#229300	Esami genetici
ATASSIA DI FRIEDREICH 1; FRDA

Altre denominazioni e acronimi

FRDA1
FA
ATASSIA DI FRIEDREICH CON RETAINED REFLEXES, COMPRESA; FARR, COMPRESA

Locus della mappa genica 9q13, 9p23-p11

TESTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché una forma dell'atassia di Friedreich (FRDA1) è causata da mutazione nel gene codificante la fratassina (FXN; 606829), il quale è stato mappato nel cromosoma 9q. La più comune anormalità molecolare è una espansione nell'introne 1 del gene FXN con ripetizione del trinucleotide GAA: gli individui normali hanno da 5 a 30 GAA ripetizioni delle espansioni, mentre gli persone affette hanno da 70 a più di 1.000 triplette GAA (Al-Mahdawi ed altri, 2006).

Un altro locus per la malattia è stato mappato al cromosoma 9p (FRDA2; 601992).

DESCRIZIONE

L'atassia di Friedreich è una delle più delle più comuni forme di atassia autosomica recessiva . Delatycki ed altri (2000) fornirono una visione generale delle caratteristiche cliniche, patologiche, della genetica molecolare, e delle possibile opzioni terapeutiche nell'atassia di Friedreich.

CARATTERISTICHE CLINICHE

Nella FRDA sono coinvolti il tratto spinocerebellare, il midollo spinale, i tratti piramidali e, in una minore estesa, il cerebello e medulla. La malattia si manifesta solitamente nella prima adolescenza ed è generalmente caratterizzata da incoordinazione dei movimenti degli arti, disartria, nistagmo, diminuiti o assenti riflessi tendinei, il segno di Babinski, danneggiamento dei sensi di posizione e vibrazione, scoliosi, piede cavo, e dita dei piedi a martello. La triade degli scatti di ginocchia ed anche ipoattive, i segni di progressiva disfunzione cerebellare, e la preinsorgenza nell'adolescenza è considerata comunemente sufficiente per la diagnosi. McLeod (1971) trovò anormalità nella conduzione nervosa motoria e sensoria.

Le manifestazioni cardiache

Le manifestazioni cardiache sono cospicue in alcuni casi (Boyer ed altri, 1962). Hewer (1968) trovarono che una metà su 82 casi fatali di atassia di Friedreich morì di insufficienza cardiaca e quasi tre quarti avevano evidenze di disfunzione cardiaca in vita. Il ventitre percento aveva il diabete e 4 svilupparono chetosi diabetica nella fase terminale. Un caso aveva un genitore colpito. L'età della morte variava dalla prima (3 casi) all'ottava (1 caso) decade con una media di 36,6 anni. Nell'atassia di Friedreich sono stati descritti casi di stenosi subaortica muscolare (Elias, 1972; Boehm ed altri, 1970). Ackroyd ed altri (1984) rividero i ritrovamenti  cardiaci in 12 bambini con FA dell'età dai 6 ai 16 anni. In 10 vennero trovate anormalità nell'ECG. Tutti avevano anormalità dell'ecocardiogramma sotto forma di cardiomiopatia ipertrofica simmetrica, concentrica.

Casazza e Morpurgo (1996) rividero un quidicennio di esperienze con un grande numero di pazienti con l'atassia di Friedreich per determinare la prevalenza della cardiomiopatia ipocinetica e per definire quale dei pazienti tra quelle con e senza iniziale ipertrofia ventricolare sinistra hanno maggior probabilità di progredire alla forma ipocinetica dilatata. Essi conclusero che la transizione dalla forma ipertrofica alla forma ipocinetica dilatata non è rara. La presenza di onde Q identificata in un sottogruppo di pazienti con anormalità motorie parietali predisponenti per sviluppare una dilatazione ipocinetica del ventricolo sinistro; questi pazienti hanno una prognosi negativa.

Forma a tarda insorgenza

De Michele ed altri (1994) trovarono l'età all'insorgenza maggiore dei 20 anni in 19 su 114 dei loro pazienti con la classiche forma di FA come definito by autosomica recessiva o sporadico occurrence, progressive unremitting atassia di arti e andatura, e assenza di knee e ankle jerks. Ognuno del descrissero pazienti aveva almeno una del a seguito segni: disartria, risposta dell'estensore plantare, e ecocardiografiche evidenze di cardiomiopatia ipertrofica. Le analisi collegate vennero condotte per 16 pazienti e 25 sani membri dalla 8 del 17 famiglie colpite studiarono. No ricombinazione vennero trovate (massimo punteggio lod di 5.17 a teta = 0.0) con la si estendeva MLS1-MS-GS4 aplotipo. Questo suggerisce che a tarda insorgenza FA è probabile essere un allelic malattia con classiche FA per la quale the superiore limitare per età dell'insorgenza era dati come 20 anni by Geoffroy ed altri (1976) e come 25 anni by Harding (1981). Undici dei pazienti riportarono da De Michele ed altri (1994) aveva insorgenza dopo dell'età di 25; 2 di questi pazienti aveva insorgenza dopo dell'età di 30. La solo importanza differenze fra queste a tarda insorgenza pazienti e the più tipiche ad insorgenza precoce pazienti erano a più bassa occurrence di depermità scheletriche nel a tarda insorgenza gruppi e normale visually potenziali evocati la quale erano anormale in 69% di individui che si presentava con FA prima dell'età di 20. La progressione della malattia fu più lenta nel a tarda insorgenza gruppo.

La Atassia Lo studio Il gruppo (Pujana ed altri, 1999) in Spain non trovarono atassia spinocerebellare (vedi 164400) o DRPLA (125370)-tipo mutazioni (instabile CAG ripetizione espansioni) in 60 a tarda insorgenza casi sporadici di atassia spinocerebellare. Uno dei 60 casi erano portatori a omozigote GAA ripetizione espansione nel gene FRDA. In questo caso, la malattia iniziarono con vertigini episodi a 30 anni di età, mentre l'insorgenza per andatura atassica era 35 anni, con progressione di altri segni tipo la disartria, ariflessia, piede cavo, e ridotta motori e sensorie velocità di conduzione. Le immagini a risonanza magnetica (MRI) mostrava moderate atrofia cerebellare corticale.

Lhatoo ed altri (2001) riportarono di un caso di 'molto la tarda insorgenza' atassia di Friedreich, confermarono by genetica esaminazioni, in un uomo il quale presentava con una storia di degli arti inferiori spasticità iniziata all'età di 40. Le caratteristiche erano inusuale in che non ebbe atassia (sebbene he did hanno a spastica andatura), nistagmo, ariflessia, o neuropatia sensoria, e cervello scans erano normali.

Atassia di Friedreich con Retained Reflexes (FARR)

Harding (1981) descrissero assenza di degli arti inferiori riflessi tendinei come un assoluto criterion per la diagnosi dell'atassia di Friedreich, setting a parte ad insorgenza precoce atassia cerebellare con mantenga riflessi tendinei (EOCA; 212895) come a separate categoria. Palau ed altri (1995) presentarono 6 rami famigliari nella quale 2 colpiti probandi fulfilled tutti di Harding's criteri per la diagnosi dell'atassia di Friedreich, eccetto per la preservazione dei riflessi tendinei profondi nel più bassa estremità. In 3 di questi rami famigliari, fratelli e sorelle colpiti erano discordanti per la presenza o assenza dei riflessi tendinei profondi. Essi considerarono la presenza di cardiomiopatia by ECG o ecocardiogramma come un essenziali criterion per questo diagnostico categoria, la quale esse descrissero come atassia di Friedreich con mantenga riflessi (FARR). A massimo punteggio lod di 3.38 a a ricombinazione frazione teta eguale to 0.00 venne ottenuta, suggerendo che FARR è un allelic variante dell'atassia di Friedreich.

Coppola ed altri (1999) trovarono che tra 101 pazienti omozigote per GAA espansione entro il gene FRDA, 11 dalla 8 famiglie aveva FARR. Questi pazienti aveva a più bassa occurrence di diminuita sensibilità alle vibrazioni, piede cavo, e ecocardiografiche segni di ipertrofia ventricolare sinistra che did the 90 atassia di Friedreich pazienti con ariflessia. Ulteriori, L'età media dell'insorgenza era significativamente successivamente (26.6 anni vs 14.2 anni) e the media dimensione di un più piccola allele era significativamente meno (408 vs 719 triplette GAA) in FARR pazienti. La neurophysiologic ritrovamenti erano coerente con più leggera neuropatia periferica e più leggera danneggiamento del somatosensory percorsi in FARR pazienti.

