OMIM 118220 - Malattia di Charcot-Marie-Tooth tipo demielinizzante 1; CMT1A

Altre denominazioni e acronimi
EREDITARIA MOTOR E SENSORY NEUROPATIA IA; HMSN IA
HMSN1A
CHARCOT-MARIE-TOOTH NEUROPATIA, TIPO 1A
CHARCOT-MARIE-TOOTH MALATTIA, AUTOSOMICA DOMINANTE, con FOCALLY FOLDED MYELIN SHEATHS, TIPO 1A

Locus della mappa genica 17p11.2

TESTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché Charcot-Marie-Tooth malattia tipo 1A è causate by duplicazione di, o mutazione in, il gene codificante periferica mielina proteina-22 (PMP22; 601097).

La delezione della PMP22 gene characteristically risultati in ereditaria neuropatia con liability to pressione palsies (HNPP; 162500). Point mutazioni hanno anche been descrissero nei PMP22 gene in pazienti pensarono avere ipertrofica neuropatia di Dejerine-Sottas (145900).

CARATTERISTICHE CLINICHE

Per una descrizione fenotipica generale ed una discussione di eterogeneità genetica di Charcot-Marie-Tooth malattia tipo 1, vedere CMT1B (118200). CMT1A è il più comune forma di CMT. L'età media dell'insorgenza di clinica sintomi è 12.2 +/- 7.3 anni. Slow nerve velocità di conduzione (NCV) meno di 38 m/s è altamente diagnostica e è a 100% penetrante fenotipo indipendenti di età (32,35:Lupski ed altri, 1991, 1992).

Bird ed altri (1983) e Dyck ed altri (1983) riportarono famiglie di tipiche CMT1 eccetto che linkage al Duffy sangue gruppo locus (Fy) nel cromosoma 1, dove CMT1B mappa, era esclusero. Mentre Dyck ed altri (1983) could discern no fenotipiche differenze fra the collegato e unlinked forme, Bird ed altri (1983) suggeriva che slowing di nerve conduzione è meno marcata e onion bulb formazione on nervo surale biopsia meno conspicuous nei Duffy-unlinked forma.

Berciano ed altri (1994) osservato che clinicamente normale adulto CMT1A pazienti sono rare, ma do esistono. Essi chiamato to 1 duplicazione-positive donna il quale aveva normale neurologiche L'esaminaziones come minimo per up al età di 31 persino though her motori nerve conduzione velocities erano 30 meters per seconda nei median nerve. Questo paziente aveva a clinicamente affetti 4-anno-old figlio. Berciano ed altri (1994) sottolinearono the importanza di doing non solo neurologiche L'esaminaziones ma anche electrophysiologic studi o DNA studi to exclude the diagnosi di CMT1A. Hoogendijk ed altri (1994) rivedendo the clinica e neurographic caratteristiche di 44 affetti individui, dell'età di 8 to 68 anni (media 34 anni), dalla 6 famiglie con cromosoma 17p duplicazione. Motor nerve velocità di conduzione e, to a lesser extent, compound muscoli azione potenziale ampiezza erano inversely correlato to clinica severità. Neither clinica severità nor NCV era significantemente correlato to età. Essi interpreted i ritrovamenti come suggerendo che la principale patologici processo è non attivo, o solo leggermente attivo, dopo fanciullezza. Garcia ed altri (1995) trovò remarkable concordance di nerve conduzione velocities in ogni di 2 coppie di male homozygotic gemelle con una tipo 1A duplicazione. C'era anche congruity fra the sinistra e right side di ogni gemelle come pure fra gemelle fratelli. Comunque, c'era marcata dissimilarity nei clinica severità in ogni della gemelle coppie, come pure asimmetrici clinica coinvolgimento di ogni affetti individuo. Palpable nerve ingrossamento era più grande nei meno affetti gemelle che nella loro più gravemente fratelli affetti. The marcata discrepancy fra nerve conduzione velocities e clinica debolezza suggeriva che altri fattori must be responsabili.

