Fondazione FONAMA fonama@fonama.org Telefono 335250742 Testo ancora in corso di traduzione di Natale Marzari Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita. Natale Marzari

#201475 ACIL-CoA DEIDROGENASI A CATENA MOLTO LUNGA, CARENZA DI

Locus della mappa genica 17p13

TESTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché la carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga è causata da mutazione nel gene codificante la acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga (ACADVL; 609575).

DESCRIZIONE

Gli errori congeniti della ossidazione beta degli acidi grassi mitocondriale includono la carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena media (201450), la carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena lunga (201460), la carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena corta (201470), e la carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga.

CARATTERISTICHE CLINICHE

La carenza di VLCAD può essere classificata clinicamente in 3 forme: una forma grave ad insorgenza precoce con alta incidenza di cardiomiopatia e alta mortalità; un forma intermedia con insorgenza nella fanciullezza, solitamente con ipoglicemia ipochetotica e esito più favorevole; ed una forma miopatica ad insorgenza nell'età adulta, con coinvolgimento isolato dei muscoli scheletrici, rabdomiolisi, e mioglobinuria dopo esercizio o digiuno (Andresen ed altri, 1999).

Bertrand ed altri (1993) riportarono carenza di molto acil-CoA deidrogenasi a catena lunga in a di 2 anni ragazza con una l'ossidazione degli acidi grassi difetto.

Yamaguchi ed altri (1993) identificarono VLCAD carenza in 3 pazienti precedentemente diagnosticati con carenza LCAD.

Aoyama ed altri (1993) riportarono 2 pazienti maschi con VLCAD carenza come evidenziato by in vitro ritrovamenti di molto bassa palmitoil-CoA deidrogenasi attività e senza di immunoreattività to anticorpi contro the VLCAD proteina. Un paziente presentarono all'età di 3 mesi con ipoglicemia ipochetotica, epatocellulare malattia, e cardiomiopatia. A autopsia, c'era gravi epatocellulare danno e marcata accumulo lipidico in molti tessuti. The altri paziente, riportarono da Tonsgard ed altri (1991) come un caso di una inspiegato difetto di l'ossidazione degli acidi grassi a catena lunga, presentarono all'età di 4 mesi con ipoglicemia, epatocellulare disfunzione, e cardiomiopatia. Laboratory esaminarlo rilevarono iperammonemia e aumentava livelli urinari di adipate e sebacate. Microscopic esaminazione a autopsia mostrò accumulo lipidico in molti tessuti.

Ogilvie ed altri (1994) riportarono a 21-anno-old uomo con VLCAD il quale presentarono con una 5-anno storia di indotta da esercizio dolore muscolare e mioglobinuria. residua attività enzimatica era approssimativamente 10% del valore dei controlli. Il paziente era in grado to decremento l'ammontare del dolore if he ate a carboidrati snack prima o durante the esercizio.

Aoyama ed altri (1995) usato immunoblotting to analyze per VLCAD proteina carenza in fibroblasti cutanei dalla 26 pazienti sospettata di avendo a disturbo di ossidazione beta mitocondriale; 7 campioni contenevano non rintracciabili o trace livelli del VLCAD enzimi. Clinicamente, tutti pazienti con VLCAD carenza esibivano malattia cardiaca, e come minimo per 4 di them presentarono con cardiomiopatia ipertrofica. The biochimiche work suggeriva a eterogeneità di mutazioni causanti carenza nei 7 pazienti. Sei del 7 pazienti studiati by Aoyama ed altri (1995) erano North American caucasici, e 1 era asiatici. Clinical insorgenza di anormalità era entro 4 mesi dalla nascita, 75% morì entro 2 mesi dopo insorgenza, e tutti pazienti aveva fegato disfunzione e malattia cardiaca.

Fukao ed altri (2001) riportarono a 14-anno-old giapponese ragazza il quale presentarono con ricorrenti mialgia e elevato creatina chinasi serica dopo moderate esercizio. Lei era diagnosticati come avendo a forma miopatica di VLCAD carenza confermarono by genetici analisi (609575.0013; 609575.0014). Suo primo clinica sintomo del malattia appariva all'età di 6. Lei non aveva mai avuto ipoglicemico attacchi, epatomegalia, o cardiomiopatia. In vitro funzionale espressione studi mostrò che the mutante proteine erano temperature-sensibili e retained attività residua a 30 gradi Celsius. Fukao ed altri (2001) conclusero che the temperature-sensibili lieve mutazioni in entrambi alleli producevano in questo del paziente molto lieve manifestazioni.

CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE

Onkenhout ed altri (2001) determinarono the acidi grassi composizione di fegato, muscoli scheletrici, e cuore ottennero postmortem dalla pazienti con carenza di 1 di 3 tipi di acil-CoA deidrogenasi: catena media, molto catena lunga, e molteplici (MADD; 231680). L'aumentata quantitativo di molteplici insaturi acidi grassi venne trovato esclusivamente nei trigliceridi frazione. Essi non poteva essere rivelarono nei acidi grassi liberi o frazione fosfolipidica. Onkenhout ed altri (2001) conclusero che intermedi di insaturi l'ossidazione degli acidi grassi che accumulate in queste disturbi sono trasportata al reticolo endoplasmatico per esterificazione dentro glicerolipidi neutri. Il modello di accumulazione era caratteristiche per ogni malattia, facendo acidi grassi analisi di total lipidi di tessuti postmortem a utile strumento nei scoperta di mitocondriali l'ossidazione degli acidi grassi difetti in pazienti il quale hanno morì inaspettatamente.

DIAGNOSI

Ohashi ed altri (2004) identificarono 13 pazienti con the forma miopatica di VLCAD carenza by usando immunohistochemistry to analyze the VLCAD proteina nei muscoli scheletrici biopsies. biochimica analisi confermarono che tutti 13 pazienti aveva bassa enzimatico attività e ridotta quantitativo di VLCAD proteina. Le analisi genetiche confermarono che esse tutti aveva mutazioni nei ACADVL gene. Ohashi ed altri (2004) conclusero che the immunohistochemical tecnica era un effective diagnostica strumento per VLCAD carenza.

GESTIONE CLINICA

Cox ed altri (1998) descrissero a 5-anno-old ragazza con VLCAD carenza confermarono by genetici analisi (vedi, per es., 609575.0012). Lei era primo seen a 5 mesi di età con gravi cardiomiopatia ipertrofica, epatomegalia, encefalopatia, e ipotonia. Dopo iniziali trattamento con intravenosa glucosio e carnitina, il paziente thrived on a bassa-grasso dieta supplemented con catena media trigliceridi oil e carnitina e evitare di digiuno. Suo ipertrofia ventricolare si risolse significantemente over 1 anno, e cognitively, lei era nei superior gamma per età. Cox ed altri (1998) enfatizzarono che clinica riconoscimento di VLCAD carenza è importante perché it è uno del few direttamente trattabile causa di cardiomiopatia in fanciulli.

Parini ed altri (1998) descrissero a 5-anno-old ragazzo con VLCAD carenza il quale presentarono all'età di 5 anni con acute gravi cardiaco e muscoli scheletrici danneggiamento, grosso mioglobinuria, e normoglycemia. He era ricoverato in ospedale con gravi acute diarrea, avendo precedentemente been sano. Over the prossima 6 anni, he risposero ben to trattamento con 5 meals per giorno, con trigliceridi a catena media come the main fonte di lipidi, e con raw cornstarch dopo gli ultimi meal del giorno. A the time di primo presentazione in 1992, il paziente era stata pensarono avere catena lunga acil-CoA carenza.

Djouadi ed altri (2003, 2005) trovò che pharmacologic incremento di un carente enzimi potevano essere conseguito in cellule trasportante lieve mutazioni del gene CPT II (600650), il quale underlies carenza di CPT II. Questo era conseguito attraverso cellule esposizione to bezafibrate, a farmaco ampiamente usato per il suo ipoliperimizzante azione e agendo come un agonist del perossisomico proliferatore -attivavano recettori (PPARs). Upon pharmacologic attivazione, PPARs trigger un sovraregolazione di CTP2 l'espressione del gene, il quale risultati in un aumento in CPT II attività residua enzimatica e thereby correction dei grassi-acido ossidazione (FAO) flusso in trattato cellule. It si pensò che questo approccio potessero essere estendeva to altri FAO difetti, since the PPAR percorso di segnalazione controlli molti differenti enzimi nei ossidazione beta percorso. Djouadi ed altri (2005) trovò a benefici effetto di bezafibrate in a piccole serie di VLCAD-carente fibroblasti linee cellulari.