Marzouki ed altri (2001) descrissero 3 tunisini famiglie con ad insorgenza precoce atassia cerebellare con mantenga riflessi tendinei nella quale atassia di Friedreich, vitamina E carenza atassia (AVED; 277460), e conosciute forme di autosomica dominante atassia cerebellare erano esclusero by le analisi collegate.

Corea

Hanna ed altri (1998) descrissero 2 pazienti con una generalizzata corea in assenza di segni cerebellari che erano omozigote per the trinucleotide ripetizione espansione nell'introne 1 del gene FXN che è tipiche dell'atassia di Friedreich. Corea come una rara manifestazione dell'atassia di Friedreich era stata precedentemente controversial. Questa fu il primo rapporto su corea in pazienti confermarono avere the FA genetica anormalità. Un paziente era a 21- anni student nel quale la diagnosi di idiopatica strutturali toracico scoliosi venne fatta all'età di 10 anni. La scoliosi veniva trattata surgically all'età di 14 anni by inserzione di Harrington bastoncelli. Neurologico sintomi sviluppato all'età di 19 anni. Lui notato che his andatura aveva diventata anormale. Lui descrissero involontari jerks di his gambe interferenti con normale andatura e causante occasionali cadute. Similmente movimenti involontari di his superiore braccia aveva stopped him dalla playing the guitar. His padre descrissero him come generalmente 'twitchy.' L'esaminazione neurologica rivelarono facciali e generalizzata corea ma non segni cerebellari. Occhi movimenti, il parlare, e ottica discs erano normali. Lui era areflexic. Le analisi genetiche mostrava ripetizione dimensioni di 500 e 800 ripetizioni nei 2 alleli del gene FXN. Il secondo caso era che di un 13- anni ragazzo il quale all'età di 10 anni sviluppato ricorrenti palpitazioni e vennero trovate avere ventricolare aritmie secondaria in una lieve cardiomiopatia ipertrofica. I suoi genitori descrissero him come generalmente twitchy e clumsy negli scorsi anno, ma non c'era storia di andatura disturbazione. L'esaminazione neurologica rivelarono lieve generalizzata corea comprendenti particolarmente his capo, collo, e spalle. Occhi movimenti, il parlare, e ottica discs erano normali. Sebbene lui era generalmente lievemente clumsy, non c'erano unequivocal segni cerebellari. Le analisi genetiche confermarono che lui era omozigote per the FA introne 1 espansione con entrambi alleli la misurazione 4.5 kb corrispondenti in una ripetizione dimensione di approssimativamente 1.000 ripetizioni.

DIAGNOSI

In 20 fanciullezza casi (media dell'età all'insorgenza dei sintomi, 6.1 anni), Ulku ed altri (1988) dimostrarono the utilità di anormale sensorie conduzione nervosa velocità in confermando la diagnosi. Motor conduzione nervosa velocità sono solitamente normale o mostrano a lieve riduzione.

Per investigare il retroterra genetici di apparentemente idiopatica sporadico atassia cerebellare, Schols ed altri (2000) provarono per CAG/CTG trinucleotide ripetizioni causante atassia spinocerebellare tipi 1, 2 (SCA2; 183090), 3 (SCA3; 109150), 6 (SCA6; 183086), 7 (SCA7; 164500), 8 (SCA8; 608768), e 12 (SCA12; 604326), e the GAA ripetizione del fratassina gene in 124 pazienti, includendo 20 pazienti con la clinico diagnosi di molteplici sistema atrofia. I pazienti con una positiva storia familiare, atipiche Friedreich fenotipo, o sintomatica (secondaria) atassia erano esclusero. Genetica analisi uncovered la più comune Friedreich mutazione in 10 pazienti con un dell'età all'insorgenza fra 13 e 36 anni. La SCA6 mutazione era presente in 9 pazienti con la l'insorgenza della malattia fra 47 e 68 anni di età. La CTG ripetizione associato con SCA8 era espanse in 3 pazienti. Un paziente aveva SCA2 attribuibile in una de novo mutazione da un paternamente trasmessa, intermedio allele. Schols ed altri (2000) non identificarono la SCA1, SCA3, SCA7, o SCA12 mutazioni in questo gruppo di idiopatica sporadico atassia pazienti. No trinucleotide ripetizione espansione venne trovato nel molteplici sistema atrofia sottogruppo. Questo studio rivelarono le basi genetiche in 19% di apparentemente idiopatica atassia pazienti. SCA6 era i più frequente mutazione in a tarda insorgenza atassia cerebellare. Gli autori conclusero che la fratassina trinucleotide espansione devono essere investigarono in tutti sporadico atassia pazienti con insorgenza prima dell'età di 40, persino quando il fenotipo è atipiche per atassia di Friedreich.

Diagnosi prenatale

Usando the anonimo DNA marcatore MCT112 (D9S15), la quale mostra tight il collegamento a FRDA (punteggio lod = 36.1 a teta = 0.0), Wallis ed altri (1989) archiviate diagnosi prenatale in una famiglia con 1 bambino affetto; the feto era colpiti. Monros ed altri (1995) descrissero Esperienze usando nuovi fiancheggiante marcatori la quale esse dichiararono aumentati the confidence di diagnosi prenatale to pressoché 100%.

TRATTAMENTO CLINICO

Peterson ed altri (1988) osservarono miglioramento quando amantadine hydrochloride era oralmente somministrarono.

Rustin ed altri (1999) valutata gli effetti dell'idebenone, a radicali liberi scavenger, in 3 pazienti con atassia di Friedreich. Their razionale per lo studio era basandosi sul fatto che la fratassina gene è coinvolto nel regolazione di mitocondriale ferro contenuto. Rustin ed altri (1999) usata un in vitro sistema per chiarire il meccanismo di ferro-indotti danno e to esame l'effetto protettivo di vari sostanze. La in vitro dati suggerì che entrambi ferro chelatori e antiossidanti farmaci che possa ridurre ferro sono potenzialmente nocivo in pazienti con atassia di Friedreich. Al contrario, preliminaria ritrovamenti in pazienti suggerì che idebenone protegge muscolo cardiaco dalla ferro-indotti danno.

Carroll ed altri (1980) riportava in una Friedreich's Atassia Associazione in Inghilterra, a volontari organizzazione dei pazienti e loro famiglie e amici.

Lynch ed altri (2002) rividero le basi genetiche, le considerazioni diagnostiche, terapia, e utilità di genetica esaminazioni per atassia di Friedreich.

Jauslin ed altri (2002) sviluppato a cellulare analisi sistema che discriminates fra fibroblasti da FRDA pazienti e non colpiti donatori sulla base delle loro sensibilità to farmacologiche inibizione di de novo sintesi di glutatione. L'integrazione con selenio effectively migliorava the viabilità di FRDA fibroblasti, suggerendo che basale selenio concentrazioni può non essere sufficiente to permettono un adeguata aumento nell'attività di certi detossificazione enzimi, tipo la glutatione peroxidase (GPX; vedere 138320). Idebenone, a mitocondrialmente localizzata antiossidanti che ameliorates cardiomiopatia in FRDA pazienti, come pure altre lipophilic antiossidanti, proteggeva FRDA cellule dalla morte cellulare. Jauslin ed altri (2002) suggerì che piccole-molecole GPX mimetics hanno potenziale come un trattamento per atassia di Friedreich e presumibilmente anche per altre malattie neurodegenerative con mitocondriale danneggiamento.

EREDITARIETA'

L'atassia di Friedreich è ereditata come un malattia autosomica recessiva (Andermann ed altri, 1976; Montermini ed altri, 1997).

