OMIM 231680 - Acil-CoA deidrogenasi, Carenza multipla di; MADD

#231680 Esami genetici

CARENZA MULTIPLA di ACIL-CoA DEIDROGENASI; MADD

Altre denominazioni e acronimi
ACIDURIA GLUTARICA DI TIPO II
GA II
ACIDURIA ETILMALONICA ED ADIPICA; EMA
ACIDURIA GLUTARICA IIA, COMPRESA
CARENZA DI ETFA, COMPRESA
ACIDURIA GLUTARICA IIB, COMPRESA
CARENZA DI ETFB, COMPRESA
ACIDURIA GLUTARICA IIC, COMPRESA
CARENZA DI ETFDH, COMPRESA
Locus della mappa genica 15q23-q25, 4q32-qter, 19q13.3

TESTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché la MADD, conosciuta anche come aciduria glutarica II, può essere causata da mutazioni in uno di 3 geni differenti: ETFA (608053), ETFB (130410), e ETFDH (231675). I disturbi causati da difetti in questi 3 geni sono chiamati aciduria glutarica IIA, IIB, e IIC, rispettivamente, sebbene non appaiano esserci differenze nei fenotipi clinici.

DESCRIZIONE

L'aciduria glutarica II (GA II) è un disturbo ereditario autosomico recessivo del metabolismo degli acidi grassi, degli aminoacidi, e della colina. E' diversa dalla GA I (231670) in quanto le carenze molteplici di acil-CoA deidrogenasi causano una grande escrezione non solo di acido glutarico, ma anche degli acidi lattico, etilmalonico, butirrico, isobutirrico, 2-metil-butirrico, e isovalerico. La GA II è causata dalla carenza di 1 delle 3 molecole: le subunità alfa (ETFA) e beta (ETFB) della flavoproteina di trasferimento degli elettroni, e la deidrogenasi della flavoproteina di trasferimento degli elettroni (ETFDH). I quadri clinici delle GA II dovute ai differenti difetti appaiono essere indistinguibili; ogni difetto può portare ad una gamma di casi da lievi a gravi, dipendendo presumibilmente dalla localizzazione e dalla natura della lesione intragenica, e cioè, mutazione, in ogni singolo caso (Goodman, 1993; Olsen ed altri, 2003).

CARATTERISTICHE CLINICHE

Nel figlio di genitori sani dalla stessa piccola cittadina in Turchia, Przyrembel ed altri (1976) descrissero una acidosi neonatale fatale e ipoglicemia con un forte odore di 'piedi sudati'. Nel sangue e nelle urine venne trovato un grande quantitativo di acido glutarico. Il difetto venne localizzato per tentativi nel metabolismo di un comporto della acil-CoA gamma. Un bambino affetto con un difetto probabilmente identico morì precocemente.

Le ipoglicemie causate da errori congeniti del metabolismo, compresi i disturbi del metabolismo degli acidi organici, solitamente appaiono durante infanzia o fanciullezza. Pertanto, il caso riportato da Dusheiko ed altri (1979) era insolito. Una donna di 19 anni donna aveva vomito episodico, grave ipoglicemia, e infiltrazione di grassi nel fegato. I genitori non erano correlati. Lei era la prima di 5 figli. Una delle sue sorelle, all'età di 7 anni, sviluppò nausea, vomito, e un odore di 'urina' all'alito, e morì dopo 3 giorni in coma ipoglicemico. All'età di 10 anni, una seconda sorella venne trovata avere itterizia, epatomegalia, e ipoglicemia dopo una acuta malattia febbrile. Lei recuperava da quel malessere ma morì 'nel sonno' 2 anni dopo. Nelle urine venne trovato un quantitativo eccessivo di acido glutarico e etilmalonico, coerenti con una deidrogenazione difettosa di isovaleril CoA e butirril CoA, rispettivamente. Questi acidi organici più altri in eccesso sono escreti nelle urine nel male del vomito Giamaicano, causate con la ingestione di akee acerbo. L'akee acerbo contiene the tossina ipoglicina, la quale inibisce numerose acil-CoA deidrogenasi. Le colture di fibroblasti del paziente di Dusheiko ed altri (1979) mostrarono una ridotta capacità di ossidare il butirrato e la lisina radiomarcati.

