OMIM 105830 - Sindrome di Angelman

Altre denominazioni e acronimi
HAPPY PUPPET SINDROME, PRECEDENTEMENTE
ANGELMAN SINDROME CROMOSOMA REGIONE, COMPRESA; ANCR, COMPRESA

Locus della mappa genica 15q11-q13, Xq28

TESTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché 4 conosciute meccanismi genetici possono causare la sindrome di Angelman (AS). Approssimativamente 70% di AS casi risultato dalla de novo materna delezioni coinvolgenti cromosoma 15q11.2-q13; approssimativamente 2% risultato dalla paterna uniparental disomy di 15q11.2-q13; e 2 to 3% risultato dalla imprinting difetti. Un sottogruppo della rimanente 25% sono causate da mutazioni nel gene codificante the ubiquitina-proteina ligasi E3A gene (UBE3A; 601623) (Kishino ed altri, 1997).

Numerosi pazienti con una diagnosi clinica della sindrome di Angelman sono stati riportati con mutazioni nei MECP2 gene (300005), il quale è il gene mutato in sindrome di Rett (312750).

Vedi anche collegata a X ritardo mentale, Christianson tipo (300243), il quale mostra fenotipiche sovrapposte con sindrome di Angelman.

DESCRIZIONE

La sindrome di Angelman è caratterizzata da ritardo mentale, disturbo dei movimenti o dell'equilibrio, caratteristiche anormalità comportamentali, e gravi limitazioni nella parola e nel linguaggio. La maggior parte dei casi sono causate by assenza di un materna contribution al imprinted regione nel cromosoma 15q11-q13. Prader-Willi sindrome (PWS; 176270) è a clinicamente distinto disturbo causante dalla paterna delezione di lo stesso 15q11-q13 regione. In aggiunta, the cromosoma 15q11-q13 duplicazione sindrome (608636) mostra caratteristiche cliniche sovrapponenti.

Clayton-Smith e Pembrey (1992) fornirono una revisione della sindrome di Angelman. Cassidy e Schwartz (1998) rivedendo the aspetti molecolari e clinici di entrambi Prader-Willi sindrome e sindrome di Angelman. Horsthemke e Wagstaff (2008) fornirono a dettagliata revisione della meccanismi di imprinting della Prader-Willi/sindrome di Angelman regione.

CARATTERISTICHE CLINICHE

Angelman (1965) riportarono 3 'puppet fanciulli,' come he chiamato them. Angelman (1965) enfatizzarono the anormalità cranial shape e suggeriva che the depressed occiput potrebbe riflettere a cerebellare anormalità. (Harry Angelman pronounces his name come though it significa 'male angel;' in altri parole, he usa a 'lunga a' e a 'soft g.') Bower e Jeavons (1967) coined the name 'happy puppet' sindrome per the condizione che esse osservato in 2 pazienti. Le caratteristiche cliniche comprendevano gravi motori e intellectual ritardo, atassia, ipotonia, epilessia, assenza di speech, e insolita facies caratterizzata da un grande mandible e open-mouthed espressione revealing the tongue. The francese refer al sindrome come che della 'marionette joyeuse' (Halal e Chagnon, 1976) o 'pantin hilare' (Pelc ed altri, 1976). Williams e Frias (1982) suggeriva use della eponym sindrome di Angelman perché the term 'happy puppet' may appaiono derisive e persino derogatory al del paziente famiglia.