Lupski ed altri (1993) studiati 2 pazienti non imparentati con entrambi CMT1 e neurofibromatosis tipo I (NF1; 162200). Poiché entrambi di queste disturbi mappa al pericentric regione di cromosoma 17, esse investigated se questo potessero essere a contiguous gene sindrome. In entrambi pazienti, comunque, the CMT1A era ereditata dalla padre, il quale did non hanno NF1. Inoltre, molecolari analisi mostrò che the CMT1A duplicazione era stabile nei 2 pazienti. Un paziente trasmessa entrambi disturbi to her figlia. Pertanto, questo era a chance concurrence di 2 comune disturbi. Bosch ed altri (1981) aveva anche riportarono the concurrence di queste 2 condizioni.

Pyramidal disfunzione dovuta a compression della cervical midollo spinale by hypertrophied nerve roots, somigliante radicular neurofibromas, era stata riportarono in numerosi individui con tipo 1 Charcot-Marie-Tooth malattia by Rosen ed altri (1989). Butefisch ed altri (1999) riportarono di un individuo con compression della cervical spine e the cauda equina, simili alla casi descrissero by Rosen ed altri (1989). By dimostrando a duplicazione della PMP22 gene, esse confermata che questo individuo aveva CMT1A.

Liehr ed altri (1996) identificarono mosaicismo per the CMT1A duplicazione by 3 differenti e indipendenti tecniche. Mosaicism era supportavano con la caratteristiche cliniche della paziente. The di 25 anni donna riportarono doloroso sensations nei shoulders, il quale aumentava dopo esercizio. Lei aveva marcatamente ridotta motori e sensoria nerve conduzione velocities e mostrò bilaterale piede cavo. Lei mostrò a lieve distally pronunciato debolezza muscolare delle braccia e gambe. Muscle stretch riflessi erano assenza. sensori disturbi degli arti erano localizzate distale al gomito e knees. Vibration sense era ridotta alla malleolus internus. Sural nerve biopsia mostrò a marcata riduzione di mielinizzati fibre con segni di demyelination e onion bulb formazione. Quattro differenti tessuti erano investigated successfully, yielding differenti patterns di mosaicismo.

Dematteis ed altri (2001) diagnosticati sleep apnea (107650) e CMT1A in 1 membro della famiglia e prospectively investigated 13 ulteriori membri non precedentemente sospettata di avendo neuropatia o sleep apnea. Eleven della 14 membri della famiglia aveva the autosomica dominante demyelinating forma di CMT con PMP22 gene duplicazione. In aggiunta, tutti 11 individui aveva sleep apnea sindrome con una media apnea-hypopnea indice di 46.6 per hour (28.5) di sleep (normale valore meno di 15 per hour). The rimanente 3 membri della famiglia erano free dalla neuropatia e sleep apnea sindrome. Sleep apnea e neuropatia severità erano altamente correlata; the compound muscoli azione potenziale ampiezza della median nerve era inversely correlata con the apnea-hypopnea indice. The severità di neuropatia e di sleep apnea era più alta in male CMT individui e correlata con età e corporei mass indice. No wake o sleep diaphragmatic disfunzione era mostrato. Dematteis ed altri (2001) conclusero che sleep apnea sindrome è correlato to a faringei neuropatia.

I pazienti con CMT malattia sono particolarmente suscettibile to vincristine neurotoxicity (Weiden e Wright, 1972; Griffiths ed altri, 1985). Naumann ed altri (2001) riportarono a 31-anno-old donna con ricorrenti Hodgkin linfoma (236000) e unrecognized HMSN I la quale aveva sviluppato gravi motori neuropatia 3 settimane dopo il primo ciclo di trattamento comprendenti 2 mg di vincristine. Dopo the fatto, il paziente venne trovata avere bilaterale piede cavo deformity since prima fanciullezza, contrazioni di ankle joints, e accorciava Achilles tendons. Suo fratello e madre aveva ariflessia e moderate foot deformity. La diagnosi di HMSN IA venne confermata da molecolari analisi.