Un paziente simile venne riportato da Mongini ed altri (1992). Una donna di 25 anni aveva accusato episodi dei debolezza muscolare, nausea e vomito sino dall'età di di 10 anni. Lei era nata con cataratta bilaterale e strabismo. La biopsia muscolare mostrava accumulazione acidi grassi liberi. Una dieta a basso contenuto di grassi riduceva gli episodi di debolezza muscolare. Gregersen ed altri (1982) riportarono della riuscita di un trattamento con riboflavina di un bambino di 5 anni. L'aciduria glutarica tipo II rispondente alla riboflavina venne riportata da Uziel ed altri (1995) in un ragazzo il quale sviluppò atassia spastica e a leucodistrofia gradualmente progressive senza mai essere colpito da episodi di crisi metaboliche.

Mantagos ed altri (1979) provò l'ereditarietà autosomica recessiva by dimostrazione di parziale enzimi carenza in ogni parent di una donna paziente. A neonatale letali forma, chiamato GA IIA by Coude ed altri (1981), si pensò possibly essere collegata a X. Coude ed altri (1981) riportarono a linea ereditaria supportive di ereditarietà collegata a X a causa della frequenza di un totale di 5 provò o presunta casi in 3 gruppi di fratelli e sorelle correlato attraverso 5 presumptive portatore femmine. (GA IIB era the designation usato by Coude ed altri (1981) per a lieve forma che presentarono come ricorrenti ipoglicemia senza chetosi e mostrò a meno gravi evoluzione con sopravvivenza to adulthood.)

Mantagos ed altri (1979) provò ereditarietà autosomica recessiva by dimostrazione di parziale enzima carenza in ogni parent di un donna paziente. A neonatale letale forma, chiamato GA IIA by Coude ed altri (1981), si pensò possibly essere collegata a X. Coude ed altri (1981) riportarono a linea ereditaria supportive di ereditarietà collegata a X perché della occurrence di un totale di 5 provò o presunto casi in 3 gruppi di fratelli e sorelle correlato attraverso 5 presumptive portatore femmine. (GA IIB era the designation usarono by Coude ed altri (1981) per a lieve forma che presentava come ricorrenti ipoglicemia senza chetosi e dimostrarono una meno grave evoluzione con sopravvivenza to adulthood.)

Typical caratteristiche cliniche del disturbo sono sofferenza respiratoria , ipotonia muscolare, piedi sudati odor, epatomegalia, e morte spesso nei periodo neonatale. Of the 12 precedentemente riportarono casi rivedendo by Niederwieser ed altri (1983), 7 morì nei primo 5 giorni di età e solo 2 pazienti sopravissute to età 5 e 19 anni. Niederwieser ed altri (1983) riportarono il caso del figlio di genitori consanguinei il quale morì all'età di 7 mesi. In una note aggiunsero in proof, esse descrissero the diagnosi prenatale di una affetti donna di lo stesso parentage, indicando ereditarietà autosomica recessiva.

By fusione di isovalerico acidemia (243500) cellule con quello di GA II, Dubiel ed altri (1983) mostrò che questi disturbo sono geneticamente distinto, since complementazione era osservati. In entrambi disturbo, isovaleril-CoA deidrogenazione è bloccava. Il difetto in GA II è in uno del proteine coinvolti nei trasferimento di elettroni dalla acil-CoA deidrogenasi to coenzima Q del mitocondriali elettroni trasporto catena. Sarcosinemia e sarcosinuria sono anche osservati in questo disturbo (Goodman ed altri, 1980; Gregersen ed altri, 1980).

Harkin ed altri (1986) descrissero apparentemente caratteristiche e perhaps pathognomonic, citoplasmatico, omogeneo, e moderatamente densa di elettroni membrane-limitato corpi nei sistema nervoso centrale e tessuti renali di una donna paziente il quale morì all'età di 5 giorni. The reni erano ingranditi con numerose corticali cisti. Selective prossimali tubulare danneggiamento porta to glycosuria e generalizzata amino aciduria. Il paziente came dalla un endogamica Louisiana Cajun comunità e aveva a sib il quale anche morì nei periodo neonatale.

