Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché sindrome di Alpers può essere causata da mutazione nel gene nucleare codificante
del DNA mitocondriale gamma polimerasi (POLG;
174763).
DESCRIZIONE
La sindrome di Alpers è solitamente caratterizzata da una
triade clinica di ritardo psicomotorio,
epilessia intrattabile, e insufficienza epatica negli infanti e
bambini piccoli. Definitive diagnosi è mostrato by
esaminazione postmortem del cervello e fegato (Harding
ed altri, 1995).
CARATTERISTICHE CLINICHE
La malattia inizia solitamente nella prima fase della vita con
convulsioni. A progressive malattia neurologica
caratterizzata da spasticità, miocloni, e demenza
ensues. Stato epilettico è spesso the terminazione
sviluppo.
Bernard
Alpers (1931) descrissero the neuropatologia e
caratteristiche cliniche in una 4-mese-old ragazza con una
una-mese malattia caratterizzata da attacchi epilettici intrattabili generalizzati. Lui chiamato la malattia 'diffuse progressive degenerazione del
grigia materia del cerebrum.'
Ford ed altri (1951) descrissero un fratello e una sorella con una malattia simile. (Vedere epilessia mioclonica (254800)
per riferimento nella stessa casi riportarono da
Morse.) famigliare casi erano anche riportarono da
Palinsky ed altri (1954) e
Christensen e Hojgaard (1964).
Alberca-Serrano ed altri (1965) riportarono una famiglia nella quale 4 di 6 fra fratelli e sorelle erano affetti con
spastica diplegia dovuta a anossica encefalopatia, che loro chiamarono 'sindrome di Alpers. I genitori non erano imparentati. Numerose parenti del padre possano avere
aveva la stessa malattia. Tutti membri affetti aveva
reagivano to infezioni con violente convulsioni. Gli
autori suggerirono che questa rappresenta a familiare
suscettibilità e che la cerebrale danneggiamento era
secondaria to anossia.
Blackwood ed altri (1963) descrissero un fratello e sorella nel
quale diffuse cerebrale degenerazione (Alpers
malattia) era associato con cirrosi epatica.
Wefring e Lamvik (1967) descrissero fratello e
sorella il quale sviluppato convulsioni all'età 11 e 14
mesi, seguita da progressiva ipotonia, demenza e
itterizia 4 e 2 settimane prima morte alla all'età di di
15 e 20 mesi. Inoltre al tipiche ritrovamenti di
Alpers malattia, il fegato mostrava estese
atrofia con fibrosi, infiammazioni e dotto biliare
proliferazione. La diagnosi venne fatta a autopsia.
Sandbank e Lerman (1972) riportarono 3 fra fratelli e sorelle con
Alpers malattia, caratterizzata da progressive
ritardo mentale, attacchi epilettici, rigidità, e
degenerazione del corteccia cerebrale.
esaminazione neuropatologica mostrava disorganizzazione
del corteccia cerebrale con neuronale perdita e
astroglial proliferazione. C'erano mitocondri anormali di variabile dimensioni, alcune con elettroni
dense inclusioni. Gli autori suggerirono ereditarietà autosomica recessiva.
Huttenlocher ed altri (1976) riportarono 2
rami famigliari con 2 bambini colpiti in ogni. Le caratteristiche cliniche comprendevano ad insorgenza precoce (media 2
anni) di ritardato sviluppo motorio, vomito,
multifocale attacchi epilettici, status epilepticus,
stupor, ipotonia, paralisi, aumentati CSF proteina,
e successivamente insorgenza della epatico malattia.
Intermittente, inspiegata febbre avvenne
frequentemente. Nessuno del bambini sopravissuta al di fuori
dell'età di 3 anni. L'esame patologico mostrava
degenerazione del cerebrale grigia materia con
perdita di neuroni e reattivo astrocitosi nel cervello
e grassi accumulazione e cirrosi nel fegato. Gli
autori rifiutarono l'idea di anossica encefalopatia e
suggerì che la sindrome era a malattia familiare con
ereditarietà autosomica recessiva.
