OMIM 124200 - Malattia di Darier-White; DAR

Altre denominazioni e acronimi
KERATOSIS FOLLICULARIS
DARIER MALATTIA; DD
DARIER MALATTIA, ACRAL HEMORRHAGIC TIPO, COMPRESA
DARIER MALATTIA, SEGMENTAL, COMPRESA

Locus della mappa genica 12q23-q24.1

TESTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché Darier-White malattia possono essere causate da mutazioni nel gene codificante the SERCA2 Ca(2+)-ATPasi (ATP2A2; 108740).

DESCRIZIONE

Darier-White malattia, conosciuto anche come keratosis follicularis, è un autosomica dominante cute disturbo caratterizzata da warty papules e plaques in seborrheic aree (centrale trunk, flexures, scalp, e forehead), palmoplantar pits, e distinta nail anormalità (Sakuntabhai ed altri, 1999). La prevalenza della malattia era stata stimati a 1 in 55,000. Onset è solitamente prima il terzo decade, e penetranza è complete in adulti, sebbene espressività è variabile. Involvement può essere gravi, con diffusa itchy malodorous crusted plaques, doloroso erosions, blistering, e mucosal lesioni. Secondary infezione è comune. Sun, heat, e sweating exacerbate la malattia. Darier malattia mai remits, ma orale retinoids possa ridurre hyperkeratosis. neuropsichiatriche anormalità, comprendenti lieve ritardo mentale e epilessia, sono state descrissero in associazione con Darier malattia in alcuni famiglie (Burge e Wilkinson, 1992); se questo è un associazione basato on pleiotropism della mutante gene o reflects coincidence è non clear. istologica ritrovamenti sono (1) lieve non specifica perivascular infiltrazione nei dermis; (2) dermal villi protruding dentro the epidermis; (3) soprabasale detachment della spinal piani portante al formazione di lacunae contenente acantolitiche cellule; (4) nei più superficial epidermis, dyskeratotic round epidermico cellule ('corps ronds'), il più distinta caratteristica; e (5) nei stratum corneum, 'grains' che assomigliano parakeratotic cellule embedded in a hyperkeratotic horny piani. La microscopia elettronica rivela perdita di desmosomal attachments, perinuclear aggregations di keratin filaments, e citoplasmatico vacuolization. Ultrastructural e immunologiche studi suggeriscono la malattia risultati dalla un anormalità nei desmosome-keratin filament complesso portante to a breakdown in cellule adhesion.

CARATTERISTICHE CLINICHE

Hitch ed altri (1941) riportarono di una famiglia con membri affetti in 5 generazioni. Vedere acrokeratosis verruciformis (101900) per discussione di fenotipiche sovrapposte con che condizione. When bullous lesioni sono presente, the condizione è difficile to distinguish dalla benigni famigliare pemfigo ( malattia di Hailey-Hailey ; 169600). Indeed, Niordson e Sylvest (1965) suggeriva che famigliare benigni pemfigo è simply a bullous variante di Darier-White keratosis follicularis e che entrambi può essere varianti di acrokeratosis verruciformis. Essi osservato uno paziente con clinica e istopatologico caratteristiche di tutti e 3 entities. Il padre, fratello, sorella, e figlio aveva acrokeratosis verruciformis. Over 70 casi si osservavano in 1 grande gruppo di affini by Beck ed altri (1977). Burge e Wilkinson (1992) suggeriva che Darier malattia è associata con lieve ritardo mentale in alcuni famiglie e anche con un aumentava prevalenza di epilessia. Altre mentale malesseri, come psychosis e affettiva disturbo, sono stati riportati in associazione con Darier malattia.

Darier Disease, Acral Hemorrhagic Type

Ruiz-Perez ed altri (1999) identificarono asn767-to-ser (108740.0004) e cys268-to-phe (108740.0004) mutazioni in ATP2A2 in 4 Darier malattia famiglie. I membri affetti in queste famiglie mostrò the acral emorragica tipo di Darier malattia, nel quale hemorrhage dentro acantolitiche vescicole nel palms e dorsali aspetti della dita gives rise to black macules. Queste ritrovamenti suggeriva che certain mutazioni può essere specificamente disruptive to ATP2A2 funzione non solo in cheratinociti ma anche in vascolare endotelio cellule, o che the mutante proteina ha a secondaria effetto nei vasi sanguigni.