Swan ed altri (2007) trovò no differenze in disabilità, con le misurazioni con a CMT neuropatia score, fra 44 precedentemente incinta donne con CMT1A comparata to entrambi 47 affetti men o 15 affetti donne il quale aveva mai stato incinta. Statistical analisi non rilevò differenza in severità fra men e donna overall. Approssimativamente 50% di donne che era stata incinta notarono a peggioramento di sintomi durante gravidanza, principalmente debolezza, cambiamenti in equilibrio, e alterazioni in sensazioni. Nine di queste donne riportarono a permanente peggioramento, e 13 felt it era temporary, lasting circa 2.5 mesi dopo giving nascita. Comunque, sintomo scores fra queste 2 gruppi non erano significante. Swan ed altri (2007) conclusero che men e donne sono equamente disabled by CMT1A e che neither gender, gravidanza, nor plasma progesterone livelli significantemente contribuire al severità di neuropatia in donne con CMT1A.

DIAGNOSI

Matise ed altri (1994) chiamato al tandem duplicazione sottostante CMT1A come causante in segmentale trisomia. The search per the CMT1A malattia gene era misdirected e impeded perché alcuni cromosoma 17 genetici marcatori che sono collegato to CMT1A si trovano entro the duplicazione. Matise ed altri (1994) dimostrarono che the non scoperta presenza di un duplicazione distorts trasmissione rapporti, hampers fine localizzazione della malattia gene, e aumento false prove di linkage eterogeneità. Essi devised a probabilità-basato metodo per detecting la presenza di un tandemly duplicato marcatore quando uno è sospettata.

Schiavon ed altri (1994) devised a rapido, informative, economical, e facilmente interpretable nonradioactive test per scoperta della CMT1A duplicazione basato on a microsatellite polimorfismo. Essi trovò the CMT1A duplicazione in 76% di 56 pazienti non imparentati.

King ed altri (1998) descrissero un paziente con CMT1A causate by duplicazione della PMP22 gene attraverso un insolita meccanismo: unbalanced traslocazione di 17p a X. Questo finding ulteriori supportavano l'ipotesi di gene dosaggi come the basis di CMT1A. The case highlighted the importanza di fluorescenza in situ ibridizzazione come un alternative molecolari tecnica nei diagnosi di CMT1A. The duplicazione would non sono state rivelarono by standard commercial metodi basato on identificazione di un nuovo junction frammento by pulsed campo elettroforesi su gel.

Aarskog e Vedeler (2000) descrissero a quantitative PCR metodo per detecting entrambi duplicazione e delezione della PMP22 gene in CMT1A e HNPP, rispettivamente. Their metodo di real-time quantitative PCR è a sensibili, specifiche, e reproducible metodo permettendo 13 pazienti essere diagnosticati in 2 ore. It coinvolge no radioisotopes e richiede no post-PCR handling.

GESTIONE CLINICA

In a doppio-cieca, randomized, placebo-controllata pilot studi, Sahenk ed altri (2005) trovò che sottocutaneo somministrazione della fattore di crescita nervoso neurotrophin-3 (NT3; 162660) promoted periferica nerve rigenerazione e sensoria miglioramenti in 4 pazienti con CMT1A comparata to 4 untreated pazienti. Similar risultati si osservavano per 2 topo models di CMT: 1 con the comune PMP22 duplicazione e 1 con una PMP22 mutazione puntiforme. Sahenk ed altri (2005) conclusero che NT3 migliorava mutante Schwann cellule sopravvivenza e differenziazione, causante in aumento nei available Schwann cellule pool, il quale in turn aumentava il numero di mielinizzati fibre.

Selles ed altri (2006) riportarono che the Rotterdam Intrinsic Hand Myometer (RIHM) dimostrarono eccellente reliability nei misurazione di intrinseca hand muscoli forza in pazienti con CMT.

Shy ed altri (2008) riportarono use della 'CMT neuropatia Score' (CMTNS) e the 'neuropatia Impairment Score' (NIS) per determinare the rate della malattia progressione in pazienti con CMT1A over time. The scoring sistemi potevano essere usato to monitor malattia progressione e standardize the efficacia di certain treatments.