Gobin-Limballe ed altri (2007) investigarono risposta to bezafibrate come a funzione di genotipo in 33 VLCAD-carente fibroblasti linee cellulari rappresentanti 45 mutazioni. Their risultati mostrò che, nonostante la grande diversity di possibile conseguenze di mutazioni missenso per enzimi sintesi, attività, o omeostatico livello, pharmacologic stimolazione di mutante VLCAD l'espressione del gene migliorava the ossidazione beta capacities in a relativamente grande panel di genotipi.

In 2 non imparentati adulto uomini con VLCAD carenza, Orngreen ed altri (2007) trovò che neither intravenosa glucosio nor orale trigliceridi a catena media aveva a benefici effetto on esercizio tolleranza.

GENETICA MOLECOLARE

In fibroblasti coltivati di 2 pazienti con VLCAD carenza, Aoyama ed altri (1995) identificarono una 105-bp delezione nei ACADVL gene (609575.0001).

In 2 pazienti non imparentati con VLCAD carenza, Strauss ed altri (1995) identificarono mutazioni nei ACADVL gene (609575.0002-609575.0004). Entrambi i pazienti aveva originalmente been diagnosticati con catena lunga acil-CoA carenza (Hale ed altri, 1985).

Mathur ed altri (1999) identificarono 21 differenti mutazioni nei ACADVL gene in 18 di 37 fanciulli con cardiomiopatia, ipoglicemia non chetotica e epatici disfunzione, miopatia scheletrica, o improvvisa morte in infanzia con epatici steatosi. Sixty-sette percent di fanciulli aveva gravi dilated o cardiomiopatia ipertrofica a presentazione. In 7 pazienti, solo 1 mutazione venne trovata nonostante diretto sequenziamento di tutti esoni. Missense, frameshift, e splice consenso sequenza mutazioni si vedevano, come pure in-frame delezioni. Eighty percent di queste mutazioni erano associata con cardiomiopatia. Gli autori conclusero che infantile cardiomiopatia è il più comune clinica fenotipo per VLCAD carenza e highlighted the marcata allelic eterogeneità in questo disturbo.

CORRELAZIONI GENOTIPO/FENOTIPO

Andresen ed altri (1999) studiati 54 pazienti con VLCAD, numerosi dei quali era stata precedentemente riportarono. Twenty-cinque pazienti aveva the gravi fanciullezza forma, 75% dei quali aveva insorgenza entro il primo 3 giorni di età. Questi pazienti aveva cardiomiopatia (92%), epatomegalia (80%), ipotonia (52%), e precoce morte (80%). Twenty-uno pazienti aveva a più lievi fanciullezza forma con insorgenza by 4 anni di età. Le caratteristiche cliniche in questo gruppo comprendevano cardiomiopatia (19%), epatomegalia (62%), rabdomiolisi o mioglobinuria (14%), ipotonia (62%), e ipoglicemia ipochetotica (76%). Otto pazienti aveva a miopatica adulto forma, con insorgenza dopo età 13 anni. All di questi pazienti aveva rabdomiolisi o mioglobinuria, mentre solo 13% aveva cardiomiopatia e 13% aveva ipotonia. Genotipo analisi identificarono 58 differenti ACADVL mutazioni tra the whole gruppo. In pazienti con the gravi fanciullezza forma di VLCAD, la maggioranza (71%) di mutante alleli erano null, mentre in pazienti con the più lievi fanciullezza e adulto forme di VLCAD, la maggioranza di alleli (82% e 93%, rispettivamente) erano preannunciava to risultato in alcuni attività residua enzimatica.

Gregersen ed altri (2001) rivedendo current understanding di genotipo-fenotipo relazioni in VLCAD, MCAD, e SCAD. Essi discussa entrambi the strutturale implicazioni di mutazione tipo e the modulazione effetto del mitocondriali proteina qualità controllo sistemi, composta di chaperoni molecolari e intracellulare proteasi. The realization che l'effetto del monogene, come mutazione causante malattia in queste 3 geni, può essere modificata by variazioni in altri geni presagisce la necessità per profilo analisi di aggiuntivi genetici variazioni. Essi specificarono che il rapido sviluppo di mutazione scoperta sistemi, come chip technologies, made del tipo profilo analisi fattibili.

