Fondazione FONAMA fonama@fonama.org Telefono 335250742 Testo ancora in corso di traduzione di Natale Marzari Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita. Natale Marzari

*108733 ATPasi, Ca(2+)-TRASPORTANTE, PLASMA MEMBRANA, 2; ATP2B2

TESTO

DESCRIZIONE

The Ca(2+)-ATPases sono a famiglia di plasma membrane pompe codificato dai come minimo per 4 geni: ATP2B1 (108731) nel cromosoma 12q21; ATP2B2; ATP2B3 (300014) on Xq28; e ATP2B4 (108732) on 1q25.

CLONAZIONI

Brandt ed altri (1992) isolarono e caratterizzata un cDNA per the umano PMCA2 gene da a umano fetale cervello genoteca di cDNA. The 1,190-aminoacidi proteina dimostrarono maggiore del 98% di identità con la sequenza al ratto proteina.

By PCR, Brandt ed altri (1992) rivelò PMCA2 espressione in cervello, fegato, midollo spinale, e adrenal gland. C'erano 2 PCR prodotti in midollo spinale, suggerendo la presenza di PMCA2 varianti di splicing.

By RT-PCR, Santiago-Garcia ed altri (1996) trovarono l'espressione variabile della PMCA e SERCA (vedi 108730) geni durante sviluppo di umano fetale cuore. PMCA2 non venne rintracciata in placenta o in fetale cuore alla 3 stages esaminati, ma 3 varianti di splicing di PMCA2 vennero trovate in adulto atrium.

Street ed altri (1998) notarono che the ATP2B2 gene undergoes alternative splicing. Tutti 4 ATP2B proteine sono preannunciava ad avere 10 transmembranici-che si estende per domini con approssimativamente 80% della proteina mass localizzate nel citoplasma. The intracellulare ansa fra T2 e T3 codifica the transducing dominio che coppie idrolisi dell'ATP con calcium traslocazione. The il più grande intracellulare ansa, fra T4 e T5, includeva the phosphoenzyme-formando residue e the nucleotide-legame dominio. The intracellulare terminale C contiene the calmodulin-legame, proteina chinasi C, cAMP-dipendente chinasi e acidic fosfolipidica regolatoria domini.

FUNZIONE GENICA

Elwess ed altri (1997) trovarono che the alternative varianti di splicing PMCA2a e PMCA2b avevano molto più alta affinità per calmodulin che le corrispondenti forma di PMCA4. A a alta calmodulin concentrazione, PMCA2b dimostrarono più alta calcium affinità. The calcium affinità era localizzava al terminale C. Elwess ed altri (1997) conclusero che the PMCA2 varianti mantiene a low free citosolico calcium concentrazione.

Street ed altri (1998) trovarono Atp2b2 espressione in topo auditory e vestibular cellule cigliari, suggerendo che il canale fornisce the significa to remove calcium da stereocilia.

By lievito 2-ibridi analisi di un umano cervello cDNA genoteca di espressione, DeMarco ed altri (2002) trovarono che PCMA2b interagisce con NHERF2 (SLC9A3R2; 606553). Coimmunoprecipitation analisi indicavano che l'interazione era specifiche e selettivo, in che PCMA4b did non interagiscono con o NHERF2 o NHERF1 (SLC9A3R1; 604990), e PCMA2b preferred NHERF2 over NHERF1. marcata con fluorescenza PCMA2b era espresso alla apicale membrane di canine reni epiteliali cellule, dove it colocalizzava con apically mirata NHERF2. DeMarco ed altri (2002) ipotizzarono che the PCMA2b-NHERF2 interazione may allow the assemblaggio di PMCA2b in a multiprotein Ca(2+) segnalazioni complesso.

Chicka e Strehler (2003) trovarono che PMCA2b localizzava to entrambi the apicale e basolateral membrane di polarized epiteliali cellule. differenti varianti di splicing della proteina dimostrarono differenziale membrane targeting.

MAPPATURA

Usando the PMCA2 cDNA to probe Southern blots di umano-roditore cellule somatiche ibridi DNAs, Brandt ed altri (1992) mapparono il PMCA2 gene to umano cromosoma 3. Con una combinazione di fluorescenza in situ ibridizzazione, analisi di ibridi di cellule somatiche, e genetica linkage analisi in CEPH famiglie, Wang ed altri (1994) confermata assegnazione della ATP2B2 gene to 3p26-p25.

Richards ed altri (1993) riportarono che the PMCA2 gene, il quale è localizzate on 3p, è situato centromeric al gene (VHL; 608537) per von Hippel-Lindau malattia (193300). Essi riportarono altri risultati che esclusero PMCA2 come the site della mutazione in VHL.