MAPPATURA

Diversamente una forma di dominante atassia (SCA1; 164400), atassia di Friedreich does non mostrano il collegamento a HLA e altre cromosoma 6 marcatori. Chamberlain ed altri (1987) esclusero cromosoma 19 come il sito del anormalità in questa malattia. Keats ed altri (1987) studiarono collegamento fra FA e 36 polimorfiche sangue gruppo e proteina marcatori in 3 popolazioni di pazienti: 16 famiglie dal endogamica Acadian popolazione dalla Louisiana, 21 franco-canadese famiglie dalla Quebec, e 9 apparentemente famiglie non imparentate inglesi. No evidenze di collegamento eterogeneità vennero trovate tra the popolazioni. La negative punteggi lod esclusero the FA locus dalla più che 20% del genoma.

Chamberlain ed altri (1988) assegnarono il gene mutazione responsabili per atassia di Friedreich to 9p22-cen by genetica collegamento ad un anonimo DNA marcatore e al interferon-beta gene probe (INFB; 147640). La anonimo probe, chiamato MCT112 (D9S15), era stato assegnarono to prossimale 9q by multipunto le analisi collegate; INFB mappa a 9p21. Con INFB, the massimo punteggio lod era 2.98 a un maschio ricombinazione frazione di 0.10. La massimo punteggio lod fra FRDA e MCT112, calcolata per combinata sessi, era 6.41 a a ricombinazione frazione di 0.0 (0 to 5% confidence intervallo). No ricombinanti si osservavano fra FRDA e the probe.

In studi di 33 famiglie, Fujita ed altri (1989) mostrava tight collegamento con D9S15, la quale mappa a 9q (HGM9); massimo lod = 6.82 a teta = 0.02. Close collegamento venne trovata anche con D9S5; massimo punteggio lod = 5.77 a teta = 0.00. Fujita ed altri (1989) trovato meno chiuse collegamento con INFB. Keats ed altri (1989) realizzarono che la malattia in persone di Acadian ancestry è determinarono by un gene a la stessa locus, inasmuch come the Acadian forma mostrava collegamento nella stessa DNA marcatore, D9S15, che è stato trovato in altre studi (massimo lod = 5.06 a teta = 0.0).

Fujita ed altri (1989) conclusero che la locus FRDA si trova sulla prossimale porzione del braccio lungo del cromosoma 9, non nel braccio corto. Essi mostrarono a chiuse il collegamento a 2 DNA marcatori: massimo lod = 11.36 a FRDA = 0.00 per D9S15; massimo lod = 6.27 a beta = 0.00 per D9S5. D9S5 venne mappata to 9q12-q13 con l'ibridazione in situ. Essi suggerirono che la gruppo è situato distale al heterochromatic regione, per es., 9q13-q21. La collegamento informazioni era si estendeva by Hanauer ed altri (1990).

Con ibridazione in situ, Raimondi ed altri (1990) anche assegnarono the D9S5 locus, la quale è stato trovato essere molto strettamente collegato all'atassia di Friedreich, to 9q12-q13. In studi in Italia, Pandolfo ed altri (1990) ottennero risulta la quale, quando combinata con quelle riportati da altri, indicavano chiuse collegamento del locus FRDA e marcatori D9S5 e D9S15. La collegamento dati erano supportavano by chiuse fisica collegamento di D9S5 e D9S15 by pulsed campo gel elettroperesi.

Wallis ed altri (1990) identificarono una ipervariabile microsatellite sequenza entro the cromosoma 9 marcatore MCT112, la quale è strettamente collegato to FRDA. La sistema di AC ripetizioni detects 7 alleli andanti in dimensione dalla 195 to 209 paia di basi, sostanzialmente crescente inpermativity alla locus. La massimo punteggio lod di FRDA rispetto MCT112 era 66.91 a a ricombinazione frazione di teta = 0.00. Hypervariable AC ripetizioni di questo tipo erano descritta da Weber e Maggio (1989) e by Litt e Luty (1989).

Usando marcatore D9S15 in ibridazione in situ studi, Shaw ed altri (1990) localizzata the locus FRDA to 9q13-q21.1. Wilkes ed altri (1991) identificarono 11 CpG isole nel 1.7-megabase intervallo molto probabilmente to contiene the locus dell'atassia di Friedreich, basate on il suo tight collegamento al anonimo DNA marcatori MCT112 e DR47. Ogni di questi regioni è considerarono a potenziale candidate sequenza per the mutato gene in questa malattia, sino no precise localizzazione della malattia gene relative al marcatori può essere ottennero dalla ricombinazionale eventi. Quattro del CpG isole vennero identificati con analisi di 3 YAC cloni includendo the MCT112/DR47 gruppo over a 700-kb intervallo.

In 11 Acadian famiglie dalla southwest Louisiana, Sirugo ed altri (1992) trovato evidenze di forte effetto fondatore: uno specifico si estendeva aplotipo estendentisi 230 kb fra marcatori D9S5 e D9S15 era presente on 70% di indipendente FA cromosomi e solo once (6%) sulla normale ones. In una collegamento studio di 3 grandi FA famiglie di tunisini origine, Belal ed altri (1992) identificarono una meiotico ricombinazione in un non colpiti individuo, la quale esclusero a 150-kb segmento, includendo D9S15, come una possibile locazione per the locus FRDA. Rodius ed altri (1994) costituite a YAC contig extending 800 kb centromerico al chiusamente collegato D9S5 e isolata 5 nuovi marcatori microsatelliti dalla questo regione. Usando omozigosità by discendenti e associazione con fondatore aplotipi in isolata popolazioni, esse identificarono una fase-conosciute ricombinazione ed una probabile historic ricombinazione on aplotipi dell'isola di Reunione pazienti, entrambi della quale messe 3 del 5 marcatori prossimale to FRDA. Questo erano la prima chiuse FRDA fiancheggiante marcatori essere identificarono sulla centromerico lato. Gli altri 2 marcatori permesso Rodius ed altri (1994) to narrow il punto di rottura di un precedentemente identificarono distale ricombinazione. Riassumendo, the risulta messe the locus FRDA in una 450-kb intervallo, piccole abbastanza per diretta search dei candidati geni.

Mappatura studi mostrava che la locus FRDA è più strettamente collegato to D9S5 e D9S15 la quale si trovano solo 250 kb apart. A ricombinante dimostrarono by Chamberlain ed altri (1993), come pure l'analisi di FRDA-collegato aplotipi in una popolazione con una effetto fondatore (Sirugo ed altri, 1992), suggerì che la malattia gene si trova sulla D9S5 lato del D9S15-D9S5 intervallo. La orientazione del 2 marcatori in relazione al centromero e to ogni altre non poteva essere determinarono, comunque. (La massimo punteggio lod era 96.69 a teta = 0.01 per D9S15 e 98.22 a teta = 0.01 per D9S5.) Fujita ed altri (1991) descrissero evoluzionisticamente conservato sequenze attorno the D9S5 locus che possa corrisponde in una gene candidato per FRDA.

ETEROGENEITA'

Inverno ed altri (1981) trovato circa twice come molti prima-cugini matrimoni tra i genitori di rami famigliari colpiti come era aspetti; questo suggerì eterogeneità genetica per loro. Eterogeneità genetica era sought by Chamberlain ed altri (1989) il quale typed membri di 80 famiglie con la cromosoma 9 marcatore MCT112, precedentemente mostrato essere chiusamente collegato nella malattia locus. No evidenze di eterogeneità era scoprirono. La combinata totale punteggio lod era 25.09 a a ricombinazione frazione di 0.00.

Cromosoma 9p Locus

Kostrzewa ed altri (1997) fornirono forte evidenze di un seconda locus FRDA on 9p. Studiando 2 famiglie, ogni con un fratello e sorella con FRDA, esse non poteva rivelare una mutazione in STM7/X25. Ulteriori, analisi dell'aplotipo del regione STM7/X25 del cromosoma 9 dimostrarono che la rilevanti porzione di che cromosoma differiva nei pazienti. Sebbene i pazienti studiarono aveva tipiche FRDA, 1 fratello e sorella aveva the infrequenti sintomo di mantenga riflessi tendinei. In order ad investigare se mantenga riflessi tendinei sono caratteristica di FRDA causata da il secondo locus, che loro chiamarono FRDA2 (601992), esse studiarono un non imparentati FRDun paziente con mantenga riflessi tendinei. La osservazione di tipiche mutazioni in STM7/X25 (GAA espansioni) in questo paziente mostrasse che la 2 geneticamente differenti forme di FRDA non possono essere distinguesse clinicamente.