MAPPATURA

Middleton-Price ed altri (1989), Nicholson ed altri (1989), e Vance ed altri (1989) presentava prove che uno forma di Charcot-Marie-Tooth malattia è determinarono by a mutazione nel cromosoma 17. In tutti e 3 rapporti, alta punteggi lod erano ottennero per linkage to D17S58 e D17S71. Il disturbo mappatura nel cromosoma 17 era chiamato to come Charcot-Marie-Tooth malattia tipo 1A o ereditaria neuropatia motoria e sensoria tipo I (HMSN I).

In studi di 7 famiglie, Chance ed altri (1989, 1990) trovò a alta probabilità di linkage nel cromosoma 17 marcatori in 5. Of l'altro 2, linkage al Duffy sangue gruppo era suggeriva in 1 e esclusero nei altri. Nel 2 famiglie che did non mostra linkage nel cromosoma 17, la malattia era più gravi che nei cromosoma 17 famiglie.

In a multigenerational famiglia in Belgium, Raeymaekers ed altri (1989) esclusero cromosoma 1 come the site della mutazione e dimostrarono linkage to D17S58 e D17S71. By ulteriori studi di linkage in questa famiglia, Timmerman ed altri (1990) dimostrarono che the CMT1A gene è localizzate nei cromosomica regione 17p12-p11.2 fra marcatore D17S71 e il gene per myosin heavy catena polipeptide-2 di adulto muscoli scheletrici (MYH2; 160740). In una grande francese-Acadian grande gruppo di affini, Patel ed altri (1990) confermata the localizzazione di CMT1A al pericentromeric regione di cromosoma 17. McAlpine ed altri (1990) fornirono linkage data on 5 caucasico famiglie il quale esclusero linkage di CMT1A al Fy area di cromosoma 1 e dimostrarono chiuso linkage to D17S58, localizzate a 17p11.2-p11.1; massimo lod = 10.828 a teta = 0.0. The CMT1A locus appariva essere prossimali to MYH2, il quale mappa to 17p13. By differenziale Alu-PCR di un roditore-umani ibridi cellule contenente solo cromosoma 17 e a roditore-umani cellule contenente solo cromosoma 17 con una delezione della p11.2 band, Patel ed altri (1990) isolarono al marcatore che mostrò linkage to CMT1A con una picchi punteggio lod di 3.41 a a ricombinazione frazione di 0.12. By multipunto linkage analisi, Vance ed altri (1991) localizzava the CMT1A gene to 17p11.2 e identificarono flanking DNA marcatori. Lebo ed altri (1992) studiati the order di marcatori nei regione della CMT1A gene by significa di multicolor in situ ibridizzazione il quale esse mostrò could resolve loci entro 0.5 Mb on precoce-metaphase cromosomi.

GENETICA MOLECOLARE

Vedere 601097.0001 per discussione della work di Lupski ed altri (1991) e altri indicando che a DNA duplicazione nel cromosoma 17 nei p12-p11.2 regione è frequentemente the basis di CMT1A. Point mutazioni nei PMP22 gene sono state trovò in famiglie con nonduplication CMT1A (vedi, per es., 601097.0002).

Hoogendijk ed altri (1992) trovò che 9 di 10 sporadici pazienti aveva the duplicazione in cromosoma 17 come a de novo cambiamenti. Hertz ed altri (1994) anche dimostrarono che un caso sporadico di CMT1A era dovuta a de novo duplicazione della 17p12-p11.2 regione. In tutti 12 de novo CMT1A duplications riportarono to che time, the duplicazione era di paterna origine. Sorour ed altri (1995) descrissero a case di CMT1A con molecolari duplicazione di 17p12-p11.2 e ereditarietà della duplicazione dalla a mosaic padre. Mentre il paziente aveva tipiche caratteristiche cliniche, the padre aveva minimal ritrovamenti di CMT1A.

To investigate la frequenza di de novo CMT1A duplications, Blair ed altri (1996) esaminati 118 duplicazione-positive CMT1A famiglie. In 10 di queste famiglie it venne dimostrata che la malattia aveva sorta come il risultato di un de novo mutazione. Essi stimati che 10% o più di autosomica dominante CMT1 famiglie sono dovuta a de novo duplications. Usando marcatori polimorfici dalla entro the duplicato regione, esse mostrò che 7 della duplications erano di paterna e 1 di materna origine. Questo era il primo rapporto di un de novo duplicazione di materna origine. Bort ed altri (1997) riportarono che la prevalenza di de novo mutazione in duplicazione-positive CMTA1 famiglie era 18.3%. Essi riportarono che il rapporto di materna to paterna origine della duplicazione era 1:8 nel loro studio.