Clearly, c'è much eterogeneità nei gruppo di molteplici acil-CoA deidrogenazione disturbo (Amendt e Rhead, 1986). Ikeda ed altri (1985) conclusero che difettoso sintesi di ETFA era the fundamental difetto in 3 linee cellulari dalla pazienti con gravi MADD.

Yamaguchi ed altri (1990, 1991) descrissero tipo II aciduria glutarica dovuta a carenza di ETFB. Il paziente aveva a neonatale insorgenza di intermittente malessere senza congenito anomalie. La diagnosi venne fatta all'età di 10 mesi. Successivamente, i genitori del paziente di Yamaguchi ed altri (1991) aveva un altro gravidanza e Yamaguchi ed altri (1991) condussero diagnosi prenatale by immunochemical procedures on coltivati amniocytes e by acidi organici analisi di liquido amniotico, usando a stabile isotope diluizione metodo. Essi anche descrissero the monitoring del decorso clinico e metabolita escrezione nella prima infanzia quando il paziente aveva no sintomi. Glutarate concentrazione era aumentava nei cellule-free supernatant del liquido amniotico.

Lehnert ed altri (1982), Bohm ed altri (1982), e altri descrissero malformazioni con molteplici acil-CoA deidrogenazione carenza: congenito reni policistici, caratteristiche facies, etc.

Moon e Rhead (1987) rivelarono 2 complementazione gruppi in linee cellulari dalla pazienti con gravi molteplici acil-CoA deidrogenazione disturbo. Questo era coerenti con the differenti difetti in aciduria glutarica IIA e aciduria glutarica IIB. The metaboliche block nei linee cellulari dalla latter disturbo era 3 volte più gravi che the former, come assayed by ossidazione di radiolabelled palmitato. No intragenica complementazione era osservati entro o gruppo. La complementazione era iniziò dopo polyethylene glycol fusione.

I pazienti con gravi carenza del ETF deidrogenasi tipo hanno distinta congenito malformazioni, mentre quello con ETF carenza non; la gravità del metaboliche block, piuttosto che il suo locazione, e the causante profonde acidosi in utero may disturb normale morfogenesi. Colevas ed altri (1988) descrissero i ritrovamenti patologici in 2 casi. Il modello di lesioni, in particolare the evidenti localizzazione di renale displasia al medulla, suggeriva che the malformazioni può essere the conseguenza di una accumulazione di tossico metaboliti che è non corretta by placentale trasferimento. Altri malformazioni comprendevano cerebrale pachygyria, polmonari ipoplasia, e facciali DISMORFISMO. Lipid accumulazione venne dimostrata nei fegato, cuore, e renale tubulare epitelio, tutti tessuti che use acidi grassi come a primaria fonte di energia.

Wilson ed altri (1989) trovò rapporti di malformazioni in 8 di 16 casi. The anomalie comprendevano macrocefalia, grande anteriore fontanel, alta forehead, ponte nasale piatto, telecanthus, e malformed orecchie. Anormalità del tipo come ipotonia, cerebrale gliosi, heterotopias, epatomegalia, epatici periportal necrosi, reni policistici, e genital difetti erano considerati reminiscent del anomalie in sindrome di Zellweger, ma elevazioni di glutarica, etilmalonico, adipic, e isovalerico acidi erano considerati distinta per aciduria glutarica tipo II. Wilson ed altri (1989) descrissero a unica ultrastrutturali cambiamenti nei glomerular basement membrane il quale esse suggeriva may rappresentano un primo stadio in renale cyst formazione e provide a diagnostica criterion per aciduria glutarica II quando enzimi studi sono unavailable.

Costa ed altri (1996) notarono che a numero di subclinico carenze causate by malabsorption potevano essere misdiagnosed come ereditario mitocondriali acidi grassi ossidazione difetti. Essi suggeriva che nei presenza di acidi organici profili reminiscent di un difetto nei ossidazione beta percorso o a profilo reminiscent di aciduria glutarica tipo II, un possibile digestive disturbo dovrebbe essere ruled fuori.