GENETICA MOLECOLARE

Delatycki ed altri (1999) stabilirono che 2% dei casi di atassia di Friedreich sono dovuto una mutazione puntiformi nel gene FXN (606829), l'altro 98% essendo dovuta a espansione di un ripetizione del trinucleotide GAA nell'introne 1 del gene FXN (606829.0001). Essi indicavano che 17 mutazioni aveva fino ad ora been descrissero. Similarmente, Lodi ed altri (1999) citavano dati indicanti che la GAA tripletta espansione nella prima introne del gene FXN è la causa dell'atassia di Friedreich in 97% dei pazienti.

CORRELAZIONI GENOTIPO/FENOTIPO

Filla ed altri (1996) studiarono la relazione fra the trinucleotide (GAA) ripetizione lunghezza e caratteristiche cliniche nell'atassia di Friedreich. La lunghezza del FA alleli andava dal 201 to 1,186 ripetizione unità. Non c'era sovrapposte fra the dimensione del normale alleli e the dimensione di alleli trovato in FA. La lunghezze di entrambe the più grandi e the più piccola alleli variava inversamente con la dell'età all'insorgenza della malattia. Filla ed altri (1996) riportarono che la media allele lunghezza era significativamente più alta in FA pazienti con diabete e in coloro con la cardiomiopatia. Essi notarono che c'era meiotico instabilità con una media variazione di 150 ripetizioni. Isnard ed altri (1997) esaminarono the correlazioni fra la gravità di ipertrofia ventricolare sinistra nell'atassia di Friedreich e il numero di GAA ripetizioni. Left ventricolare spessore della parete era misurato in 44 pazienti usando M-mode L'ecocardiografia e correlato con GAA espansione dimensione sulla più piccola allele (267 to 1200 ripetizioni). A importanza vennero trovate correlazioni (r = 0.51, p meno del 0.001), highlighting una importante ruolo per fratassina nel regolazione di ipertrofia cardiaca.

In uno studio di 187 pazienti con autosomica recessiva atassia, Durr ed altri (1996) trovarono che 140, con all'età di all'insorgenza andante dalla 2 to 51 anni, erano omozigote per una GAA espansione che aveva 120 to 1,700 ripetizioni del trinucleotides. Riguardo una-quarter dei pazienti, nonostante essendo omozigote, aveva atipiche atassia di Friedreich; essi erano più vecchia a presentazione ed aveva intatti riflessi tendinei. Larger GAA espansioni correlato con più precoce età dell'insorgenza e shorter volte to perdita di ambulation. La dimensione del GAA espansioni (e particolarmente che del più piccola di ogni pair di alleli) era associato con la frequenza di cardiomiopatia e perdita di riflessi nel arti superiori. La GAA ripetizioni erano instabile durante trasmissione. Perciò, the spettro clinico dell'atassia di Friedreich è broader che precedentemente riconosciuta, e the diretta molecolari esame per the GAA espansione è utile per la diagnosi, prognosi, e consulto genetico.

Pianese ed altri (1997) presentarono dati suggerendo che (1) the FRDA GAA ripetizione è altamente instabile durante meiosi, (2) contrazioni sono più numerose espansioni, (3) entrambi parentali fonte e sequenza lunghezza sono importante fattori in variabilità di FRDA espanse alleli, e (4) the tendenza to contract o expand does non sembrano essere associato con particolare aplotipi. Perciò, essi conclusero che gene FRDA variabilità appare essere differenti da quella trovato con altre tripletta malattie.

Bidichandani ed altri (1997) trovato un atipiche FRDA fenotipo associato con una rimarcabilmente lenta rate della progressione della malattia in una caucasico famiglia. It era causata da eterozigosi composta per una G130V mutazione missenso (606829.0005) e the GAA espansione del gene FXN. La mutazione missenso G130V era il secondo mutazione essere identificarono nel gene FXN e la prima essere associato con una variante FRDA fenotipo. Questo e l'altro riportarono mutazione missenso (I154F; 606829.0004) mapparono entro l'altamente conservato sequenza dominio nel terminale C del fratassina gene. Poiché the G130V mutazione era improbabile a colpire la capacità della prima 16 esoni del limitrofo STM7 gene to codificano a funzionale phosphatidylinositol fosfato chinasi, Bidichandani ed altri (1997) dibattuto il ruolo di STM7 nell'atassia di Friedreich.

McCabe ed altri (2002) riportarono variabilità fenotipica in un fratello ed una sorella colpiti con eterozigosi composta per the G130V mutazione ed una GAA espansione. La prima sib, a 34- anni uomo, prima presentarono all'età di 10 con gambe rigidità della articolazioni e lieve andatura atassica e successivamente sviluppato importanza spasticità degli arti. Sua sorella aveva insorgenza della malattia all'età di 15, con atassia progressiva e mancanza di spasticità degli arti.

Poiché atassia di Friedreich è un malattia autosomica recessiva, it does non mostrano tipiche caratteristiche osservarono in altre dinamica mutazione malattie, tipo la anticipazione. Monros ed altri (1997) analizzarono the GAA ripetizione in 104 FA pazienti e 163 portatore parenti precedentemente definito by le analisi collegate. La GAA espansione venne trovato in tutti i pazienti, la maggior parte delle (94%) di loro essendo omozigote per la mutazione. Essi dimostrarono che variabilità clinica in FA è correlati al dimensione del espanse ripetizione: più leggera forme della malattia (a tarda insorgenza FA e FA con mantenga riflessi) erano associate con shorter espansioni, specialmente con la più piccola del 2 espanse alleli. L'assenza di cardiomiopatia era anche associato con shorter alleli. dinamiche del GAA ripetiziUna erano investigarono in 212 genitore-discendenti coppie. Meiotic instabilità mostrava a sesso pregiudizio: paternamente trasmessa alleli tended to decremento in una lineare way che dipendevano sulla paterna espansione dimensione, mentre materna alleli sia aumentati o diminuita in dimensione. Tutti ma 1 dei pazienti con una tarda insorgenza FA erano omozigote per the GAA espansione; the eccezionale individuo era eterozigoti per l'espansione e per un'altra sconosciuta mutazione. Tutti ma 1 del FA pazienti con mantenga riflessi esibivano un neuropatia assonale sensoria. Comunque, preservazione delle loro riflessi tendinei suggerì che la fisiologiche percorsi del reflex arch rimaneva funzionale. A chiuse relazione vennero trovate fra a tarda insorgenza malattia e assenza di malattia cardiaca muscolare.

Delatycki ed altri (1999) studiarono FRDA1 mutazioni in FA pazienti dalla Eastern Australia. Degli 83 persone studiarono, 78 erano omozigote per un espanse GAA ripetizione, mentre l'altro 5 aveva un espansione in una allele e una mutazione puntiforme nel altre. Gli autori presentarono a analisi studio di 51 pazienti omozigote per un espanse GAA ripetizione. Essi identificarono un associazione fra the dimensione del più piccola del 2 espanse alleli e età dell'insorgenza, dell'età di dentro carrozzina, scoliosi, danneggiata vibration sense, e la presenza di foot depermity. Comunque, no importanza associazione venne identificata fra the dimensione del più piccola allele e cardiomiopatia, diabete mellito, perdita di proprioception, o vescica sintomi. La più grandi allele dimensiUna era associato con vescica sintomi e la presenza di foot depermity.

PATOGENESI

Babcock ed altri (1997) caratterizzata the fratassina omologo in Saccharomyces cerevisiae, denominati YFH1, la quale codifica una proteina mitocondriale coinvolto in ferro omeostasi e respiratoria funzione. Essi suggerirono che characterizing il meccanismo by la quale YFH1 regola ferro omeostasi in lievito may aiuta definiscono the patologiche processo portante a cellule danneggiamento nell'atassia di Friedreich. La knockout del YFH1 gene in lievito mostrava una grave difetto di mitocondriale respirazione e perdita di mtDNA associato con elevati intramitocondriale ferro (Babcock ed altri, 1997; Koutnikova ed altri, 1997; Wilson e Roof, 1997).