In a olandese grande gruppo di affini con CMT1A, Valentijn ed altri (1992) identificarono una mutazione puntiforme nei PMP22 gene (601097.0002). Pertanto, o duplicazione o mutazione puntiforme nei PMP22 gene can risultato in CMT1A.

Fabrizi ed altri (1999) riportarono di una famiglia nella quale 4 individui over 4 generazioni aveva gravi CMT1A con focali mielina thickenings con una regular fusiform contour (tomacula) o a coarsely granular comparsa. Ultrastructural esaminazione rivelava uncompacted mielina e redundant irregular mielina anse. All affetti pazienti aveva a eterozigote mutazione nei PMP22 gene (601097.0016). Fabrizi ed altri (2000) notarono che mielina outfoldings sono state descrissero in altri autosomica dominante CMT pazienti con mutazioni in MPZ (159440.0023), EGR2 (129010.0004), e PMP22, e che the finding è non ristretto to CMT4B (vedi CMT4B1; 601382).

Kleopa ed altri (2004) riportarono di una famiglia dalla Cyprus nel quale 4 affetti individui aveva caratteristiche di HNPP e/o CMT1A. Un paziente presentava con tipiche HNPP, il quale later progredì to gravi CMT1, 2 pazienti aveva HNPP con caratteristiche di CMT1, e 1 paziente aveva a cronica asintomatica CMT1 fenotipo. Tutti 4 pazienti aveva lo stesso eterozigote mutazione puntiforme nei PMP22 gene (601457.0019). Kleopa ed altri (2004) enfatizzarono the broad fenotipiche spettro causante dalla mutazioni nei PMP22 gene, come pure the fenotipiche sovrapposte di HNPP e CMT1A.

CORRELAZIONI GENOTIPO/FENOTIPO

Suter e Patel (1994) rivedendo e discussa the curious finding che gene dosaggi e mutazioni puntiformi colpente lo stesso gene can lead to a simili fenotipo. Essi pointed to a possibly identica situation con Pelizaeus-Merzbacher malattia (312080) nel quale o delezione dell'intero locus codificante proteolipid proteina (PLP1) (Raskind ed altri, 1991), come descrissero in 300401.0006, o duplicazione della PLP1 locus (Cremers ed altri, 1987) can cause Pelizaeus-Merzbacher malattia.

Gabreels-Festen ed altri (1995) comparata the istologia di periferica nerve in pazienti con duplicazione della PMP22 gene a quelle con mutazioni puntiformi. Nel duplicazione casi, onion bulbs sviluppò gradualmente nei primo anni di vita, e il rapporto della axon diametro versus the diametro delle fibre era significantemente lower che normale. In contrasto, in pazienti con mutazioni puntiformi in PMP22, nearly tutti mielinizzati fibre aveva a alta rapporto di axon diametro versus diametro delle fibre, e onion bulbs erano abbondante dalla un precoce età.

Pellegrino ed altri (1996) illustrated come it è possibile in alcuni casi per determinare the genetici basis di caratteristiche cliniche in cromosomica riarrangiamenti. Essi riportarono a bambino con monosomy 10q e dup(17p) causante dalla un apparentemente balanced materna traslocazione t(10;17)(q26.3;p11.2). Manifestations di entrambi the duplicazione e the monosomy erano presente; comunque, the overall sviluppo era migliore che che precedentemente riportarono in o sindrome. Il del paziente motori sviluppo era significantemente più insufficiente che cognitive sviluppo, e segni di un neuropatia periferica venne trovato e attribuita to duplicazione di 17p. Indeed, il paziente venne trovata essere trisomic per the PMP22 gene causante in demyelinating neuropatia. An elevato serico alfa-fetoprotein era stata rivelarono a 16 settimane di gestazione. L'infante mostrò bilaterale inguinal hernias e hydroceles alla nascita, e ecocardioghamma dimostrarono ventriculoseptal difetto (VSD) e bicuspid aortic valve. C'era gastroesophageal reflux richiedente Nissen fundoplication con gastrostomy tube. The VSD closed spontaneamente. Hypoplastic corpo calloso venne dimostrata by MRI. Terminal delezioni di 10q era stata riportarono in 26 pazienti, causante in a definite fenotipo (Wulfsberg ed altri, 1989). The manifestazioni comprendevano postnatale ritardo nella crescita, microcefalia, down-slanting palpebral fissures, clinodactyly, syndactyly, congenito malattia cardiaca, e urogenital anomalie, tutti della quale erano presente nei paziente riportarono da Pellegrino ed altri (1996).