Poplawski ed altri (1999) riportarono di una famiglia nella quale un inspiegato morte neonatale aveva avvennero. Twelve anni dopo the morte, esse retrospectively diagnosticati molteplici acil-CoA-deidrogenasi carenza by dimostrando un anormalità acil-carnitina profilo nei bambino's archived screening neonatale card, usando spettrometria di massa tandem.

Onkenhout ed altri (2001) determinarono the acidi grassi composizione di fegato, muscoli scheletrici, e cuore ottennero postmortem dalla pazienti con carenza di 1 di 3 tipi di acil-CoA deidrogenasi: catena media (MCAD; 607008), molteplici (MADD), e molto catena lunga (VLCADD; 201475). L'aumentata quantitativo di molteplici insaturi acidi grassi venne trovato esclusivamente nei trigliceridi frazione. Essi non poteva essere rivelarono nei acidi grassi liberi o frazione fosfolipidica. Onkenhout ed altri (2001) conclusero che intermedi di insaturi acidi grassi ossidazione che accumulate come a conseguenza di MCADD, MADD, e VLCADD sono trasportata al reticolo endoplasmatico per esterificazione dentro glicerolipidi neutri. Il modello di accumulazione è caratteristiche per ogni malattia, il quale makes acidi grassi analisi di totale lipidi di tessuti postmortem a utile strumento nei scoperta di mitocondriali acidi grassi ossidazione difetti in pazienti il quale hanno morì inaspettatamente.

CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE

rispondente alla riboflavina molteplici acylcoenzyme A deidrogenasi carenza è caratterizzata da, tra altri caratteristiche, a decremento in ossidazione beta degli acidi grassi capacità. Muscle disaccoppiamento proteina-3 (UCP3; 602044) è sovraregolati sotto condizioni che o aumento i livelli di circolanti acidi grassi liberi e/o decremento ossidazione beta degli acidi grassi. Usando a relativamente grande coorte di 7 MADD pazienti, Russell ed altri (2003) studiati the metaboliche disturbi di questo malattia e determinarono if esse possa aumento UCP3 espressione. biochimica e molecolari tests dimostrarono decreases in ossidazione beta degli acidi grassi e nei attività di complessi della catena respiratoria I (vedi 157655) e II (vedi 600857). Queste metaboliche alterazioni erano associata con aumento di 3.1- e 1,7-fold in UCP3 mRNA e proteina espressione, rispettivamente. All parameters erano restituiva to dei valori dei controlli dopo riboflavina trattamento. Gli autori postularono che sovraregolazione di UCP3 in MADD è dovuta alla accumulazione dei muscoli acidi grassi/acylCoA. Gli autori considerati MADD un optimal modello to studi l'ipotesi che UCP3 è coinvolti nei outward traslocazione di una eccesso di acidi grassi dalla mitocondri e to mostra che, negli umani, the effetti di acidi grassi on UCP3 espressione sono diretto e indipendente di ossidazione beta degli acidi grassi.

GENETICA MOLECOLARE

Aciduria glutarica IIA

Indo ed altri (1991), Rhead ed altri (1992), e Freneaux ed altri (1992) identificarono mutazioni nei ETFA gene in pazienti con GA IIA (per es., 608053.0001).

Aciduria glutarica IIB

Colombo ed altri (1994) identificarono mutazioni nei ETFB gene in pazienti con GA IIB (per es., 130410.0001).

Aciduria glutarica IIC

Beard ed altri (1993) identificarono 5 mutazioni nei ETFDH gene (per es., 231675.0001) in 4 pazienti con GA IIC. Tutti 5 mutazioni erano rare e causate totale senza di attività enzimatica e antigen.

