Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché la malattia di Alexander è causata da mutazione nel gene codificante la proteina fibrillare acida della glia (GFAP;
137780). Dei 3 sottotipi della malattia di Alexander
(infantile, giovanile, e adulti), tutti sono stati dimostrati
essere causati da mutazioni nel gene GFAP. Le mutazioni infantili vennero trovate, per esempio, nella forma infantile
da
Brenner ed altri (2001), nella forma giovanile da
Sawaishi ed altri (2002), e nella forma adulta da
Namekawa ed altri (2002).
CARATTERISTICHE CLINICHE
Questa malattia venne descritta per la prima
volta da
Alexander (1949), ed è caratterizzata clinicamente dallo sviluppo
di megaencefalia nell'infanzia accompagnata da spasticità e demenza progressive. Le caratteristiche sono simili a quelle della malattia di Canavan (271900).
In ordine decrescente di frequenza, le 3 forme della malattia di Alexander sono riconosciute
in base all'età di
insorgenza: infantile, giovanile, ed adulta. I pazienti più giovani presentano tipicamente attacchi
epilettici, megaencefalia, ritardo dello sviluppo, e
spasticità. Nei pazienti più vecchi, predominano i
sintomi bulbari o pseudobulbari, frequentemente accompagnati da
spasticità. La malattia è progressiva, con la maggior parte dei pazienti morti entro 10 anni dell'insorgenza.
Gli studi di imaging del cervello mostrano tipicamente anormalità della materia
bianca cerebrale, che colpiscono preferenzialmente la regione frontale (Gorospe
ed altri, 2002).
Gorospe ed altri (2002) riportarono 12
casi geneticamente confermati di malattia di Alexander.
Sette dei 12 avevano insorgenza nell'infanzia (gamma da 2-18
mesi), con attacchi epilettici come segno che si presentava più comunemente, seguiti
dalla crescita insufficiente e ritardato sviluppo motorio. Cinque pazienti
avevano insorgenza giovanile (fra 5 e 9 anni) e presentavano una gamma variabile
di sintomi andante dalla asintomaticità (2
pazienti) alla crescita insufficiente, all'insonnia eccessiva e vomito. I pazienti in entrambi gruppi
mostravano megaencefalia, segni bulbari o pseudobulbari, spasticità, deficit cognitivo e
ritardo dello sviluppo. Inoltre, tutti i pazienti mostravano
anormalità della materia bianca diffuse e simmetriche nella regione frontale del cervello.
Gorospe ed altri (2002) suggerirono che le
analisi del gene GFAP venissero incluse nell'esaminazione diagnostica dei pazienti che presentanti leucoencefalopatia frontale
alla MRI.
Bassuk ed altri (2003) riportarono di un infante con
la malattia di Alexander il quale il primo giorno di vita presentava scarsa alimentazione, seguita da emesi e perdita di peso.
Una MRI al 21o giorni di età mostrava
anormalità nei segnali nei lobi frontali e gangli basali. Nei successivi 12 giorni, il paziente divenne
progressivamente sonnolento e ipotonico, e sviluppò
attacchi epilettici al giorno 33. La spettroscopia a risonanza magnetica (MRS) condotta
a distanza di 14
dimostrava un intervallo con aumento di 2 volte nel picco lipidi/lattato
sui gangli basali a destra. Nel corso di 25 giorni, il capo cresceva aumentando dal 50o al
75o percentile. Il bambino morì il 38 giorno per attacchi epilettici prolungati ed insufficienza respiratoria.
Le analisi per mutazioni scoprirono una mutazione eterozigote
nel gene GFAP (137780.0012).
Bassuk ed altri (2003) commentarono sui numerosi
aspetti inusuali del caso, includendo il rapido declino clinico, la rapida crescita del capo, e la dimostrazione del progressivo innalzamento del lattato nel
cervello alla MRS.
Stumpf ed altri (2003) riportarono di una famiglia con la forma autosomica dominante adulta
della malattia di Alexander. Il fenotipo clinico variava in gravità,
ma il modello di evoluzione era simile in tutti
i membri affetti. Sebbene i disturbi del sonno e la disautonomia, in primo luogo costipazione,
fossero iniziati nella fanciullezza, le maggiori caratteristiche neurologiche
iniziarono nella terza o quarta decade di età. Le caratteristiche
comprendevano segni bulbari, atassia, e segni piramidali.
Tutti i pazienti avevano inoltre lievi caratteristiche dismorfiche, includendo cifosi progressiva,
palato arcuato, e collo corto. La MRI del più vecchio dei
pazienti mostrava atrofia della medulla senza anormalità dei segnali. In tutti membri affetti
venne identificata una mutazione nel gene GFAP (137780.0013).