GENETICA DI POPOLAZIONE

Lupski ed altri (1992) dichiararono che CMT in tutti della suo forme è il più comune ereditata neuropatia periferica negli umani, con una total prevalenza rate di 1 in 2,500. In una serie di 172 casi indice di famiglie italiane nel quale c'era come minimo per 1 soggetto con CMT1, Mostacciuolo ed altri (2001) trovò che tra 170 informative pazienti non imparentati, la frequenza della cromosoma 17 duplicazione era 57.6%. A differenza era osservato fra the duplicazione frequenza in famigliare (71.6%) come opposed to nonfamilial casi (36.8%). Fra i pazienti senza the duplicazione, 2 aveva mutazioni nei PMP22 gene, 12 nei GJB1 gene (304040), 4 nei MPZ gene (159440), e nessuna nei EGR2 gene (129010).

Fra 153 pazienti non imparentati con CMT, Boerkoel ed altri (2002) trovò che 79 aveva a PMP22 duplicazione.

The 1.5-Mb duplicazione di PMP22 è the predominant cause di autosomica dominante CMT1, spiegando approssimativamente 70% di tutti casi (Reilly, 2005).

MODELLO ANIMALE

In una revisione di ereditaria motori e sensoria neuropathies, Vance (1991) pointed al autosomica dominante 'Trembler' mutazione (Tr) nei topo come a possibly omologo condizione. A hypomyelin neuropatia con onion bulb formazione develops in older animali. A causa della estensive omologia di sintenia fra topo 11 e umani 17 (Green, 1989), it è particolarmente attraenti to think che queste può essere fundamentally lo stesso disturbo. In 2 allelic forme della Trembler topo, Suter ed altri (1992,1992) dimostrarono mutazioni puntiformi in 2 distinto putative membrane-associata domini di un potenzialmente crescita-regolate 22-kD proteina, periferica mielina proteina-22 (Pmp22). PMP22 è espresso by Schwann cellule e è localizzava principalmente in compact periferica sistema nervoso mielina. Baechner ed altri (1995) dimostrarono diffusa distribuzione di PMP22 RNA in numerosi mesodermal e ectodermal tessuti di sviluppare topo, come pure nei villi della adulto gut, suggerendo to them a broader biologic importanza per Pmp22 in la proliferazione cellulare o differenziazione.

Huxley ed altri (1996) constructed un modello di topo per CMT1A by pronuclear injection di un YAC contenente the umani PMP22 gene e un grande proporzione della regione duplicato in CMT1A. Essi notarono che CMT1A rappresentasse a unico case nel quale parziale trisomia di un maggiori gene porta al patologia. Yeast artificiale cromosomi sono ideal per creating animale models di sovraespressione di geni since esse contengono molto grande stretches di DNA entro il quale non solo the strutturale gene ma the lunga gamma controlling elementi che confer piena livelli di tessuti-specifiche espressione può essere presente. In 1 transgenici line, circa 8 copie della umani DNA era integrato dentro a topo cromosoma. Questo topo sviluppò a neuropatia periferica closely simili a che seen negli umani CMT1A, con progressive debolezza della hind gambe, gravi demyelination nei periferica sistema nervoso, e la presenza di onion bulb formations.