Cavadini ed altri (2000) mostrava che di tipo selvatico FRDA cDNA can complemento the YFH1 proteina-carente lievito (YFH1-delta) by previene I mitocondriale accumulazione di ferro e ossidativa danneggiamento associato con perdita di YFH1. La G130V mutazione (606829.0005) colpiti proteina stabilità e producevano in bassi livelli di mature fratassina, la quale erano nevertheless sufficiente al recupero YFH1-delta lievito. La W173G (606829.0007) mutazione colpiti proteina processamento e stabilità e producevano in grave mature fratassina carenza. Espressione del FRDA W173G cDNA in YFH1-delta lievito porta a aumentati livelli di mitocondriale ferro la quale non erano come elevati come in YFH1-carente cellule ma erano sopra la soglia per ossidativa danneggiamento del DNA mitocondriale e centri ferro-zolfo, causante a tipiche YFH1-delta fenotipo. Cavadini ed altri (2000) conclusero che fratassina funzioni simili YFH1 proteina, fornendo aggiuntive experimental supporto per l'ipotesi che FRDA è una malattia di mitocondriale ferro omeostasi.

Rotig ed altri, (1997) suggerì che la fratassina gene gioca un ruolo nel regolazione di mitocondriale ferro contenuto. Essi trovato a carenza combinata di un ciclo di Krebs enzima, aconitasi (100880, 100850), e 3 complessi della catena respiratoria mitocondriale in biopsia endocadiaca campioni dalla 2 pazienti non imparentati con FRDA. Tutti 4 enzimi condividono ferro-zolfo (Fe-S) gruppo-contenenti subunità di mitocondriale i complessi respiratori I, II, e III che sono danneggiare by ferro sovraccarico attraverso generazioni di ossigeno-libero radicali. La distruzione del YFH1 gene producevano in molteplici Fe-S-dipendente enzima carenze in lievito. La carenza di Fe-S-dipendente attività enzimatica in entrambi FRDA pazienti e lievito devono essere correlati to mitocondriale accumulazione di ferro, specialmente come Fe-S proteine sono rimarcabilmente sensibili ai radicali liberi. Rotig ed altri (1997) suggerì che mutato fratassina scatena aconitasi e mitocondriale Fe-S respiratoria enzima carenza nell'atassia di Friedreich, la quale should di conseguenza be regarded come una malattia mitocondriale.

Koutnikova ed altri (1997) dimostrarono che umano fratassina colocalizza con la proteina mitocondriale citocromo-c ossidasi in cellule HeLa e conclusero che atassia di Friedreich è una malattia mitocondriale causata da mutazione nel genoma nucleare.

Wilson e Roof (1997) suggerì che disfunzione mitocondriale contributes to FRDA patofisiologia. Gray e Johnson (1997) speculato che la progressione dell'atassia di Friedreich e l'associazione di cardiomiopatia ipertrofica, cecità, sordità, e diabete mellito sono coerente con una malattia mitocondriale.

Per provare questa ipotesi che atassia di Friedreich è una malattia di mitocondriale sforzo ossidativo, Wong ed altri (1999) studiarono colture di fibroblasti portatori omozigote GAA ripetizione espansioni. La FRDA fibroblasti erano ipersensibile to ferro sforzo e considerevolmente più sensibili to perossido di idrogeno che erano cellule di controllo. La ferro chelator deferoxamine recuperava FRDA fibroblasti più che controlli dalla indotta da ossidanti morte, ma media mitocondriale ferro contenuto era solo 40% più grande in FDRA fibroblasti. Il trattamento con apoptosi inibitori recuperava FDRA ma non cellule di controllo dalla ossidante sforzo, e staurosporine-indotti caspasi-3 (600636) attività era più alta in FDRA fibroblasti, coerente con la possibilità che un apoptotico passo a monte della caspasi-3 è attivato in FDRA fibroblasti.

Lodi ed altri (1999) riportarono in vivo evidenze di danneggiata mitocondriale respirazione nei muscoli scheletrici di FRDA pazienti. Usando fosperea spettroscopia a risonanza magnetica, essi dimostrarono a massimo rate di muscoli produzione mitocondriale di ATP al di sotto the normale gamma da in tutti 12 FRDA pazienti ed una forte negative correlazioni fra che massimo rate e il numero di GAA ripetizioni nel più piccola allele. Questi risultati mostrava che FRDA è una codificati dal nucleo malattia mitocondriale che colpisce fosforilazione ossidativa e fornirono a razionale per trattamenti tendenti aumentare funzione mitocondriale in questa malattia. Lodi ed altri (1999) misero in evidenza che muscoli scheletrici deficit non sono clinicamente apparente in pazienti con atassia di Friedreich. It non era chiaro perché la malattia fenotipo è così preminenti nel sistema nervoso e cuore. Questo tessuti hanno la più grande espressione di fratassina e potesse essere aspetti to mostrano la più grande fenotipo, ma se fratassina colpisce funzione mitocondriale, perché sono altre mitocondri-ricca tessuti, tipo la muscoli scheletrici, non clinicamente colpiti? Uno spiegazione, suggerì by Lodi ed altri (1999), è che perché delle loro malattia atassia di Friedreich pazienti cannot esercizio al point a la quale a muscoli scheletrici difetto è apparente. Un secondo potenziale risposta era fornirono by Esposito ed altri (1999), il quale riportarono che muscoli scheletrici e cardiaco mostrano vastly differenti risposte to deficit in ATP generazioni. Essi dimostrarono che muscoli scheletrici can aumento antiossidanti difese in una più grande livello che muscolo cardiaco, di conseguenza rendering gli ultimi più suscettibile to ossidante danneggiamento. Un terzo risposta è che muscoli scheletrici derives a importanza ammontare di energia dalla glicolisi, mentre cardiaca miociti derive la maggior parte delle delle loro ATP dal ossidazione di libero acidi grassi. difetti mitocondriali dovrebbe preferenzialmente be visto in tessuti che sono più reliant on respiratoria ossidazione (Kaplan, 1999).

Tan ed altri (2001) riportarono che linfoblasti di FRDA eterozigoti composti erano più sensibili to sforzo ossidativo by sfida con libero ferro, perossido di idrogeno, e libero ferro più perossido di idrogeno, coerente con una Fenton chimiche meccanismo di patofisiologia. Dopo transfecting il gene FRDA dentro FRDA eterozigoti composti cellule, FRDA mRNA e proteina erano prodotto a vicino a-fisiologiche livelli, e sensibilità to ferro e perossido era ridotta to controllo livelli. La FRDA eterozigoti composti cellule aveva diminuita potenziale di membrana mitocondriale come pure più bassa attività della aconitasi e ICDH (2 enzimi supportando potenziale di membrana mitocondriale), e twice il livello di filtrable mitocondriale ferro. Ferro sfida causata aumentati mitocondriale ferro livelli e diminuita potenziale di membrana mitocondriale, entrambi della quale risolti dopo trasfezione. Poiché libero ferro è tossiche, l'osservazione che fratassina carenza (sia direttamente o indirettamente) causa un aumento in filtrable mitocondriale ferro suggerisce a ipotesi per il meccanismo della morte cellulare nell'atassia di Friedreich.

Usando the differentiial mostrano tecnica, Pianese ed altri (2002) dimostrarono sottoregolazione di mitogeno-attivato proteina chinasi chinasi-4 (MAP2K4; 601335) mRNA in fratassina-sovraesprimevano cellule. La fratassina sovraespressione anche ridotta c-Jun terminale N chinasi (vedi 601158) fosforilazione. Ulteriori, esposizione di FRDA fibroblasti to numerosi forme di ambientali sforzo causata un sovraregolazione di phospho-JNK e phospho-c-Jun. A significativamente più alta attivazione della caspasi-9 (CASP9; 602234) veniva osservata in FRDA rispetto controllo fibroblasti dopo siero ritiro. Gli autori suggerirono la presenza, in cellule da pazienti con FRDA, di un 'iperattivo' sforzo percorso di segnalazione, e proposero che il ruolo di fratassina in FRDA patogenesi poteva essere spiegato, almeno in parti, by questo iperattività.

atassia di Friedreich è caratterizzata da un fenotipo variabile la quale può includono anche cardiomiopatia ipertrofica e diabete. Giacchetti ed altri (2004) riportarono un influenzano del mtDNA aplogruppi sulla atassia di Friedreich fenotipo. I pazienti appartenenti all'aplogruppo di mtDNA U vennero trovati avere a ritardo di 5 anni nel insorgenza della manifestazioni ed una più bassa rate di cardiomiopatia.