MODELLO ANIMALE

Street ed altri (1998) dimostrarono che the deafwaddler (dfw) topo mutante, il quale è deaf e mostra vestibular/motori imbalance, ha a mutazione nel Atp2b2 gene. An A>G nucleotide transizione in dfw DNA causata a glicina-to-serina sostituzione a a amminoacidi altamente conservati posizione, mentre a secondo mutante allele portava a 2 bp delezione che causata a frameshift preannunciava to risultato in una proteina tronca. Nel coclea, the Atp2b2 proteina era localizzava to stereocilia e the basolateral wall di cellule cigliari in di tipo selvatico topo, ma non venne rintracciata in deafwaddler topo. I risultati indicavano che mutazione di Atp2b2 potesse causare sordità e imbalance by colpendo sensoria transduction in stereocilia come pure neurotransmitter rilascio dal basolateral membrane. Queste mutazioni colpendo Atp2b2 erano il primo essere trovarono in a mammiferi plasma membrane calcium pompa e definirono a nuovi classe di sordità geni che direttamente affect capelli-cellule fisiologia.

PMCA2 esibisce a altamente ristretto distribuzione tissutale, suggerendo che it serves più specializzato fisiologico funziona than alcune della altri PMCA isoforme. A unico ruolo in hearing è suggeriva con la alta livelli di PMCA2 espressione in cochlear esterna cellule cigliari e spiral cellule gangliari. To analyze the fisiologico ruolo di PMCA2, Kozel ed altri (1998) prodotta PMCA2-carente topo by gene targeting. Homozygous PMCA2-null topo grew più lentamente than eterozigoti e di tipo selvatico topo e esibivano un unsteady andatura e difficoltà in maintaining equilibrio. Le analisi istologiche della cervelletto e interna ear di mutante e di tipo selvatico topo dimostrarono che null mutanti hanno leggermente aumentato numbers di Purkinje neuroni (nel quale PMCA2 è altamente espresso), a diminuita spessore della molecolare piani, un assenza di otoconia nel vestibular sistema, e a gamma di anormalità della organo di Corti. Le analisi di auditory-evoked tronco cerebrale risposte dimostrarono che omozigote mutanti erano deaf e che eterozigoti topo aveva una significante perdita di udito. Queste data dimostrarono che PMCA2 è necessario per entrambi equilibrio e hearing e suggeriva che it può essere a maggiori source della calcium usarono nella formazione e mantenimento di otoconia.

Reinhardt ed altri (2004) notarono che the PMCA2bw isoforma è espresso approssimativamente 100 volte durante lactation, e che espressione livelli correlate con milk produzione e calcium secrezione. Essi trovarono che topo omozigote per la perdita di Pmca2 prodotta milk con 60% meno calcium than che di eterozigoti o di tipo selvatico topo. Non c'erano alterazione in whole-body calcium metabolismo nel null topo. I risultati indicavano che the Pmca2bw isoforma, il quale permette l'enzima to funzione come a elevata affinità calcium extrusion sistema nel apicale membrane, è necessari to produce the alta livelli di calcium in milk, e che it avviene by diretto secrezione con la calcium pompa.

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 SORDITA', AUTOSOMICA RECESSIVA 12, MODIFIER OF [ATP2B2, VAL586MET ]

In 3 di 5 fratelli e sorelle, nate di genitori consanguinei, con autosomica recessiva sordità (601386) causata da una omozigote phe1888-to-ser sostituzione nel CDH23 gene (F1888S; 605516.0010), Schultz ed altri (2005) identificarono una eterozigoti 2075G-A transizione in esone 12 della ATP2B2 gene, causante in a val586-to-met (V586M) sostituzione. I 3 fratelli e sorelle eterozigoti per V586M avevano severe to profonde perdita di udito colpendo tutti frequenze, mentre l'altro 2 fratelli e sorelle avevano alta-frequenza perdita di udito. Schultz ed altri (2005) suggeriva che V586M modifies la gravità di perdita di udito neurosensoria.

RIFERIMENTI

1. Brandt, P.; Ibrahim, E.; Bruns, G. A. P.; Neve, R. L. :

Determination della sequenza nucleotidica e localizzazione cromosomica della ATP2B2 gene codificante umano Ca(2+)-pumping ATPasi isoforma PMCA2. Genomics 14: 484-487, 1992.
PubMed ID : 1427863

 

2. Brandt, P.; Neve, R. L.; Kammesheidt, A.; Rhoads, R. E.; Vanaman, T. C. :

Le analisi della tessuti-specifiche distribuzione di mRNAs codificante the plasma membrane calcium-pumping ATPases e caratterizzazione di una alternately splicciato forma di PMCA4 alla cDNA e genomica livelli. J. Biol. Chem. 267: 4376-4385, 1992.
PubMed ID : 1531651

 