Perea ed altri (2001) generata a transgenici topo modello per CMT nel quale topo Pmp22 sovraespressione avviene specificamente in Schwann cellule della periferica nerve e è switched off quando the topo sono fed tetracycline. sovraespressione di Pmp22 attraverso vita (nei assenza di tetracycline) causa demyelination. In contrasto, myelination è nearly normale quando Pmp22 sovraespressione è switched off attraverso vita by feeding the topo tetracycline. When sovraespressione di Pmp22 è switched off in adulto topo, correction inizia entro 1 settimana e myelination è ben avanzati by 3 mesi, suggerendo che the Schwann cellule sono poised to start myelination. Upregulation del gene in adulto topo (il quale aveva precedentemente aveva normale Pmp22 espressione) è seguito by attivo demyelination entro 1 settimana. Gli autori ipotizzarono che persino adulto topo sono sensibili al livello di espressione di Pmp22 con riferimento to omeostasi della mielina guaina.

The steroid ormone progesterone è stato mostrato to stimolano Pmp22 l'espressione del gene entrambi in coltivati Schwann cellule e in adulto topo (Melcangi ed altri, 1999). Usando a ratto modello di CMT1A con extra copie della Pmp22 gene, Sereda ed altri (2003) dimostrarono che the progesterone antagonista onapristone ridotta sovraespressione di Pmp22 e migliorava the CMT fenotipo in male topo, come indicavano by mantenimento di grande assoni e migliorava motori performance. Pmp22 mRNA era diminuzione by 15% in onapristone-trattato animali. Sereda ed altri (2003) suggeriva che a riduzione in Pmp22 trascrizione possono avere a benefici effetto nel malattia corso.

In mutante topo overexpressing Pmp22, Passage ed altri (2004) trovò che trattamento con ascorbic acido producevano in amelioration della CMT1A fenotipo, con le misurazioni con migliorava motori funzione e aumentava sopravvivenza. The trattato topo anche mostrò a 10-fold decremento in Pmp22 RNA in sciatic nervi. Passage ed altri (2004) notarono che ascorbic acido è a promotore di myelination, e proposero un meccanismo di Pmp22 soppressione via inibizione di cAMP.

In cellule HeLa studi, Khajavi ed altri (2007) osservato che Tr e TrJ mutante umani PMP22 proteine accumulavano entro the reticolo endoplasmatico (ER) e indotta apoptosi. Il trattamento di queste cellule con curcumin, a chimico compound derivata dalla turmeric, diminuzione apoptosi, simili a che osservato in a precedenti studi di mutante MPZ (Khajavi ed altri, 2005). Oral curcumin trattamento di TrJ neonati topo producevano in dose-dipendente migliorava motori performance che correlata pathologically con diminuzione Schwann cellule apoptosi, aumentava assonale caliber, e aumentava mielina spessore comparata to untreated topo. Bioavailability studi mostrò bassa serico livelli di curcumin con accumulazione in sciatic nervi e cervello di trattato animali. Treated topo esibivano no side effetti. Khajavi ed altri (2007) conclusero che curcumin ridotta the tossico effetti di mutante aggregazione-indotta apoptosi, possibly by enabling a più efficiente proteina-trafficking processo nei ER.

Zu Horste ed altri (2007) trovò che lungo termine trattamento con sottocutaneo onapristone in 5-settimana-old rats con una duplicazione della Pmp22 gene producevano in significantemente aumentava muscoli forza e muscoli mass a 26 settimane. Detailed studi di periferica nervi indicavano che trattamento ridotta progressive assonale perdita ma did non alter the visible myelination patologia, suggerendo che assonale support e mielina assemblaggio sono distinto fisiologico funziona di Schwann cellule, entrambi della quale sono interrotto in CMT. Pmp22 livelli in cutanee nerve a 9 settimane correlata con hind-arti grip forza a 26 settimane.