Berg e Pakula (1972) riportarono di un caso e rivedendo quello riportarono da Angelman (1965) e Bower e Jeavons (1967). All dei pazienti dimostrarono eccessive laughter, un occipital groove, a grande facility per protruding the tongue, anormalità choroidal pigmentation, e caratteristiche electroencephalogram (EEG) discharges. Of the 3 pazienti riportarono da Angelman (1965), come minimo per 1 sviluppò atrofia ottica. Due pazienti mostrò jerky movimenti e aveva trouble camminare, il quale era credute to risultato dalla infausta equilibrio. Un, a 9-anno-old ragazzo che era notò come un infante essere 'floppy,' could take solo alcuni passi senza support. Entrambi i pazienti aveva maggiori convulsioni e mostrò periodi di flapping loro braccia up e down con the elbows flexed. Il modello di EEG seen in queste 2 casi e nei casi di Bower e Jeavons (1967) consisted di alta ampiezza bilaterale spike-e-wave attività il quale era symmetrical, synchronous, e più spesso monorhythmic, avendo a lento wave componente a 2 cycles per sec. Il paziente riportarono da Berg e Pakula (1972) aveva un non colpiti sib il quale anche mostrò anormalità EEG patterns. Normal cariotipo venne trovata nei 5 pazienti studiati.

Williams e Frias (1982) dimostrarono unilaterale cerebellare atrofia by CT imaging in 1 paziente con AS. In 6 fuori di 8 fanciulli con AS, dell'età di 3 to 10 anni, Dickinson ed altri (1988) trovò un associazione di evidenti carenza di choroidal pigment con normale foveal riflessi. All 6 aveva light blue irides con normale iris architettura. All erano casi isolati nato to sano, da genitori non imparentati. The presenza o assenza di 15q microdeletions non è correlato con the oculare ritrovamenti.

In una revisione di caratteristiche cliniche in 36 fanciulli con sindrome di Angelman, Robb ed altri (1989) riportarono globale ritardo neello sviluppo, attacchi epilettici, episodi di parossistica laughter, e tongue thrusting. The movimenti disturbo consisted di un wide-basato, andatura atassica con frequente jerky arti movimenti e flapping della mani.

Fryburg ed altri (1991) descrissero le caratteristiche cliniche in 4 pazienti diagnosticati a meno di 2 anni di età. Un della loro pazienti aveva oculocutaneous albinism, e tutti erano hypopigmented comparata alla loro parenti di primo grado . Tutti 4 aveva choroidal pigment ipoplasia, gravi to profonde globale ritardo neello sviluppo e microcefalia di postnatale insorgenza, attacchi epilettici, ipotonia, iperriflessia, e hyperkinesis. Clayton-Smith (1993) riportarono on osservazioni concerning 82 affetti individui. All di them aveva assenza speech o pronunciava meno di 6 parole. Trenta-nine percent erano hypopigmented comparata alla loro membri della famiglia. Frequent smiling era presente in 96%. King ed altri (1993) conclusero dalla studi di 6 individui con AS che hypopigmentation caratterizzata da light cute, ridotta pigmenti retinici, bassa hairbulb tyrosinase attività, e incomplete melanization di melanosomes è parte del fenotipo di AS, e è simili a che trovò in Prader-Willi sindrome.

Viani ed altri (1995) trovò EEG prove di transient mioclonica status epilepticus in 9 di 18 Angelman pazienti, il quale probabilmente corrispondevano to ricorrenti jerky anormalità movimenti osservato in questi pazienti. In aggiunta, 7 pazienti aveva parziale attacchi epilettici con occhio deviation e vomito simili a quello di fanciullezza occipital epilessie.

Reish e King (1995) stabilito the diagnosi della sindrome di Angelman in a 50-anno-old donna. Lei era stata sano senza attacchi epilettici e aveva a storia di pelvic fracture causante dalla her unbalanced andatura. Lei era nato to a 40-anno-old madre. Suo altezza era 148 cm e her IQ era misurata a meno di 20. Lei did non speak e aveva frequente picchi di laughter. Reish e King (1995) dimostrarono a 15q11.2-q12 delezione by karyotypic esaminazione e fluorescenza in situ ibridizzazione (FISH).