Huttenlocher ed altri (1976) notarono che coinvolgimento epatico era assenti in alcuni casi riportarono
più precoce, includendo il caso riportarono da
Alpers (1931).
Harding (1990) rividero the clinico, neurologici,
elettrofisiologiche, e istopatologiche
caratteristiche di sindrome di Alpers in 32 pazienti.
La nascita era solitamente normale, con alcune ritardo dello sviluppo nell'infanzia, spesso con ipotonia e accessi di vomito. La attacchi epilettici malattia solitamente aveva un
abrupt insorgenza e sebbene clinico segni della malattia epatica spesso appariva successivamente, evidenze biochimiche della malattia epatica era talvolta presente
prima dell'insorgenza della attacchi epilettici. EEG e visiva
potenziali evocati erano anormale. La maggior parte dei pazienti morì
prima the dell'età di di 3 anni. Meno frequentemente, late
presentazione avvenne, persino fino al 25 anni di età.
Alcune pazienti aveva inoltre visiva disturbi. Il fegato
patologiche ritrovamenti, includendo grassi cambia,
anormale dotto biliare architettura, e fibrosi, non erano imparentati to anticonvulsivi terapia. L'esame neuropatologico
mostrava grave corticale neurodegenerazione e
astrocitosi. In 12 del 26 famiglie nei loro
serie, 2 o 3 fra fratelli e sorelle erano affetti, includendo una coppia di gemelli.
Frydman ed altri (1993) riportarono the casi di
8 pazienti dalla 2 famiglie. Onset nella prima famiglia
era prenatale; nel 4 pazienti che erano esaminarono,
grave microcefalia, intrauterine ritardo nella
crescita, e tipiche manifestazioni di fetale
acinesia, includendo retrognathia, joint
limitazioni, e gabbia toracica depermity, vennero trovati. Il secondo famiglia presentarono con un precoce infantile
forma. Tutti del colpiti discendenti aveva
micrognatia e 1 aveva ritrovamenti di fetale acinesia,
comparabili a quelle visto nel altre famiglia.
Microcefalia era lieve a nascita e progredì con l'età. Refractory neonatale convulsioni, deglutizione
difficoltà, e polmoniti complicata the decorso clinico dei pazienti in entrambi famiglie, e tutti del infanti morì prima dell'età di 20 mesi. completa
biochimici e metabolica studi in entrambi famiglie
produceva normale risulta, e la diagnosi era
supportavano by dimostrazione di estese progressive
atrofia cerebrale on tomografia computerizzata e tipiche
istologiche ritrovamenti; per esempio, the parietale
corteccia mostrava spongiforme state con focally accentuata
grave perdita di neuroni. La cerebellare corteccia
mostrava grave perdita di pressoché tutti granular
cellule e persistente cellule di Purkinje. Anomalies di
dendritic arborization erano anche visto. Entrambi famiglie
erano di israeliana Arab ethnicity e i genitori erano
primi cugini in entrambi casi.
Harding ed altri (1995) riportarono the inusuale
casi di 2 non imparentati ragazze, dell'età di 17 e 18, con una
encefalopatia progressiva, visiva segni e sintomi,
molteplici tipi di farmaco-resistente attacchi
epilettici, e insufficienza epatica. Le immagini del cervello mostrava
lesioni nel lobi occipitali, e EEG mostrava lenta
onde con polyspikes. Entrambi i pazienti aveva a rapida
degenerative decorso e morì entro 8 mesi dell'insorgenza.
ALTRE CARATTERISTICHE
Casi con una disturbazione in metabolismo del piruvato e
NADH ossidazione (10,9:Gabreels ed altri, 1981,
1984) sono state descrissero.
In un paziente con deplezione del mtDNA e sindrome di Alpers,
Naviaux ed altri (1999) trovato globale riduzione
in catena del complesso I respiratorio, II/III, e IV
attività e carenza del DNA mitocondriale gamma polimerasi attività.
Gauthier-Villars ed altri (2001) confermarono la catena respiratoria anormalità mitocondriale nel
fegato di 4 pazienti non imparentati con sindrome di Alpers.