Segmental Darier Disease

Come pazienti con acantolitiche dyskeratotic nevi spesso give a storia di peggioramento dopo sun esposizione, e the lesioni sono tipiche di Darier malattia, numerose autori hanno proposero che questi pazienti hanno segmentale Darier malattia. Sakuntabhai ed altri (2000) investigated the coinvolgimento di ATP2A2 in acantolitiche dyskeratotic nevi seguente Blaschko lines in 2 pazienti. Essi identificarono una nonsense mutazione (tyr894 to ter; 108740.0009) nei primo paziente e a non conservativo glicina-to-arginina mutazione a codone 769 (108740.0010) nei altri paziente. Queste mutazioni erano presente in affetti cute, e non erano rivelarono in non colpiti cute o in leucociti. Sakuntabhai ed altri (2000) conclusero che acantolitiche dyskeratotic nevi possono crescere dalla a mutazione somatica in ATP2A2 e suggeriva che the term 'acantolitiche dyskeratotic nevus' potessero essere sostituiva by 'segmentale Darier malattia indotta by postzygotic mosaicismo.'

MAPPATURA

In a studi di linkage di 2 grande British kindreds, Munro ed altri (1992) trovò a suggestion di linkage al Duffy sangue gruppo locus (FY; 110700) a 1q21-q22. Family B mostrò a massimo lod di 0.807 a teta = 0.0. Mentre the punteggi lod per questo marcatore erano negative in famiglia A, a computer programma non mostrò significante eterogeneità nei scores fra le famiglie, e the pooled data still mostrò positive punteggi lod (massimo lod = 0.218 a teta = 0.20).

In 2 separate studi di famiglie inglesi, Bashir ed altri (1993) e Craddock ed altri (1993) dimostrarono linkage ai marcatori nei 12q23-q24.1 regione. Craddock ed altri (1993) trovò a massimo punteggio lod di 2 punti di 4.29 con marcatore D12S84 a teta = 0.0. Parfitt ed altri (1994) definirono flanking marcatori per la malattia, namely D12S78 e D12S79, il quale sono 12 cM apart. In aggiunta, Parfitt ed altri (1994) aumentava the punteggio lod con D12S86 to 6.11 a teta = 0.0. In una aggiunta di 10 famiglie di europeo e Middle Eastern ancestry, Ikeda ed altri (1994) sublocalized the DAR gene to a 5-cM regione nei 12q23-q24.1 regione. The combinata punteggio lod era in eccesso di 20. The site nel cromosoma 12 di questo disturbo di keratinization è distale to che della tipo II keratin gene cluster a 12q11-q13 (Buxton, 1993).

In a studi di 4 grande British linea ereditaria, Carter ed altri (1994) fornirono ulteriori prove per locus homogeneity by mostrante statisticamente significante linkage di tutti 4 famiglie to a 4-cM regione di 12q23-q24.1 fra the D12S105 e D12S129 marcatori. In 6 canadesi famiglie, Kennedy ed altri (1995) similmente trovò linkage to 12q; the picchi punteggio lod on multipunto analisi era 5.5 nei intervallo fra D12S58 e D12S84. The canadesi famiglie erano di variava europeo ancestry.

Usando marcatori microsatelliti, Wakem ed altri (1996) localizzava the DAR gene to a 2-cM intervallo fra D12S234 e D12S129. Usando a polimorfici intronico marcatore per nitric oxide sintetasi-1 (163731), esse esclusero che gene come the Darier malattia gene.

Monk ed altri (1998) presentava linkage analisi mostrante, in 4 famiglie, chiave ricombinazione eventi che refined the locazione della DAR locus to a regione di meno di 1 cM in 12q24.1 e constructed a alta risoluzione PAC.

Ikeda ed altri (1998) avvicinamento the Darier malattia locus to un intervallo di approssimativamente 3.3 Mb nel cromosoma 12.

Craddock ed altri (1993) riportarono di una famiglia nella quale Darier malattia e maggiori affettiva disturbo cosegregated. The linea ereditaria fornirono a punteggio lod massimo di 2.1 per linkage fra the Darier malattia gene e a putative maggiori dominante suscettibilità locus per affettiva disturbo.