Buntinx ed altri (1995) comparata the main manifestazioni della sindrome di Angelman in 47 pazienti a differenti le età di. La maggior parte pazienti fra le età di di 2 e 16 anni mostrò come minimo per 8 della maggiori caratteristiche della sindrome (picchi di laughter, happy disposition, hyperactivity, micro- e brachycephaly, macrostomia, tongue protrusion, prognathism, ampiamente spaced teeth, puppet-simili movimenti, wide-basato andatura) in l'aggiunta to ritardo mentale e assenza di speech. La maggior parte pazienti (80.8%) aveva epilettica attacchi epilettici, iniziante dopo the età di 10 mesi. In fanciulli sotto the età di 2 anni, picchi di laughter venne trovata in 42.8% e macrostomia in solo 13.3%, ma protruding tongue era a costante caratteristica. In pazienti over 16 anni di età, protruding tongue venne trovata in 38.8%, mentre prognathism e macrostomia erano quasi costante ritrovamenti. A citogenetico delezione venne trovata in 61% e a molecolari delezione in 73% dei pazienti. No case di paterna disomy venne trovata. Buntinx ed altri (1995) trovò no differenze fra pazienti con o senza delezione nel cromosoma 15q. Gli autori notarono che the diagnosi della sindrome di Angelman può essere hampered in giovani fanciulli a causa del l'assenza di alcuni tipiche manifestazioni e in older pazienti a causa del the changing behavioral caratteristiche.

Smith ed altri (1996) rivedendo le caratteristiche cliniche di 27 australiana pazienti con AS, tutti con una DNA delezione coinvolgenti 15q11-q13 e che si estende per marcatori dalla D15S9 to D15S12 (approssimativamente 3.5 Mb di DNA). C'erano 9 maschi e 18 femmine, tutti sporadici casi, che vanno in età dalla 3 to 34 anni, e tutti atassica, gravemente ritardato, e mancanti in riconoscibile speech. Head circonferenza alla nascita era normale in tutti ma sbilanciato in distribuzione, con 62.5% alla tenth centile. Epilepsy era presente in 96% con insorgenza durante il terzo anno di vita in 20 di 26 pazienti. Hypopigmentation era presente in 19 (73%). Un paziente aveva oculare cutanee albinism. A happy disposition era notarono in infanzia in 95% e esse tutti aveva un grande, wide bocca.

Fra 22 institutionalized adulti selezionarono per criteria suggestive della sindrome di Angelman, Sandanam ed altri (1997) trovò delezione nei 15q11-q13 regione in 11 (9 maschi e 2 femmine). L'età media a last revisione era 31,5 anni (gamma 24 to 36 anni). Clinical valutazione documentata ritrovamenti di grande bocca e jaw con deep set occhi e microcefalia in 9 pazienti (2 avendo un grande capo dimensione per altezza). Nessun paziente era hypopigmented; 1 paziente era fair. Outbursts di laughter avvennero in tutti pazienti, ma infrequentemente in 7 di 11 (64%), e a costante happy demeanor era presente in 5 di 11 (46%). All aveva epilessia, con miglioramenti in 5 (46%), no cambiamenti in 4 (36%), e deterioramento in 2 (18%). The EEG era anormalità in 10 di 10 pazienti. Ocular anormalità erano riportarono in 3 di 8 pazienti (37.5%), con keratoconus presente in 2, e 4 di 11 (36%) sviluppò kyphosis. Due aveva mai camminata. All 9 il quale camminata erano atassica con un awkward, clumsy, heavy, e/o lilting andatura. Nessun paziente aveva una singola word di speech, ma 1 paziente could use segni linguaggio per 2 needs, food e bevanda. I risultati di Sandanam ed altri (1997) supportavano the concetto che AS causante dalla delezione è a gravi sindrome neurologica in adulthood.