Un paziente aveva a carenza del complesso I, un'altra a
carenza del complesso IV, e 2 aveva a carenza combinata di complessi I e IV.
GENETICA MOLECOLARE
Naviaux e Nguyen (2004) riportarono 3 pazienti
con sindrome di Alpers che erano omozigote per una mutazione (E873X;
174763.0008) nel gene POLG. Essi successivamente
pubblicati a correzione (Naviaux
e Nguyen, 2005) stating che 2 pazienti colpiti
dalla 1 famiglia con sindrome di Alpers erano eterozigoti composti per 2 mutazioni nel gene POLG: E873X e
A467T (174763.0002).
Naviaux e Nguyen (2005) stabilirono che l'esistenza
di un comune 4 bp inserzione nel gene POLG produceva
the incorretta iniziale risulta. La caratteristiche cliniche della famiglia era stata descritta
da
Naviaux ed altri (1999).
In 4 pazienti con sindrome di Alpers,
Davidzon ed altri (2005) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG (174763.0006
e
174763.0013). Il fegato biopsie dalla 3 pazienti
mostrava deplezione del DNA mitocondriale andante dalla 87
to 94%, e tutti 4 pazienti mostrava diminuita attività
del codificate dal mtDNA catena i complessi respiratori.
Ferrari ed altri (2005) identificarono mutazioni
nel gene POLG in 8 pazienti con sindrome di Alpers.
CORRELAZIONI GENOTIPO/FENOTIPO
Nguyen ed altri (2005) riportarono un bambino con
sindrome di Alpers che era omozigote per the A467T
mutazione. Diversamente altri bambini con la malattia,
lui mostrava a tarda insorgenza all'età di 8.5 anni e morte all'età di 9 anni.
STORIA
Come notarono by
Harding (1990) in una revisione di sindrome di Alpers,
c'era molto confusione nel passato riguardanti the
nosology, patogenesi, e diagnosi della malattia.
Alcune casi riportati sembrano essere causata da anossia
a nascita o malattia, mentre altri erano familiare con
normale nascite. Cerebrali danneggiamento era anche pensarono essere risultato di attacchi epilettici intrattabili o
epatico tossicità, e epatico danneggiamento era credevano in
alcuni casi essere causata da anticonvulsive farmaci.
RIFERIMENTI
1. Alberca-Serrano, R.; Fabiani, F.; Deneve,
V.; Macken, J. :
famigliare spastica diplegia dovuta a anossica
encefalopatia (Alpers). A contribution al
studio di vascolare fragilities del sistema nervoso di genetica tipo. J. Neurol. Sci.
2: 419-433, 1965.
PubMed ID :
5878525
famigliare degenerazione del cerebrale
grigia materia nella fanciullezza con convulsioni,
miocloni, spasticità, cerebrale atassia,
coreoatetosi, demenza, e morte in status
epilepticus. differenziazione di infantile e
giovanile tipi. J. Pediat. 39:
33-43, 1951.
PubMed ID :
14851183
8. Frydman, M.; Jager-Roman, E.; de Vries,
L.; Stoltenburg-Didinger, G.; Nussinovitch, M.;
Sirota, L. :
Alpers progressive infantile neuronale
poliodystrophy: un acute neonatale forma con
ritrovamenti del fetale acinesia sindrome. Am. J. Med. Genet. 47: 31-36, 1993.
PubMed ID :
8368248
9. Gabreels, F. J.; Prick, M. J.; Trijbels,
J. M.; Renier, W. O.; Jaspar, H. H.; Janssen, A.
J.; Slooff, J. L. :
Difetti in ciclo dell'acido citrico e la catena di trasporto degli elettroni in progressive
poliodystrophy. Acta Neurol. Scand.
70: 145-154, 1984.
PubMed ID :
6439001
10. Gabreels, F. J. M.; Prick, M. J. J.;
Renier, W. O.; Willems, J. L.; Trijbels, J. M.
