608769.0002). Uno altre paziente non aveva PDHX mRNA espressione.

In 2 pazienti non imparentati con piruvato deidrogenasi E3-proteina di legame carenza, Brown ed altri (2002) identificarono mutazioni nel PDHX gene (608769.0004 e 608769.0005).

In una 25- anni uomo con piruvato deidrogenasi E3-proteina di legame carenza, Mine ed altri (2007) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel PDHX gene (608769.0007 e 608769.0008). Uno dei mutazioni era a grandi delezione provocante da un retrotranspositional inserzione di un intera-lunghezza LINE-1 elemento, una nuova meccanismo umano causante malattia genetica.

RIFERIMENTI

1. Aral, B.; Benelli, C.; Ait-Ghezala, G.; Amessou, M.; Fouque, F.; Maunoury, C.; Creau, N.; Kamoun, P.; Marsac, C. :

Le mutazioni in PDX1, the umano lipoil-contenenti componente X della piruvato deidrogenasi-complesso gene nel cromosoma 11p1, in acidosi lattica congenita . Am. J. Hum. Genet. 61: 1318-1326, 1997.
PubMed ID : 9399911

 

2. Brown, R. M.; Head, R. A.; Brown, G. K. :

Piruvato deidrogenasi E3 proteina di legame carenza. Hum. Genet. 110: 187-191, 2002.
PubMed ID : 11935326

 

3. De Meirleir, L.; Lissens, W.; Benelli, C.; Marsac, C.; De Klerk, J.; Scholte, J.; van Diggelen, O.; Kleijer, W.; Seneca, S.; Liebaers, I. :

Carenza del complesso della piruvato deidrogenasi e assenza delle subunità X. J. Inherit. Metab. Dis. 21: 9-16, 1998.
PubMed ID : 9501264

 

4. Dey, R.; Mine, M.; Desguerre, I.; Slama, A.; Van Den Berghe, L.; Brivet, M.; Aral, B.; Marsac, C. :

Una nuova caso di carenza di piruvato deidrogenasi dovuto ad una nuova mutazione nel PDX1 gene. Ann. Neurol. 53: 273-277, 2003.
PubMed ID : 12557299

 

5. Geoffroy, V.; Fouque, F.; Benelli, C.; Poggi, F.; Saudubray, J. M.; Lissens, W.; Meirleir, L. D.; Marsac, C.; Lindsay, J. G.; Sanderson, S. J. :

Defect nel X-lipoil-contenenti componente del complesso della piruvato deidrogenasi in un paziente con una neonatale acidemia lattica. pediatrica 97: 267-272, 1996.
PubMed ID : 8584393

 

6. Marsac, C.; Stansbie, D.; Bonne, G.; Cousin, J.; Jehenson, P.; Benelli, C.; Leroux, J.-P.; Lindsay, G. :

Defect nel lipoil-portante proteina X subunità del complesso della piruvato deidrogenasi in due pazienti con encefalomielopatia. J. Pediat. 123: 915-920, 1993.
PubMed ID : 8229524

 

7. Mine, M.; Chen, J.-M.; Brivet, M.; Desguerre, I.; Marchant, D.; de Lonlay, P.; Bernard, A.; Ferec, C.; Abitbol, M.; Ricquier, D.; Marsac, C. :

A grandi genomici delezione nel PDHX gene causata dalla retrotranspositional inserzione di un intera-lunghezza LINE-1 elemento. Hum. Mutat. 28: 137-142, 2007.
PubMed ID : 17152059

 

8. Robinson, B. H.; MacKay, N.; Petrova-Benedict, R.; Ozalp, I.; Coskun, T.; Stacpoole, P. W. :

Difetti nella lipoil transacetilasi E(2) e nella lipoil X contenenti componenti del complesso della piruvato deidrogenasi in pazienti con acidemia lattica. J. Clin. Invest. 85: 1821-1824, 1990.
PubMed ID : 2112155

 

9. Rouillac, C.; Aral, B.; Fouque, F.; Marchant, D.; Saudubray, J.-M.; Dumez, Y.; Lindsay, G.; Abitol, M.; Dufier, J.-L.; Marsac, C.; Benelli, C. :

Primo diagnosi prenatale di difetti nel HsPDX1 gene codificante proteina X, un aggiuntive lipoil-contenenti subunità del umano complesso della piruvato deidrogenasi . Prenatal Diag. 19: 1160-1164, 1999.
PubMed ID : 10590436

COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 2 aprile 2007

DATA DI INIZIO

Cassandra L. Kniffin : 30 giugno 2004

REVISIONI

wwang : 4 aprile 2007
ckniffin : 2 aprile 2007
alopez : 13 giugno 2005
carol : 14 luglio 2004

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