Ruolo della Trinucleotide Repeat

Usando RNase protezione campioni, Bidichandani ed altri (1998) mostrava che la GAA ripetizione per se interferes con in vitro trascrizione in una lunghezza-dipendente maniera, con entrambi procariotici e eucariotiche enzimi. Questo interferenza era più pronunciato nel fisiologiche orientazione della trascrizione, quando sintesi del GAA-ricca trascritti era attempted. Questi risultati vennero considerate coerente con la osservarono negative correlazioni fra tripletta-ripetizione lunghezza e le età dell'insorgenza della malattia. Usando in vitro chimiche probing strategie, esse mostravano inoltre che la GAA tripletta ripetizione adopts un inusuale DNA struttura, dimostrarono by hyperreactivity to osmium tetrossido, hydroxylamine, e diethyl pyrocarbonate. Questi risultati aumentate la possibilità che la GAA tripletta ripetizione espansione possa derivare in un inusuale yet stabili DNA struttura che interferes con trascrizione, infine portante in una cellulare carenza di fratassina.

Sakamoto ed altri (1999) descrissero una nuova DNA struttura, sticky DNA, per lunghezze di (GAA-TTC)n trovato nell'introne 1 del fratassina gene dei pazienti con atassia di Friedreich. Sticky DNA è formato da l'associazione di 2 purine-purine-pirimidina (R-R-Y) triplexes in negativamente supercoiled plasmidi a neutral pH. GAA-TTC ripetizioni di più che 59 copie formato sticky DNA e inibiva trascrizione in vivo e in vitro. (GAAGGA-TCCTTC)65, anche trovato nell'introne 1 del fratassina gene, non forma sticky DNA, inibiscono trascrizione, o associate con la malattia. Questi risultati suggerì che R-R-Y triplexes e/o sticky DNA può essere coinvolto nel eziologia dell'atassia di Friedreich. La trinucleotide ripetizione espansione (TRE) riduce gene trascrizione (Ohshima ed altri, 1998), probabilmente perché it perces DNA adottato a sticky confermazione (Sakamoto ed altri, 1999).

Per spiegare il meccanismo by la quale sticky DNA inibisce trascrizione, Sakamoto ed altri (2001) condusse studi in vitro e mostrava che l'ammontare di RNA sintetizzato diminuita come il numero di (GAA-TTC)n ripetizioni aumentati. Confirming più precoce studi, Sakamoto ed altri (2001) mostrava che l'ammontare di RNA sintetizzato da un sticky DNA template era significativamente ridotta comparato to l'ammontare di RNA sintetizzato da un simili sized lineare template. Ulteriori studi mostrava che la sticky DNA struttura, ma non the lineare sequenza, sequesters the RNA polimerasi, persino senza trascrizione iniziazione, provocante in trascrizione inibizione.

Collegamento disequilibrium (LD) fra the locus FRDA e limitrofo marcatori suggerisce 2 ipotesi: sia un singolo o alcuni ancestrali mutazioni gave rise al presente FRDA-associato trinucleotide ripetizione, o ci sono ricorrenti espansioni in una popolazione's reservoir di un-rischio alleli, il generazioni della quale rappresenta the founding evento ('pre-mutazione'). La latter ipotesi, prima proposero per distrofia miotonica (160900) (Imbert ed altri, 1993), è supportavano delle risultati di 2 classi del normale alleli: 'piccole normale' (SN: 5-10 ripetizioni) e 'grandi normale' (LN: 12-60 ripetizioni). Le iperespansioni possano avere avevano avuto origine dal seconda classe by DNA polimerasi slippage che portano alcune di loro a raggiungere la soglia per instabilità. LN alleli contenenti uninterrupted runs di più che 34 triplette GAA hanno occasionalmente stata osservata to sottoporsi Le iperespansioni to centinaia di triplette in una generazioni, e LD analisi mostra che la stessa aplotipi sono associato con LN e iperespansi alleli (Cossee ed altri, 1997; Montermini ed altri, 1997).

Puccio e Koenig (2000) riassunte conoscenza della funzione di fratassina e il suo disfunzione nell'atassia di Friedreich. Roy e Andrews (2001) rividero malattie di ferro metabolismo, con emphasis on aberrations in emocromatosi (235200), atassia di Friedreich, aceruloplasminemia (604290), e altre ereditata malattie.

Saveliev ed altri (2003) dimostrarono che la relativamente corto tripletta ripetizione espansioni trovato in distrofia miotonica e atassia di Friedreich confer variegation dell'espressione in un collegato transgene nei topi. Silencing era correlato con una decremento in promotore accessibility e era aumentano delle classiche posizione effetti variegation (PEV) modificatore etrocromatina proteina-1 (HP1; 604478). Notably, tripletta ripetizione-associato variegation non venne ristretto to classiche heterochromatic regioni ma avvenne irrespective di cromosomica locazione. Poiché the fenomeno descrissero condividono importante caratteristiche con PEV, Saveliev ed altri (2003) suggerì che la meccanismi sottostante etrocromatina-mediato silencing può avere un ruolo in gene regolazione a molti siti traverso the mammiferi genoma e may modulate the estesa di gene silencing e pertanto gravità nei numerosi tripletta-ripetizione malattie.

Usando piccole pool-PCR esaminare DNA di vari tessuti, De Biase ed altri (2007) trovato un dell'età di-dipendente progressive instabilità di espanse FXN alleli. Un 18-settimana-old colpiti feto mostrava a bassa livello di instabilità (4.2%) comparato in una 24- anni paziente (30.6%). La generale mutazione carico era sbilanciato in favor di contraction in entrambi pazienti. Ulteriori analisi dalla 10 pazienti o portatori di un espanse allele confermarono i ritrovamenti. De Biase ed altri (2007) conclusero che somatica instabilità avviene prevalentemente dopo precoce embrionici sviluppo, continua traverso vita, e può contribuire to alcune a tarda insorgenza casi.

Con esaminazione postmortem di molteplici tessuti dalla 6 FRDA pazienti, De Biase ed altri (2007) trovarono che la gangli delle radici dorsali mostrava a importanza dell'età di-dipendente aumento in frequenza di grandi GAA ripetizione espansioni (0.5% a 17 anni to 13.9% a 47 anni) comparato ad altri tessuti. Gli autori conclusero che somatica instabilità del GAA ripetizione può contribuire direttamente to degenerazione del gangli delle radici dorsali e al patogenesi e progressione di altre caratteristiche dell'atassia di Friedreich.

GENETICA DI POPOLAZIONE

atassia di Friedreich avvienecon una prevalenza di approssimativamente 1/50,000 nei caucasici popolazioni, ma è rara tra sub-Saharan africani e non esiste nel Far East (Koenig, 1998). Dean ed altri (1988) trovato a particolarmente alto frequenza di FA in Cyprus.

A relativamente alto frequenza dell'atassia di Friedreich è stato trovato nel Rimouski area del Province di Quebec (Barbeau, 1978). E' stato differenziato da un atassia spastica che avvieneparticolarmente nel Charlevoix-Saguenay regione di che province (vedi 270550). atassia di Friedreich in 'tipiche' franco-canadese pazienti (per es., quelle nel province di Quebec) mostra differenze cliniche dalla FA nel Acadian popolazione di Louisiana, la quale similmente came originalmente della Francia: a seguito un iniziale periodo di paralleli sviluppo della malattia, gli ultimi esibisce a più lentamente progressive periferica coinvolgimento (debolezza muscolare e perdita di vibratorie percezione) ed una più bassa incidenza o assenza di cardiomiopatia portante in una più a lungo vita span che comunemente trovato tra FA pazienti (Barbeau ed altri, 1984).