Li ed altri (2005) riportarono le caratteristiche cliniche dettagliate di 44 pazienti con malattia di Alexander, includendo 26 con insorgenza infantile, 15 con
insorgenza giovanile, e 3 con l'insorgenza in adulti. Le più comuni
caratteristiche tra i pazienti con insorgenza infantile comprendevano attacchi epilettici (92%), difetti cognitivi (82%), macrocefalia (62%), segni bulbari
(62%), atassia (58%), e spasticità (52%). Il fenotipo dei casi ad insorgenza nell'età adulta
e giovanile era meno
grave. Le caratteristiche dei pazienti ad insorgenza giovanile comprendevano segni bulbari (73%), difetti cognitivi (60%), spasticità
(53%), atassia (47%), attacchi epilettici (27%), e
macrocefalia (20%). Nessuno dei pazienti con l'insorgenza in età adulta aveva macrocefalia, attacchi epilettici, o
difetti cognitivi. C'era una suggestione di predominanza maschile per la malattia.
Sreedharan ed altri (2007) riportarono un
caso insolito di una donna di 38 anni con malattia di Alexander. Lei presentava una
storia da 2 anni di
progressiva difficoltà di lettura con oscillopsia,
disartria farfugliante, blocchi ed inciampamenti. La storia medica precorsa era significante per
i disturbi endocrini con un episodio di amenorrea,
ipotiroidismo, depressione, e episodi di ipotermia
associati con atassia, contratture facciali e sonnolenza.
L'esaminazione fisica mostrava nistagmo torsionale e
tremore palatale, della lingua, e mascella. Lei aveva sintomatica microcoria, una lieve dismetria
del braccio sinistro, atassia, e iporiflessia degli arti inferiori. La MRI del cervello mostrava
atrofia del tronco cerebrale ed alterazioni simmetriche del segnale nella medulla e
nel cerebello. Suo padre a quanto venne riportato aveva microcoria ma rifiutava la collaborazione. Le analisi genetiche
identificarono una mutazione eterozigote GFAP nella
probanda.
Sreedharan ed altri (2007) commentarono che questa
caso rappresentava una forma progressiva insolitamente lenta di malattia di Alexander.ad
insorgenza nell'età adulta.
Ritrovamenti patologici
Istologicamente, la malattia di Alexander è caratterizzata da fibre Rosenthal, masse eosinofiliche omogenee le quali formano
bastoncelli allungati affusolati di 30 micron di lunghezza, i quali sono
diffusi attraverso la corteccia e la materia bianca e
sono più numerosi nel subpiale, regioni perivascolari e
subependimali. Queste fibre sono localizzate negli astrociti, cellule che sono strettamente correlate ai vasi sanguigni.
E' presente demielinazione, solitamente come
caratteristica preminente. Alcuni casi hanno avuto
idrocefalo (Alexander,
1949). Le fibre Rosenthal vengono comunemente trovate negli astrocitomi, nei
gliomi del nervo ottico e negli stati di gliosi reattiva
cronica, ma sono specialmente
cospicui nella malattia di Alexander.
Herndon ed altri (1970) espressero il punto di vista che le fibre Rosenthal
che si trovano in questa condizione sono il risultato di alterazioni degenerative nel citoplasma e
nei processi citoplasmatici delle cellule degli astrociti gliali.
Iwaki ed altri (1989) trovarono che
alfa-B-cristalline (123590)
si accumula nel cervello con la malattia di Alexander.
DIAGNOSI
Van der Knaap ed altri (2001) proposero criteri specifici per la
MRI per la diagnosi della malattia di Alexander: estese anomalie simmetriche
della materia bianca con preponderanza frontale; alterazioni del segnale periventricolare;
alterazioni del segnale dei gangli basali e talamico; lesioni del tronco cerebrale; e
aumento del contrasto di aree multiple nell'intero cervello.
Van der Knaap ed altri (2005) riportarono di 9
pazienti con malattia di Alexander confermata con analisi genetiche i quali avevano atipiche
caratteristiche MRI.
La malattia di Alexander non era stata la diagnosi iniziale per
nessuno dei pazienti, e nessuno dei pazienti si rispecchiava nei criteri di base
per la MRI proposti da
van der Knaap ed altri (2001). La MRI in 8 pazienti
mostrava in modo predominante lesioni nella fossa posteriore,
specialmente lesioni nel tronco cerebrale simili a tumori multipli.
Un paziente aveva anormalità asimmetriche frontali della materia bianca e anormalità dei gangli basali.
Van der Knaap ed altri (2005) conclusero che le diagnostiche con il DNA
sono garanzia per i pazienti con caratteristiche atipiche della MRI, in quanto
queste sono solo indicative della malattia di Alexander.