F.; Ter Laak, H. J.; Jaspar, H. H. J.; Slooff,
J. L.; Van Haelst, U. J. G. M.; Sengers, R. C.
A. :
Progressive infantile poliodystrophy
(Alpers' malattia) associato con disturbato NADH
ossidazione, miopatia lipidica e mitocondri anormali dei muscoli.In: Busch, H. F. M.; Jennekens,
F. G. I.; Scholte, H. R. : I mitocondri e
muscolare Malattie. Beetsterzwaag, La
Olanda: Mefar (pub.) 1981. Pp. 165-171.
11. Gauthier-Villars, M.; Landrieu, P.;
Cormier-Daire, V.; Jacquemin, E.; Chretien, D.;
Rotig, A.; Rustin, P.; Munnich, A.; de Lonlay,
P. :
Respiratory catena carenza nella sindrome di Alpers. Neuropediatrica 32:
150-152, 2001.
PubMed ID :
11521212
Progressive neuronale degenerazione di
fanciullezza con malattia epatica
(Alpers-Huttenlocher sindrome): a personal
rassegna. J. Child Neurol. 5:
273-287, 1990.
PubMed ID :
2246481
13. Harding, B. N.; Alsanjari, N.; Smith, S.
J. M.; Wiles, C. M.; Thrush, D.; Miller, D. H.;
Scaravilli, F.; Harding, A. E. :
Progressive neuronale degenerazione di
fanciullezza con malattia epatica (Alpers' malattia)
che si presentava in giovani adulti. J. Neurol.
Neurosurg. Psychiat. 58: 320-325, 1995.
PubMed ID :
7897414
14. Huttenlocher, P. R.; Solitare, G. B.;
Adams, G. :
Infantile diffuse cerebrale degenerazione
con epatico cirrosi. Arch. Neurol.
33: 186-192, 1976.
PubMed ID :
1252162
Le mutazioni POLG associate con la sindrome di Alpers e deplezione del DNA mitocondriale.
(Letter) Ann. Neurol. 58: 491 solo,
2005.
PubMed ID :
16130100
Le mutazioni POLG associate con la sindrome di Alpers e deplezione del DNA mitocondriale.
Ann. Neurol. 55: 706-712, 2004.
PubMed ID :
15122711
17. Naviaux, R. K.; Nyhan, W. L.; Barshop,
B. A.; Poulton, J.; Markusic, D.; Karpinski, N.
C.; Haas, R. H. :
DNA mitocondriale gamma polimerasi
carenza e deplezione del mtDNA in un bambino con sindrome di Alpers. Ann. Neurol. 45: 54-58,
1999.
PubMed ID :
9894877
18. Nguyen, K. V.; Ostergaard, E.; Ravn, S.
H.; Balslev, T.; Danielsen, E. R.; Vardag, A.;
McKiernan, P. J.; Gray, G.; Naviaux, R. K. :
Le mutazioni POLG nella sindrome di Alpers. Neurologia 65: 1493-1495, 2005.
PubMed ID :
16177225
famigliare progressive poliodystrophy con
cirrosi epatica. Acta Paediat.
Scand. 56: 295-300, 1967.
PubMed ID :
6033104
COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 15 febbraio 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 13 ottobre 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 31 agosto 2005
Cassandra L. Kniffin - riorganizzazione : 15 agosto 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 8 agosto 2003
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 2 giugno 1986
REVISIONI
wwang : 21 febbraio 2007
ckniffin : 15 febbraio 2007
carol : 15 novembre 2005
ckniffin : 13 ottobre 2005
wwang : 6 settembre 2005
ckniffin : 31 agosto 2005
tkritzer : 13 agosto 2004
ckniffin : 4 agosto 2004
ckniffin : 12 luglio 2004
mgross : 17 marzo 2004
carol : 15 agosto 2003
ckniffin : 15 agosto 2003
carol : 8 agosto 2003
alopez : 10 giugno 1997
mimadm : 12 novembre 1995
terry : 21 aprile 1994
warfield : 7 marzo 1994
carol : 1 settembre 1993
supermim : 16 marzo 1992
supermim : 20 marzo 1990