3. Chicka, M. C.; Strehler, E. E. :

Alternative splicing della primo intracellulare ansa di plasma membrane Ca2+-ATPasi isoforma 2 altera il suo membrane targeting. J. Biol. Chem. 278: 18464-18470, 2003.
PubMed ID : 12624087

 

4. DeMarco, S. J.; Chicka, M. C.; Strehler, E. E. :

Plasma membrane Ca(2+) ATPasi isoforma 2b interagisce preferenzialmente con Na+/H+ exchanger regolatoria fattore 2 in apicale plasma membrane. J. Biol. Chem. 277: 10506-10511, 2002.
PubMed ID : 11786550

 

5. Elwess, N. L.; Filoteo, A. G.; Enyedi, A.; Penniston, J. T. :

Plasma membrane Ca2+ pompa isoforme 2a e 2b sono insolitamente rispondenti to calmodulin e Ca2+. J. Biol. Chem. 272: 17981-17986, 1997.
PubMed ID : 9218424

 

6. Kozel, P. J.; Friedman, R. A.; Erway, L. C.; Yamoah, E. N.; Liu, L. H.; Riddle, T.; Duffy, J. J.; Doetschman, T.; Miller, M. L.; Cardell, E. L.; Shull, G. E. :

Balance e hearing deficit nei topi con una null mutazione nel gene codificante plasma membrane Ca(2+)-ATPasi isoforma 2. J. Biol. Chem. 273: 18693-18696, 1998.
PubMed ID : 9668038

 

7. Reinhardt, T. A.; Lippolis, J. D.; Shull, G. E.; Horst, R. L. :

Null mutazione nel gene codificante plasma membrane Ca(2+)-ATPasi isoforma 2 impairs calcium trasporta dentro milk. J. Biol. Chem. 279: 42369-42373, 2004.
PubMed ID : 15302868

 

8. Richards, F. M.; Phipps, M. E.; Latif, F.; Yao, M.; Crossey, P. A.; Foster, K.; Linehan, W. M.; Affara, N. A.; Lerman, M. I.; Zbar, B.; Ferguson-Smith, M. A.; Maher, E. R. :

Mappatura the von Hippel-Lindau malattia tumour suppressor gene: identificazione di germline delezioni by pulsed campo elettroforesi su gel. Hum. Molec. Genet. 2: 879-882, 1993.
PubMed ID : 8364570

 

9. Santiago-Garcia, J.; Mas-Oliva, J.; Saavedra, D.; Zarain-Herzberg, A. :

Le analisi di mRNA espressione e clonazione di un nuovo plasma membrane Ca(2+)-ATPasi splice variante in umano cuore. Molec. Cell. Biol. 155: 173-182, 1996.

 

10. Schultz, J. M.; Yang, Y.; Caride, A. J.; Filoteo, A. G.; Penheiter, A. R.; Lagziel, A.; Morell, R. J.; Mohiddin, S. A.; Fananapazir, L.; Madeo, A. C.; Penniston, J. T.; Griffith, A. J. :

La modificazione di umano perdita di udito by plasma-membrane calcium pompa PMCA2. New Eng. J. Med. 352: 1557-1564, 2005.
PubMed ID : 15829536

 

11. Street, V. A.; McKee-Johnson, J. W.; Fonseca, R. C.; Tempel, B. L.; Noben-Trauth, K. :

Le mutazioni in a plasma membrane Ca(2+)-ATPasi gene cause sordità in deafwaddler topo. Nature Genet. 19: 390-394, 1998.
PubMed ID : 9697703

 

12. Wang, M. G.; Yi, H.; Hilfiker, H.; Carafoli, E.; Strehler, E. E.; McBride, O. W. :

Localization di due geni codificanti plasma membrane Ca(2+)-ATPases isoforme 2 (ATP2B2) e 3 (ATP2B3) to umano cromosomi 3p26-p25 e Xq28, rispettivamente. Cytogenet. Cell Genet. 67: 41-45, 1994.
PubMed ID : 8187550

 

COLLABORATORI

Victor A. McKusick - aggiornato : 21 aprile 2005
Patricia A. Hartz - aggiornato : 2/8/2005
Cassandra L. Kniffin - riorganizzato : 11/29/2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 11/22/2004
Victor A. McKusick - aggiornato : 8/18/1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 7/28/1998

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 10/15/1992

REVISIONI

tkritzer : 4/28/2005
terry : 21 aprile 2005
terry : 2/22/2005
mgross : 2/8/2005
tkritzer : 11/29/2004
ckniffin : 11/22/2004
ckniffin : 3/23/2004
dkim : 11/13/1998
carol : 8/18/1998
terry : 8/18/1998
alopez : 7/31/1998
terry : 7/28/1998
terry : 10/10/1994
jason : 7/5/1994
carol : 8/17/1993
carol : 10/15/1992

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