GENETICA MOLECOLARE

Monk ed altri (1998) constructed a 2.4-Mb, P1-derivata artificiale cromosoma contig che si estende per the DAR candidate regione on 12q23-q24.1. Usando a combinazione di ricerche in database EST, cDNA selezione, e analisi della sequenza di batterica cloni della contig, Sakuntabhai ed altri (1999) identificarono 12 geni in questo intervallo. Dopo screening numerosi di queste geni, esse identificarono mutazioni nei ATP2A2 gene (108740), il quale codifica the sarco/reticolo endoplasmatico Ca(2+)-ATPasi tipo 2 isoforma (SERCA2) e è altamente espresso in cheratinociti. Thirteen mutazioni erano identificarono, comprendenti frameshift delezioni, in-frame delezioni o inserzioni, sito di splice mutazioni, e non conservativo mutazioni missenso in funzionale domini. I risultati dimostrarono che mutazioni in ATP2A2 cause Darier malattia e rivelava un ruolo per the SERCA2 pompa nei Ca(2+)-segnalazioni percorso che regola cellule-to-cellule adhesion e differenziazione della epidermis.

Peacocke e Christiano (1999) discussa the importanza della ritrovamenti di Sakuntabhai ed altri (1999). In precedenti anni, mutazioni in molti geni contributing to strutturale integrità era stata mostrato to underlie ereditata disturbi della cute. geni codificante una varietà di keratins venne trovato essere responsabili per epidermolysis bullosa simplex, epidermolytic hyperkeratosis, ichthyosis bullosa di Siemens, palmoplantar keratodermia, e pachyonychia congenita. Le mutazioni nei LOR gene (152445), il quale codifica loricrin (i maggiori componente della cornified cellule envelope), era stata implicati in 2 keratinizing genodermatoses, e the enzimi che crosslinks the cornified cellule envelope, transglutaminase I, era stata implicati nei patogenesi della recessivamente ereditata lamellar ichthyosis. Plakophilin (PKP1; 601975), plectin (PLEC1; 601282), e desmoplakin (DSP; 125647) era stata implicati in cute malattia causation. Mentre it sembravano probabilmente che mutazioni sottostante Darier malattia e the correlato disturbo, malattia di Hailey-Hailey (169600), would affect a strutturale componente, entrambi disturbi erano mapparono to cromosomica regioni devoid di any conosciute geni candidati. Il primo hints che the Darier malattia gene possa non direttamente concern the 'bricks e mortar' della cute surfaced quando, most inaspettatamente, mutazioni nei connexin-31 gene (GJB3; 603324) venne trovato per causare erythrokeratodermia variabilis. Combined con the scoperta che mutazioni nei connexin-26 gene (GJB2; 121011) cause palmoplantar keratodermia con sordità, questo finding suggeriva che intercellulare comunicazione è cruciale per epidermico differenziazione.

Sakuntabhai ed altri (1999) riportarono una aggiunta di 24 mutazioni nei ATP2A2 gene tra 19 DD famiglie e 6 sporadici casi. Over 50% delle mutazioni portarono ad una premature codone di terminazione, portante gli autori to propose che haploinsufficiency è un comune molecolari meccanismo per DD. Comunque, marcata inter- e intrafamilial fenotipiche variabilità della malattia era osservato, suggerendo che aggiuntivi fattori possa contribuire al clinica fenotipo.

VEDI ANCHE

Madden (1941); Matsuoka ed altri (1985); Witkop e Gorlin (1961)