VEDI ANCHE

Gabreels-Festen ed altri (1992); Lupski ed altri (1991); Middleton-Price ed altri (1990)

RIFERIMENTI

1. Aarskog, N. K.; Vedeler, C. A. :: Real-time quantitative polimerasi catena reazione: a nuovi metodo che detects entrambi the periferica mielina proteina 22 duplicazione in Charcot-Marie-Tooth tipo 1A malattia e the periferica mielina proteina 22 delezione in ereditaria neuropatia con liability to pressione palsies. Hum. Genet. 107: 494-498, 2000.
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PubMed ID : 17262851

COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 12 gennaio 2009
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 1/31/2008
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 11/6/2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 10/12/2007
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Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 3/24/2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 4 dicembre 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 5/1/2003
Cassandra L. Kniffin - riorganizzato : 4/25/2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 4/25/2003
Victor A. McKusick - aggiornato : 9 maggio 2002
Victor A. McKusick - aggiornato : 2/6/2002
George E. Tiller - aggiornato : 10/8/2001
Victor A. McKusick - aggiornato : 7/24/2001
Ada Hamosh - aggiornato : 4/26/2001
Victor A. McKusick - aggiornato : 12/19/2000
George E. Tiller - aggiornato : 9/22/2000
George E. Tiller - aggiornato : 3/23/2000
Orest Hurko - aggiornato : 6/14/1999
Victor A. McKusick - aggiornato : 23 giugno 1997
Moyra Smith - aggiornato : 1/27/1997
Moyra Smith - Updated : 6/13/1996
Moyra Smith - Updated : 5/25/1996
Orest Hurko - aggiornato : 4/2/1996
Orest Hurko - aggiornato : 4/1/1996
Orest Hurko - aggiornato : 3/22/1996

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 4 giugno 1986

REVISIONI

wwang : 16 gennaio 2009
ckniffin : 12 gennaio 2009
wwang : 2/12/2008
ckniffin : 1/31/2008
wwang : 12 novembre 2007
ckniffin : 11/6/2007
wwang : 10/19/2007
ckniffin : 10/12/2007
carol : 8/15/2007
ckniffin : 8/15/2007
wwang : 4/19/2006
wwang : 11/17/2005
ckniffin : 11/10/2005
ckniffin : 11/10/2005
wwang : 6/21/2005
wwang : 6/15/2005
ckniffin : 6/9/2005
ckniffin : 1/27/2005
ckniffin : 10/25/2004
ckniffin : 5/12/2004
alopez : 4/2/2004
tkritzer : 3/24/2004
ckniffin : 3/24/2004
carol : 12/5/2003
ckniffin : 4 dicembre 2003
terry : 7/31/2003
ckniffin : 15 maggio 2003
carol : 5/12/2003
ckniffin : 5/9/2003
ckniffin : 5/1/2003
carol : 4/25/2003
carol : 4/25/2003
ckniffin : 4/25/2003
ckniffin : 24 aprile 2003
ckniffin : 4/23/2003
ckniffin : 4/22/2003
ckniffin : 4/10/2003
cwells : 5/28/2002
cwells : 5/28/2002
terry : 9 maggio 2002
alopez : 2/18/2002
carol : 2/6/2002
cwells : 10/15/2001
cwells : 10/8/2001
mcapotos : 8/8/2001
mcapotos : 7/31/2001
terry : 7/24/2001
mcapotos : 5/7/2001
mcapotos : 5/3/2001
terry : 4/26/2001
terry : 3/12/2001
carol : 2/5/2001
carol : 12/19/2000
carol : 12/19/2000
alopez : 9/22/2000
alopez : 3/23/2000
terry : 6/16/1999
terry : 6/14/1999
alopez : 6/12/1998
mark : 7/16/1997
jenny : 23 giugno 1997
terry : 1/27/1997
jamie : 21 gennaio 1997
terry : 14 gennaio 1997
mark : 6/19/1996
carol : 6/13/1996
carol : 5/25/1996
terry : 15 aprile 1996
mark : 4/2/1996
terry : 4/1/1996
mark : 3/22/1996
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terry : 3/14/1996
mark : 3/12/1996
mark : 3/5/1996
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mark : 3/2/1996
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mark : 2/28/1996
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terry : 2/21/1996
terry : 20 febbraio 1996
mark : 2/14/1996
terry : 2/8/1996
mark : 1/12/1996
mark : 9/22/1995
terry : 3/27/1995
carol : 3/2/1995
pfoster : 7/26/1994
jason : 7/19/1994
mimadm : 6/25/1994