From la frequenza di consanguineità fra i genitori, Romeo ed altri (1983) stimata che la incidenza di FA in Italia come a whole è fra 1 in 22,000 e 1 in 25,000. L' incidenza nel sud della Italia, dove 16 del 18 consanguineo matrimoni erano concentrati, era simili (fra 1 in 25,000 e 1 in 28,000). Leone ed altri (1988) did una completa ascertainment di questa malattia in una definito area di northwestern Italia. Essi trovato a 30-anno sopravvivenza rate di 61%, suggerendo a meglio prognosi che precedentemente riportarono. Femmine fared meglio che maschi. Leone ed altri (1990) accertato 59 casi in una definito area di northwestern Italia. I pazienti erano distribuiti in 39 famiglie. La proporzione di prima-cugini matrimoni tra genitori dei pazienti (3%) era più bassa di quanto ci si aspettasse dalla Dahlberg's permula (8%). Questo risultati si pensò essere incompatible con eterogeneità genetica.

In una nationwide survey dei pazienti giapponesi, Hirayama ed altri (1994) stimata la prevalenza di tutti forme di spinocerebellar degenerazione essere 4.53 per 100.000; di questi, 2.4% aveva atassia di Friedreich. Comunque, loro definizione dell'atassia di Friedreich è a variance da quella proposero by Harding (1981), che venne in comune usage al momento dello studio. Specificatamente, esse riportava to storia familiare la quale è 'solitamente presente' come inusuale per una malattia recessiva. Ulteriori, esse non esclude pazienti i quali aveva mantenga knee jerks nor did esse richiede la presenza di segno di Babinski.

Juvonen ed altri (2002)'dissezionò' l'epidemiologia dell'atassia di Friedreich in Finlandia by combinante risulta da un nationwide clinico survey ed una molecolari portatore esaminazioni studio. Nella generale popolazione di Finlandia, la frequenza portatore era solo 1 in 500, corrispondenti in una nascita incidenza di 1 in una milioni. Nella più sparsely populated northern Finlandia, la frequenza portatore era 5 volte più alta e 4 del 7 finnica FRDA pazienti avevano avuto origine dalla questo regione. Le analisi dell'aplotipo rivelarono le maggiori universal rischio aplotipo in tutti del investigarono pazienti. Alleli nel uppermost fine del normale variazione (28-36 GAA) erano totalmente mancante nel finnica popolazione. La relative enrichment del FRDUna mutazione nel north si pensò fino ad oggi back al interno migrazione movimenti e the settling di northern Finlandia nel 1500s. La mancante reservoir di espansione-predisponenti grandi normale alleli nel fratassina gene trovato in questo studio si pensò essere una spiegazione per the rarità dell'atassia di Friedreich in Finlandia. la stessa fenomeno era stato visto nella malattia di Huntington, la quale è rara in Finlandia ed è associato con una bassa frequenza di grandi normale CAG ripetizioni.

Usando collegamento disequilibrium analisi basate on aplotipo dati di 7 polimorfiche marcatori chiuse al fratassina gene, Colombo e Carobene (2000) stimata the dell'età di di FRDA founding mutazione evento(s) essere almeno 682 +/- 203 generazioni (95% confidence intervallo: 564-801 generazioni), a dating che è coerente con piccolo o no negative selezione e fornisce ulteriori evidenze per un antico spread di un premutazione (a-rischio alleli) in western Europa. Presumendo 20 to 30 anni per generazioni, queste risulta dated the spread del premutazione in western Europa almeno back to 9,000 to 14,000 anni B.C., ma anche come far come 17,000 to 24,000 anni fa, a periodo del tempo a seguito the Upper paleolitica popolazione espansione (Harpending ed altri, 1998). Comunque, the stimata dell'età di può non attualmente be the dell'età di della mutazione evento(s) per se, ma the dell'età di di un popolazione collo di bottiglia attraverso la quale the western europei antenati passed. Ulteriori, sino the intronico espansione è documentarono in non-western europei popolazioni come ben, the basilari fondatore evento(s) behind the FRDUna mutazione (per es., generazioni di cromosomi portante LN alleli, probabilmente di sub-Saharan africani origine) può esseren be in qualche modo più vecchia in order to spiegano the ampia spread traverso l'intero di Europa, the Medio Oriente, e Nord Africa.

In 110 non imparentati portoghese e brasiliana famiglie con atassia spinocerebellare dovuta a a trinucleotide ripetizione espansione, Silveira ed altri (2002) trovarono che 64% di recessivamente ereditata casi aveva un espansione nel gene FRDA.

EVOLUZIONE

Collegamento disequilibrium (LD) fra the locus FRDA e limitrofo marcatori suggerisce 2 ipotesi: sia un singolo o alcuni ancestrali mutazioni gave rise al presente FRDA-associato trinucleotide ripetizione, o ci sono ricorrenti espansioni in una popolazione's reservoir di un-rischio alleli, il generazioni della quale rappresenta the founding evento ('pre-mutazione'). La latter ipotesi, prima proposero per distrofia miotonica (Imbert ed altri, 1993), è supportavano delle risultati di 2 classi del normale alleli: 'piccole normale' (SN: 5-10 ripetizioni) e 'grandi normale' (LN: 12-60 ripetizioni). Le iperespansioni possano avere avevano avuto origine dal seconda classe by DNA polimerasi slippage che portano alcune di loro a raggiungere la soglia per instabilità. LN alleli contenenti uninterrupted runs di più che 34 triplette GAA hanno occasionalmente stata osservata to sottoporsi iperespansioni to centinaia di triplette in una generazioni, e LD analisi mostra che la stessa aplotipi sono associato con LN e iperespansi alleli (Cossee ed altri, 1997; Montermini ed altri, 1997).

MODELLO ANIMALE

Koutnikova ed altri (1997) clonarono il completo codificanti regione di topo fratassina e studiarono il suo modello dell'espressione in sviluppanti e tessuti adulti. Essi trovarono con l'ibridazione in situ analisi che topo fratassina espressione correlato ben con la main site di neurodegenerazione nell'atassia di Friedreich, ma l'modello di espressione era broader di quanto ci si aspettasse dal patologia della malattia. La fratassina mRNA era in modo predominante espresso in tessuti con una alto metabolica rate, includendo fegato, reni, grasso marrone, e cuore. Essi mostrarono che topo e lievito fratassina omologhi contiene un potenziale sequenza bersaglio mitocondriale nei loro terminale N domini e che distruzione del lievito gene risulta in disfunzione mitocondriale.

Cossee ed altri (2000) generarono un modello di topo dell'atassia di Friedreich by delezione dell'esone 4 del Frda gene, portante a inattivazione del Frda gene prodotto. Homozygous delezioni causata letalità embrionica alcuni giorni dopo impianto; no accumulazione di ferro veniva osservata durante embrionici resorption, suggerendo che morte cellulare può essere dovuta a un meccanismo indipendente di accumulazione di ferro. Gli autori suggerirono che la più leggera fenotipo in esseri umani può essere dovuta a residua fratassina espressione associato con la espansione mutazioni.

Attraverso a conditional gene targeting approccio, Puccio ed altri (2001) generarono in paralleli a striati muscoli fratassina-carente topo line ed una neuron/muscolo cardiaco fratassina-carente line, la quale insieme riprodurono importante progressive patofisiologiche e biochimici caratteristiche di umano atassia di Friedreich: ipertrofia cardiaca senza muscoli scheletrici coinvolgimento, grandi sensorie neuron disfunzione senza alterazione delle piccole sensorie e motori neuroni, e carente attività dei complessi I-III della catena respiratoria e dell'aconitasi. Questo modelli dimostrarono time-dipendente intramitocondriale accumulazione di ferro in una fratassina-carente mammal, la quale avviene dopo insorgenza del patologia e dopo inattivazione del Fe-S-dipendente enzimi. Questo topo mutante rappresenta la prima mammiferi modelli per esaminazione trattamento strategie per le malattie umane.

Miranda ed altri (2002) generarono knocknei topi con 25 to 36% fratassina livelli. Sebbene questo livello dell'espressione è simili con quanto di lievemente colpiti FRDA pazienti, the topo non esibisce deficit motorio, ferro sovraccarico, o meiotico/mitotiche instabilità.