Lossie e Driscoll (1999) descrissero a gravidanza in a 15-anno-old donna con AS che era stata riportarono da Williams ed altri (1989). Williams ed altri (1989) aveva aumentato la possibilità che il probando madre, il quale aveva normale intelligence, era mosaic per a submicroscopic delezione di 15q11-q13, perché lei mostravano brachycephaly, perdita di udito, un ingranditi foramen magnum, e lieve atassia. Comunque, estensive citogenetico e molecolari analisi di sangue periferico e fibroblasti cutanei non riuscirono to reveal any anormalità in 15q11-q13 nella madre. La figlia aveva classica AS caratteristiche, con gravi ritardo mentale, AS-specifiche behavior, complete senza di speech, e a movimenti disturbo caratterizzata da atassia. Lei mostrò microbrachycephaly con una circonferenza del capo di meno di -2 standard deviations, relative prognathism, a protruding tongue, eccessive drooling, ed una inappropriatamente happy affect con eccessive laughter. Menarche iniziarono a 11.5 anni. Head CT e MRI erano remarkable solo per un ingranditi foramen magnum. The gravidanza era terminated a 15 to 16 settimana di gestazione. The feto aveva ereditata grande delezioni di materna 15q11-q13 e dimostrarono paterna-solo DNA methylation imprints lungo 15q11-q13. UBE3A era paternamente espresso in occhio tessuti dalla feto. Questi risultati indicavano che femmine con AS sono pienamente capaci di reproduction e che UBE3A è non imprinted in fetale occhio.

Valente ed altri (2006) riportarono le caratteristiche di epilessia di 19 pazienti con AS causate by delezione di 15q11-q13. All aveva attacchi epilettici generalizzati, e 10 (53%) anche aveva parziale attacchi epilettici. Types di attacchi epilettici comprendevano atipica assenza (84%), mioclonica (68%), generalizzata tonici-clonic o tonici (63%), semplici parziale con motori fenomeno (32%), complesso parziale (26%), e mioclonica-astatic (11%). L'età media a seizure insorgenza era 13 mesi (gamma 4 mesi to 2 anni e 11 mesi). In 18 pazienti, seizure insorgenza precedeva diagnosi di AS. Sixteen (84%) pazienti aveva status epilepticus, della quale 7 casi erano ricorrenti, e 53% di pazienti aveva peggioramento con fever. Sebbene complete seizure controllo era conseguito in solo 37% di pazienti, c'era a tendency verso correlato all'età miglioramenti durante late fanciullezza e puberty.

DIAGNOSI

Boyd ed altri (1988) mise in evidenza the usefulness della EEG nei precoce diagnosi della sindrome di Angelman. Dorries ed altri (1988) descrissero 7 casi e conclusero che the diagnosi è difficile nei primo anni di vita.

The American Society di umana Genetics/American College di Medical Genetics Test e Technology Transfe rivedendo diagnostica esaminarlo per Prader-Willi sindrome e sindrome di Angelman.

Stalker e Williams (1998) addressed the challenges di genetici counseling in questo disturbo con molteplici causa. La maggior parte dei casi risultato dalla tipiche grande de novo delezioni di 15q11-q13 e sono aspettava avere a bassa (meno di 1%) rischio di ricadute. AS dovuta a paterna uniparental disomy, il quale avviene nei assenza di un parentali traslocazione, è similmente aspettava avere a ricadute rischio di meno di 1%. Parental trasmissione di un strutturalmente o funzionalmente unbalanced cromosoma complemento can lead to 15q11-q13 delezioni o to UPD e will risultato in case-specifiche ricadute rischi. In casi dove c'è no identifiable grande delezione o UPD, il rischio di ricadute può essere come alta come 50% come a risultato di o a ereditata maternamente imprinting centro mutazione o a mutazione nei UBE3A gene. Individuals con AS il quale hanno nessuna della sopra anormalità comprendono a significante proporzione di casi, e alcuni può essere a a 50% ricadute rischio. Misdiagnoses possono essere represented in questo gruppo come ben. In light della molti condizioni che sono clinicamente simili a AS, it è essenziale to address la possibilità di diagnostica uncertainty e potenziale misdiagnosis prima fornendo genetici counseling. Stalker e Williams (1998) presentava un algorithmic chart summarizing the differenti causal classi di AS per consideration in determining ricadute rischi.