RIFERIMENTI

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PubMed ID : 921905
3. Burge, S. M.; Wilkinson, J. D. :: Darier-White malattia: una revisione della caratteristiche cliniche in 163 pazienti. J. Am. Acad. Derm. 27: 40-50, 1992.
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12. Matsuoka, L. Y.; Wortsman, J.; McConnachie, P. :: Renal e testicolare agenesi in un paziente con Darier's malattia. Am. J. Med. 78: 873-877, 1985.
PubMed ID : 3993667
13. Monk, S.; Sakuntabhai, A.; Carter, S. A.; Bryce, S. D.; Cox, R.; Harrington, L.; Levy, E.; Ruiz-Perez, V. L.; Katsantoni, E.; Kodvawala, A.; Munro, C. S.; Burge, S.; Larregue, M.; Nagy, G.; Rees, J. L.; Lathrop, M.; Monaco, A. P.; Strachan, T.; Hovnanian, A. :: Refined genetici mappatura della Darier locus to a meno di 1-cM regione di cromosoma 12q24.1, e construction di un complete, alta-risoluzione P1 artificiale cromosoma/batterica artificiale cromosoma contig della regione critica. Am. J. Hum. Genet. 62: 890-903, 1998.
PubMed ID : 9529352
14. Munro, C. S.; Mastana, S. S.; Papiha, S. S. :: Mappatura della Darier's malattia gene by serogenetic marcatori: risultati in due grande British kindreds. Ann. Genet. 35: 157-160, 1992.
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15. Niordson, A. M.; Sylvest, B. :: Bullous dyskeratosis follicularis e acrokeratosis verruciformis. Arch. Derm. 92: 166-168, 1965.
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PubMed ID : 7512859
17. Peacocke, M.; Christiano, A. M. :: Bumps e pompe, SERCA 1999. Nature Genet. 21: 252-253, 1999.
PubMed ID : 10080170
18. Ruiz-Perez, V. L.; Carter, S. A.; Healy, E.; Todd, C.; Rees, J. L.; Steijlen, P. M.; Carmichael, A. J.; Lewis, H. M.; Hohl, D.; Itin, P.; Vahlquist, A.; Gobello, T.; Mazzanti, C.; Reggazini, R.; Nagy, G.; Munro, C. S.; Strachan, T. :: ATP2A2 mutazioni in Darier's malattia: variante cutanee fenotipi sono associate con mutazioni missenso, ma neuropsichiatrici caratteristiche sono indipendenti di mutazione classe. Hum. Molec. Genet. 8: 1621-1630, 1999.
PubMed ID : 10441324
19. Sakuntabhai, A.; Burge, S.; Monk, S.; Hovnanian, H. :: Spectrum di nuova ATP2A2 mutazioni in pazienti con Darier's malattia. Hum. Molec. Genet. 8: 1611-1619, 1999.
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20. Sakuntabhai, A.; Dhitavat, J.; Burge, S.; Hovnanian, A. :: Mosaicism per ATP2A2 mutazioni causa segmentale Darier's malattia. J. Invest. Derm. 115: 1144-1147, 2000.
PubMed ID : 11121153
21. Sakuntabhai, A.; Ruiz-Perez, V.; Carter, S.; Jacobsen, N.; Burge, S.; Monk, S.; Smith, M.; Munro, C. S.; O'Donovan, M.; Craddock, N.; Kucherlapati, R.; Rees, J. L.; Owen, M.; Lathrop, G. M.; Monaco, A. P.; Strachan, T.; Hovnanian, A. :: Le mutazioni in ATP2A2, codificante a Ca(2+) pompa, cause Darier malattia. Nature Genet. 21: 271-277, 1999.
PubMed ID : 10080178
22. Wakem, P.; Ikeda, S.; Haake, A.; Polakowska, R.; Ewing, N.; Sarret, Y.; Duvic, M.; Berg, D.; Bassett, A.; Kennedy, J. L.; Tuskis, A.; Epstein, E. H., Jr.; Goldsmith, L. A. :: Localization della Darier malattia gene to a 2-cM porzione di 12q23-24.1. J. Invest. Derm. 106: 365-367, 1996.
PubMed ID : 8601743
23. Witkop, C. J., Jr.; Gorlin, R. J. :: Quattro ereditaria mucosal sindromi. Arch. Derm. 84: 762-771, 1961.
PubMed ID : 14007732

COLLABORATORI

Gary A. Bellus - aggiornato : 4/4/2001
George E. Tiller - aggiornato : 11/10/1999
Victor A. McKusick - aggiornato : 2/23/1999
Victor A. McKusick - aggiornato : 7/13/1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 5/14/1998

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 4 giugno 1986

REVISIONI

alopez : 2/12/2003
alopez : 2/12/2003
alopez : 4/4/2001
terry : 4/6/2000
alopez : 11/10/1999
alopez : 1 marzo 1999
alopez : 1 marzo 1999
terry : 2/23/1999
carol : 7/15/1998
terry : 7/13/1998
alopez : 5/20/1998
terry : 5/14/1998
terry : 2/4/1997
terry : 1/17/1997
mark : 9/19/1996
terry : 9/11/1996
mark : 4/20/1995
carol : 12/14/1994
pfoster : 9/2/1994
mimadm : 6/25/1994
carol : 12/22/1993
carol : 12/13/1993