Seznec ed altri (2004) mostrava che in fratassina-carente topo, carenza dell'enzima Fe-S avvenne a 4 settimane dalla nascita, prima di cardiaca dilatazione e concomitanti sviluppo di ipertrofia ventricolare sinistra, mentre mitocondriale accumulazione di ferro avvenne a a terminale stadio. La antiossidanti idebenone ritardato la malattia cardiaca insorgenza, progressione e morte di fratassina-carente animali by 1 settimana, ma non corretto the carenza dell'enzima Fe-S. Gli autori conclusero che fratassina è una necessario, sebbene nonessential, componente del Fe-S gruppo biogenesi, e che idebenone agisce a valle del primaria Fe-S enzima deficit.

Al-Mahdawi ed altri (2006) generarono 2 viable ceppi di umano FXN YAC topi transgenici portatori patogeniche 190 o 190+90 GAA ripetizione espansioni, rispettivamente, nell'introne 1 del gene umano FXN. Questo topo, la quale non aveva topo Fxn, mostrava diminuita livelli di umano fratassina mRNA e espressione della proteina in vari tessuti, includendo cervello, cuore, e muscoli scheletrici, come pure aumentati livelli di ossidavano proteine. Fenotipicamente, i topi transgenici mostrava deficit di coordinazione ed una progressive decremento in motori attività iniziata all'età di 3 mesi, sebbene nessuno sviluppato aperti atassia fino al 2 anni di età. Elettrofisiologici studi erano indicativa di un lieve, progressive neuropatia periferica. L'istologia mostrava grandi vacuoli in gangli delle radici dorsali neuroni e lieve deposito di ferro in cardiomiociti.

Clark ed altri (2007) trovarono che topi transgenici portatori espanse umano FXN GAA ripetizioni (190 o 82 triplette) mostrava tessuto-specifiche e dell'età di-dipendente somatica instabilità specificamente nel cerebello e gangli delle radici dorsali. La GAA(190) allele mostrava alcune instabilità by 2 mesi e importanza espansione by 12 mesi, leggermente maggiore del che di GAA(82), suggerendo che somatica instabilità era anche ripetizione lunghezza-dipendente. C'erano livelli più bassi di ripetizione espansione nei tessuti in proliferanti, indicanti che DNA duplicazione per se era improbabile essere a maggiori cause di età-dipendente espansione.

STORIA

La carenza di lipoamide deidrogenasi (diidrolipolo deidrogenasi) era stato dichiarata essere il difetto primario nell'atassia di Friedreich. Comunque, Robinson ed altri (1981) misero in evidenza che i livelli sono nella stessa gamma da osservarono in sani obbligatori eterozigoti per acidosi lattica dovuta alla carenza di questo enzima e suggerì che i bassi livelli in Friedreich pazienti è un fenomeno secondario. Dijkstra ed altri (1983) trovato bassa piruvato carbossilasi attività nel fegato e colture di fibroblasti di 7 casi di tipiche atassia di Friedreich. mitocondriale enzima malico è marcatamente ridotta in colture di fibroblasti da atassia di Friedreich pazienti (Stumpf ed altri, 1982). Obligatory eterozigoti mostrano livelli ridotti di mitocondriale enzima malico (Stumpf ed altri, 1983). That il livello dell'attività enzimatica in eterozigoti era 20% dei controlli, piuttosto che la aspetti 50%, possa derivare, nel view del autori, dalla interazione negativa del mutante e normale subunità nel tetramerica enzima. Gray e Kumar (1985) could rivelare no anormalità di sia citosolici enzima malico (ME1; 154250) o mitocondriale enzima malico in colture di fibroblasti da 6 pazienti con atassia di Friedreich. Fernandez ed altri (1986) similmente non trovarono anormalità di citoplasmatica enzima malico o mitocondriale enzima malico.

VEDI ANCHE

Barbeau (1976); Blass ed altri (1976); Bouchard ed altri (1979); Campanella ed altri (1980); Chamberlain ed altri (1988); Chamberlain ed altri (1979); D'Angelo ed altri (1980); Fujita ed altri (1989); Harding (1983); Harding e Zilkha (1981); Hartman e Booth (1960); Heck (1964); Hughes ed altri (1968); Kark ed altri (1981); Kark e Rodriguez-Budelli (1979); Keoppen ed altri (1980); Kirkham e Coupland (1981); Koennecke (1919); Labelle ed altri (1986); Lander e Botstein (1987); Margalith ed altri (1984); Skre (1975)

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COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 16 ottobre 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 6 agosto 2007
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George E. Tiller - aggiornamento : 2/19/2002
George E. Tiller - aggiornamento : 2/19/2002
George E. Tiller - aggiornamento : 11 febbraio 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 25 gennaio 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 2 agosto 2001
George E. Tiller - aggiornamento : 4/19/2001
Carol A. Bocchini - aggiornamento : 14 febbraio 2001
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George E. Tiller - aggiornamento : 19 gennaio 2001
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George E. Tiller - aggiornamento : 7/7/2000
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Michael J. Wright - aggiornamento : 5 maggio 2000
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Orest Hurko - aggiornamento : 8/2/1995

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 3 giugno 1986

REVISIONI

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wwang : 8/30/2007
ckniffin : 6 agosto 2007
wwang : 6/18/2007
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ckniffin : 31 ottobre 2006
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tkritzer : 5/3/2004
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alopez : 5/7/2003
terry : 6 maggio 2003
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ckniffin : 15 agosto 2002
carol : 28 giugno 2002
ckniffin : 6/24/2002
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cwells : 2/19/2002
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terry : 14 marzo 2000
psherman : 1 marzo 2000
alopez : 28 febbraio 2000
psherman : 28 febbraio 2000
terry : 17 febbraio 2000
mgross : 1/4/2000
carol : 12/14/1999
carol : 12/1/1999
alopez : 12/1/1999
terry : 24 novembre 1999
carol : 10/28/1999
terry : 10/26/1999
carol : 10/22/1999
terry : 10/21/1999
mgross : 20 settembre 1999
terry : 9/15/1999
jlewis : 8/31/1999
terry : 17 agosto 1999
mgross : 7/9/1999
kayiaros : 7/2/1999
kayiaros : 7/2/1999
terry : 20 maggio 1999
alopez : 4/20/1999
mgross : 8 aprile 1999
mgross : 3/31/1999
carol : 3/9/1999
carol : 3/5/1999
carol : 20 ottobre 1998
carol : 12 ottobre 1998
carol : 9 ottobre 1998
terry : 7 ottobre 1998
dkim : 23 settembre 1998
carol : 21 settembre 1998
terry : 17 settembre 1998
carol : 24 agosto 1998
terry : 19 agosto 1998
carol : 17 agosto 1998
terry : 8/13/1998
dkim : 30 luglio 1998
alopez : 23 giugno 1998
terry : 18 giugno 1998
terry : 15 giugno 1998
dholmes : 6/12/1998
alopez : 17 marzo 1998
terry : 13 marzo 1998
alopez : 1/16/1998
alopez : 18 dicembre 1997
terry : 11 novembre 1997
terry : 11/10/1997
mark : 10/19/1997
mark : 10/14/1997
terry : 10/9/1997
terry : 12 settembre 1997
terry : 5 settembre 1997
terry : 9/4/1997
jenny : 22 agosto 1997
terry : 20 agosto 1997
terry : 8/4/1997
terry : 31 luglio 1997
terry : 10 luglio 1997
alopez : 3 luglio 1997
terry : 23 giugno 1997
terry : 16 giugno 1997
mark : 12 giugno 1997
terry : 10 giugno 1997
jenny : 30 maggio 1997
terry : 27 maggio 1997
jenny : 8 aprile 1997
terry : 4 aprile 1997
mark : 31 marzo 1997
terry : 28 marzo 1997
jamie : 16 gennaio 1997
jamie : 16 gennaio 1997
terry : 12 novembre 1996
mark : 10/2/1996
mark : 9/16/1996
mark : 9/16/1996
mark : 7/11/1996
terry : 17 giugno 1996
mark : 3/8/1996
joanna : 3/8/1996
mark : 6 marzo 1996
mark : 13 settembre 1995
terry : 4/18/1995
carol : 26 ottobre 1994
jason : 16 giugno 1994
mimadm : 19 febbraio 1994

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