Tekin ed altri (2000) descrissero un paziente con caratteristiche cliniche della sindrome di Angelman nel quale analisi FISH rilevarono mosaicismo per a delezione nei AS regione critica, ma il cui methylation studi risultati erano normale. Gli autori recommended che FISH studi per scoperta di mosaicismo be done in pazienti con clinica ritrovamenti di AS persino if methylation studi sono normale.

Hall (2002) riportarono di un apparentemente unico risposta by sindrome di Angelman individui al vibrating tuning fork quando it era held fino al loro orecchie. The risposta era a wide smile, spesso con un outburst di laughter, seguito by a tendency to lean verso the vibrating tuning fork. In 6 consecutive Angelman individui che vanno in le età di dalla 18 mesi to 43 anni, esse dimostrarono a positive 'tuning fork risposta.' I 2 oldest individui, dell'età di 17 e 43 anni, tended essere in qualche modo meno demonstrative con prevalentemente smiles e a più controllata laugh. Parents aveva osservato loro affetti fanciulli come liking sound. Questo caratteristica era manifestavano by loro lying down o leaning contro appliances che made a noise come if it relaxed them o made them feel buona. Hall (2002) aumentato la possibilità della potenziale use di sound in intervento strategies per queste individui. Hall e Cadle (2002) descrissero a 12-mese-old bambino, later confermata avere sindrome di Angelman, il quale aveva a positive tuning fork risposta. Gli autori suggeriva che questo test, if trovò essere positive in sindrome di Angelman fanciulli alle età di 2 to 12 mesi, may aid nei spesso difficile primo-anno diagnosi.

Williams ed altri (2006) fornirono un aggiornato consenso per diagnostica criteria della sindrome di Angelman. The list di associata ritrovamenti era expanded to include anormalità food correlato comportamentali, obesity, costipazione, e scoliosi. In aggiunta, alcuni pazienti mostra attraction to o fascination con water e 'crinkly' items, come papers e plastics. Sleep disturbi include anormalità sleep-wake cycles e diminished need per sleep.

Diagnosi differenziale

Scheffer ed altri (1990) mise in evidenza la possibile confusione con sindrome di Rett.

Pointing fuori che the diagnosi della sindrome di Angelman possono essere confermata by a genetici laboratorio in solo circa 80% di casi, Williams ed altri (2001) rivedendo numerosi mimicking condizioni, comprendenti microdeletions o microduplications. Single gene condizioni include methylenetetrahydrofolate riduttasi carenza (236250), sindrome di Rett, alfa-thalassemia ritardo sindrome (ATRX; 301040), e Gurrieri sindrome (601187). There sono, in l'aggiunta, sintomo complessi, comprendenti paralisi cerebrale (vedi 603513), autism spettro disturbo (209850), e pervasive ritardo neello sviluppo (PDD), che can suggeriscono sindrome di Angelman.

EREDITARIETA'

sindrome di Angelman risultati dalla a senza di materna contribution dalla cromosoma 15q11-q13, arising dalla de novo delezione nella maggior parte casi o dalla uniparental disomy in rare casi. La maggior parte famiglie sono perciò associata con una bassa ricadute rischio. Sebbene sindrome di Angelman è non tipicamente mendeliana, famigliare occurrence è stata riportata.

Pashayan ed altri (1982) riportarono sindrome di Angelman in 2 fratelli, Hersh ed altri (1981) riportarono affetti monozygotic gemelle, e Kuroki ed altri (1980) riportarono 2 affetti sorelle. Dijkstra ed altri (1986) e Fisher ed altri (1987) riportarono fratelli affetti e sorelle. Baraitser ed altri (1987) riportarono 7 casi della sindrome di Angelman dalla 3 famiglie: 2 fratelli nei primo famiglia, 3 sorelle nella seconda, e 2 fratelli nei terzo. The EEG cambiamenti erano evidenti in tutti 7 pazienti. Robb ed altri (1989) osservato 3 gruppi di fratelli e sorelle con più che 1 affetti sib: 3 affetti sorelle, 2 fratelli affetti, e 2 affetti sorelle. Pashayan ed altri (1982) trovò rapporti di 27 sporadici casi con un maschio-to-donna rapporto di 1:1. Paternal età non era remarkable nei pazienti di Williams e Frias (1982). Willems ed altri (1987) riportarono what esse credute essere il quarto famiglia con affetti fratelli e sorelle fuori di un total di 52 casi nei letteratura. I risultati suggeriva a bassa ma non trascurabile ricadute rischio.