RIFERIMENTI

1. Andresen, B. S.; Olpin, S.; Poorthuis, B. J. H. M.; Scholte, H. R.; Vianey-Saban, C.; Wanders, R.; Ijlst, L.; Morris, A.; Pourfarzam, M.; Bartlett, K.; Baumgartner, E. R.; deKlerk, J. B. C.; Schroeder, L. D.; Corydon, T. J.; Lund, H.; Winter, V.; Bross, P.; Bolund, L.; Gregersen, N. :

Clear correlazione di genotipo con malattia fenotipo in molto-carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena lunga. Am. J. Hum. Genet. 64: 479-494, 1999.
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Clonazione di umani molto-catena lunga acil-coenzima A deidrogenasi e molecolari caratterizzazione della suo carenza in due pazienti. Am. J. Hum. Genet. 57: 273-283, 1995.
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3. Aoyama, T.; Souri, M.; Ushikubo, S.; Kamijo, T.; Yamaguchi, S.; Kelley, R. I.; Rhead, W. J.; Uetake, K.; Tanaka, K.; Hashimoto, T. :

Purification di umani molto-catena lunga acil-coenzima A deidrogenasi e caratterizzazione della suo carenza in sette pazienti. J. Clin. Invest. 95: 2465-2473, 1995.
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Una nuova malattia con carenza di mitocondriali molto-acil-CoA deidrogenasi a catena lunga. Biochem. Biophys. Res. Commun. 191: 1369-1372, 1993.
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Gli intermedi dell'ossidazione degli acidi grassi insaturi sono incorporati nei trigliceridi ma non nei fosfolipidi nei tessuti dei pazienti con difetti della ossidazione beta mitocondriale. J. Inherit. Metab. Dis. 24: 337-344, 2001.
PubMed ID : 11486898

 

18. Orngreen, M. C.; Norgaard, M. G.; van Engelen, B. G. M.; Vistisen, B.; Vissing, J. :

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PubMed ID : 17636072

 

19. Parini, R.; Menni, F.; Garavaglia, B.; Fesslova, V.; Melotti, D.; Massone, M. L.; Lamantea, E.; Rimoldi, M.; Vizziello, P.; Gatti, R. :

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Defect in l'ossidazione degli acidi grassi: laboratorio e ritrovamenti patologici in un paziente. Pediat. Neurol. 7: 125-130, 1991.

 

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PubMed ID : 8356011

 

COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 12/4/2007
Victor A. McKusick - aggiornato : 11/29/2007
Cassandra L. Kniffin - riorganizzato : 22 settembre 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 14 settembre 2005
Patricia A. Hartz - aggiornato : 12/29/2003
George E. Tiller - aggiornato : 2/7/2002
Victor A. McKusick - aggiornato : 9/26/2001
Ada Hamosh - aggiornato : 29 agosto 2001
Ada Hamosh - aggiornato : 23 aprile 2001
Paul Brennan - aggiornato : 7/3/2000
Victor A. McKusick - aggiornato : 2/19/1999
Orest Hurko - aggiornato : 11/6/1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 10/1/1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 2 dicembre 1997
Moyra Smith - aggiornato : 5/4/1996

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 5/27/1993

REVISIONI

wwang : 12/7/2007
ckniffin : 12/4/2007
alopez : 11/30/2007
alopez : 11/29/2007
alopez : 11/29/2007
carol : 22 settembre 2005
ckniffin : 14 settembre 2005
carol : 17 marzo 2004
tkritzer : 3/11/2004
tkritzer : 3/10/2004
carol : 12/29/2003
ckniffin : 13 giugno 2002
carol : 30 aprile 2002
cwells : 2/18/2002
cwells : 2/7/2002
carol : 4 ottobre 2001
mcapotos : 10/1/2001
terry : 9/26/2001
cwells : 14 settembre 2001
cwells : 14 settembre 2001
cwells : 4 settembre 2001
terry : 29 agosto 2001
cwells : 5/22/2001
cwells : 9 maggio 2001
cwells : 5/7/2001
terry : 23 aprile 2001
alopez : 7/3/2000
mcapotos : 6/5/2000
mcapotos : 5/26/2000
carol : 5/22/2000
terry : 5/22/2000
terry : 9 giugno 1999
terry : 2/19/1999
carol : 11/25/1998
terry : 11/6/1998
carol : 10/5/1998
terry : 10/1/1998
terry : 4 giugno 1998
alopez : 12/15/1997
alopez : 12/15/1997
dholmes : 12/4/1997
carol : 13 luglio 1996
mark : 5/31/1996
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mark : 5/31/1996
carol : 5/22/1996
mark : 5/6/1996
carol : 5/4/1996
mark : 4/23/1996
mark : 25 gennaio 1996
terry : 1/23/1996
mark : 12/6/1995
mark : 12/6/1995
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jason : 27 giugno 1994
mimadm : 11 marzo 1994
carol : 5/27/1993

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