CORRELAZIONI GENOTIPO/FENOTIPO

The eterogeneo caratteristiche cliniche di pazienti con MADD fall dentro 3 classi (Frerman e Goodman, 2001): a neonatale-insorgenza forma con congenito anomalie (tipo I), a neonatale-insorgenza forma senza congenito anomalie (tipo II), e ad una tarda insorgenza forma (tipo III). The neonatale-insorgenza forme sono solitamente fatale e sono caratterizzata da gravi ipoglicemia non chetotica, metaboliche acidosi, multisystem coinvolgimento, e escrezione di grande quantitativo di acidi grassi- e aminoacidi-derivata metaboliti. I sintomi e età a presentazione di un tarda insorgenza MADD sono altamente variabile e caratterizzata da ricorrenti episodi di letargia, vomito, ipoglicemia, metaboliche acidosi, e epatomegalia spesso precedeva by metaboliche stress. Muscle coinvolgimento nei forma di dolore, debolezza, e miopatia con accumulo lipidico anche insorse. The organici aciduria in pazienti con the a tarda insorgenza forma di MADD è spesso intermittente e solo evidente durante periodi di malessere o catabolic stress.

To examine se the differenti clinica forme di MADD possono essere spiegava by differenti ETF/ETFDH mutazioni che risultato in differenti livelli di residuale ETF/ETFDH attività enzimatica, Olsen ed altri (2003) investigarono the molecolari genetici basis per malattia sviluppo in 9 pazienti rappresentanti the fenotipiche spettro di MADD. Essi identificarono e caratterizzata 7 nuova e 3 precedentemente riportarono mutazione causante malattia. Gli studi di questi 9 pazienti produssero risultati coerenti con 3 clinica forme di MADD mostrando a clear relazione fra the nature del mutazioni e la gravità del malattia. Homozygosity per 2 null mutazioni causate fetale sviluppo di congenito anomalie, causante in a tipo I malattia fenotipo. Even minute quantitativo di residuale ETF/ETFDH attività sembravano essere sufficiente to prevent embrionici sviluppo di congenito anomalie, giving rise to tipo II malattia. Gli studi di una asp128-to-asn mutazione del ETFB gene (D128N; 130410.0003), identificarono in un paziente con tipo III malattia, mostrò che l'attività residua del enzimi potevano essere rescued fino al 59% di che della tipo selvatico attività quando ETFB(D128N)-trasformati E. coli cellule erano grown a bassa temperature. Questo suggeriva che l'effetto del ETF/ETFDH genotipo in pazienti con più lievi forme di MADD, nel quale attività residua enzimatica permette modulazione del enzimatico fenotipo, può essere influenzata by ambientali fattori del tipo come cellulare temperature.

Vedi anche

Gregersen (1985); Jakobs ed altri (1984); Mitchell ed altri (1983)

Riferimenti

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The molteplici acil-coenzima A deidrogenazione disturbo, aciduria glutarica tipo II e etilmalonico-adipic aciduria: mitocondriali acidi grassi ossidazione, acil-coenzima A deidrogenasi, e flavoproteina di trasferimento degli elettroni attività in fibroblasti. J. Clin. Invest. 78: 205-213, 1986.
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PubMed ID : 1754299

Collaboratori

John A. Phillips, III - aggiornato : 4/1/2005
Victor A. McKusick - aggiornato : 8/18/2003
Ada Hamosh - aggiornato : 8/30/2001
Victor A. McKusick - aggiornato : 8/5/1999
Jon B. Obray - aggiornato : 13 luglio 1996
Orest Hurko - aggiornato : 3/26/1996

Data di inizio

Victor A. McKusick : 3 giugno 1986

Revisioni

carol : 5/10/2007
terry : 12/20/2005
terry : 4/20/2005
terry : 4/6/2005
alopez : 4/1/2005
alopez : 4/1/2005
carol : 7/22/2004
mgross : 8/25/2003
mgross : 8/20/2003
mgross : 8/19/2003
mgross : 8/19/2003
terry : 8/18/2003
ckniffin : 13 giugno 2002
cwells : 14 settembre 2001
cwells : 4 settembre 2001
terry : 8/30/2001
carol : 8/26/1999
jlewis : 8/26/1999
terry : 8/5/1999
carol : 12/13/1998
carol : 12/13/1998
alopez : 6/16/1997
carol : 13 luglio 1996
mark : 4/17/1996
terry : 4/10/1996
mark : 3/26/1996
terry : 3/21/1996
warfield : 4/15/1994
mimadm : 4/14/1994
carol : 10/11/1993
carol : 5/21/1993
carol : 5/7/1993
carol : 12/17/1992