EREDITARIETA'
Wohlwill ed altri (1959) descrissero 9 fra fratelli e sorelle, di questi 1 sorella e 3 fratelli avevano
i capi ingranditi
chiamati idrocefalici e morirono, rispettivamente all'età di 4, 5, 6 e 3 anni.
La malattia di Alexander venne provata
istologicamente nell'ultimo. Sebbene questi fratelli e sorelle
suggerivano la possibile ereditarietà autosomica recessiva,
tutte le evidenze molecolari genetiche favorivano l'ereditarietà autosomica dominante, per es.,
mutazioni eterozigoti de novo come causa. Gli studi in vitro su una di tali
mutazioni nel gene GFAP causante la malattia di Alexander
(137780.0003)
trovarono che la proteina mutante si accumula dentro le fibre Rosenthal con un percorso che coinvolgeva l'aggregazione di filamenti e l'associazione
di alfa-B-cristalline
e di HSP27 (602195).
I dati confermarono che gli effetti della specifica mutazione GFAP sono dominanti; nel mutante eterozigote, il gene prodotto era dominante
rispetto al tipo selvatico di GFAP in esperimenti di coassemblaggio (Perng
ed altri, 2006).
GENETICA MOLECOLARE
Brenner ed altri (2001) identificarono mutazioni eterozigoti de novo, nel gene GFAP in 10
su 11
pazienti con la malattia di Alexander (137780.0001-137780.0005).
Rodriguez ed altri (2001) similmente
identificarono mutazioni di GFAP eterozigoti missenso de novo nell'esone 1 o esone 4
di 14 su 15 pazienti che erano candidati per la malattia di Alexander sulla base di
anormalità indicative alla neuroimaging.
Queste comprendevano pazienti senza macrocefalia. I colpiti
fra fratelli e sorelle i cui genitori non erano affetti, includendo 1 famiglia
con malattia di Alexander provata neuropatologicamente (Wohlwill
ed altri, 1959), potevano rappresentare una trasmissione autosomica recessiva o mosaicismo germinale per una
mutazione dominante. Comunque,
Rodriguez ed altri (2001) suggerì che dopo la nascita di un paziente con malattia di Alexander con una mutazione GFAP de novo, deve essere
proposta una diagnosi prenatale per tutte le gravidanze successive. Rimase da determinare
se le forme ad ereditarietà
dominante della malattia di Alexander descritte in 2
famiglie, entrambe le quali avevano tarda insorgenza
dopo l'età di 25 anni (Howard
ed altri, 1993;
Schwankhaus ed altri, 1995), avevano anche la mutazione GFAP come causa.
Schuelke ed altri (1999) identificarono una mutazione nel gene codificante
la flavoproteina NADH-ubichinone
ossidoriduttasi 1 (NDUFV1;
161015.0003) in un paziente con un fenotipo
coerente con la malattia di Alexander. Comunque, non c'era conferma patologica della diagnosi.
Su 13 pazienti con anormalità della materia bianca alla MRI coerenti con la malattia di Alexander, 12 vennero
trovati avere mutazioni GFAP da
Gorospe ed altri (2002).
Quattro delle 9 alterazioni identificate erano nuove mutazioni.
Li ed altri (2006) determinarono che i cromosomi paterni erano portatori
della mutazione GFAP in 24
su 28 casi di malattia di Alexander non imparentati analizzati,
suggerendo che la maggior parte delle mutazioni avvenga durante
la spermatogenesi piuttosto che nell'embrione. Non vennero osservati effetti
connessi all'età
paterna.
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COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 4 dicembre 2007
Victor A. McKusick - aggiornamento : 7 luglio 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 16 maggio 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 24 maggio 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 21 gennaio 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 30 gennaio 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 27 novembre 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 27 novembre 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 2 gennaio 2001
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 2 giugno 1986
REVISIONI
wwang : 10 dicembre 2007
ckniffin : 4 dicembre 2007
alopez : 14 luglio 2006
terry : 7 luglioo 2006
wwang : 18 maggio 2006
ckniffin : 16 maggio 2006
wwang : 16 giugno 2005
wwang : 2 giugno 2005
ckniffin : 24 maggio 2005
tkritzer : 23 gennaio 2004
ckniffin : 21 gennaio 2004
tkritzer : 14 gennaio 2004
ckniffin : 7 gennaio 2004
cwells : 30 gennaio 2003
ckniffin : 4 dicembre 2002
carol : 4 dicembre 2002
ckniffin : 27 novembre 2002
carol : 8 maggio 2002
alopez : 3 dicembre 2001
terry : 27 novembre 2001
mgross : 2 gennaio 2001
mgross : 24 marzo 1999
alopez : 26 febbraio 1999
mimadm : 12 novembre 1995
warfield : 14 aprile 1994
carol : 20 novembre 1992
carol : 1 aprile 1992
supermim : 16 marzo 1992
carol : 22 agosto 1990