Clayton-Smith ed altri (1992) studiati 11 AS pazienti e loro genitori dalla 5 famiglie usando alta risoluzione cromosoma analisi e molecolari probes dalla regione 15q11-q13. No delezioni erano rivelarono. All sets di fratelli e sorelle ereditata lo stesso materna cromosoma 15, mentre in 3 famiglie fratelli e sorelle ereditata a differenti paterna cromosoma 15. polimorfici DNA marcatori gave lo stesso conclusione. I risultati indicavano che ereditarietà autosomica recessiva è molto unlikely e suggeriva materna trasmissione di un mutazione entro 15q11-q13.

CITOGENETICA

Maternal 15q Deletions e genomica Imprinting

Approssimativamente 70% di casi della sindrome di Angelman risultato dalla de novo materna delezioni coinvolgenti the 15q11.2-q13 regione critica (Kishino ed altri, 1997).

Magenis ed altri (1987) riportarono 2 non imparentati ragazze con una delezione della prossimali parte di cromosoma 15q simili a che osservato in Prader-Willi sindrome. Comunque, the ragazze mostrò caratteristiche cliniche coerenti con sindrome di Angelman, comprendenti atassia-simili incoordination, frequente, unprovoked e prolungato accessi di laughter, e a facciali comparsa compatibile con che diagnosi. Nessuno della tipiche caratteristiche di Prader-Willi sindrome erano presente. Kaplan ed altri (1987) anche descrissero delezione in 15q11-q12 in a bambino con sindrome di Angelman. Magenis ed altri (1988) proposero che pazienti con AS e PWS condividono un identica delezione nel cromosoma 15q11. Le analisi di 6 AS pazienti e 6 PWS pazienti suggeriva che the delezione in AS era leggermente più grandi e anche comprendevano band q12. Magenis ed altri (1988) proposero che geni in band 15q12 sono responsabili per la maggiore severità di ritardo mentale e speech in AS, e che queste geni may anche suppress o alter the presunta hypothalamic anormalità che risultati nei uncontrolled appetite e obesity di PWS.

By molecolari analisi, Donlon (1988), Williams ed altri (1988), e Knoll ed altri (1989) mostrò che simili delezioni di 15q11.2 erano presente in pazienti con Prader-Willi sindrome e sindrome di Angelman. Comunque, mentre the deleted cromosoma era di paterna origine in PWS, the deleted cromosoma era di materna origine in AS. Otherwise, the delezioni nei 2 disturbi erano indistinguibile citogeneticamente o by molecolari genetici metodi. I risultati erano interpreted come indicando imprinting di cromosomi, e cioè, cambiamenti nei cromosoma a seconda al parent di origine, con causante conseguenze per precoce sviluppo. By alta-risoluzione citogenetico studi, Magenis ed altri (1990) trovò che lo stesso prossimali band, 15q11.2, era deleted in entrambi PWS e AS. In generale, the delezione in pazienti con sindrome di Angelman era più grandi, though variabile, e comprendevano bands q12 e parte di q13. Gli autori confermata the materna origine della deleted cromosoma in AS, contrasting con the predominant paterna origine della delezione in pazienti con Prader-Willi sindrome.

Dopo discovering 2 non imparentati AS pazienti con una piccole delezione di prossimali 15q, Pembrey ed altri (1988, 1989) reassessed 10 ulteriori pazienti. Quattro mostrò a delezione entro 15q11-q13, 1 mostrò una apparente pericentric inversione con breakpoints a 15q11 e q13 ereditata dalla madre, e 5 non mostrò discernibile anormalità. Of the 5 fanciulli senza discernibile cromosoma cambiamenti, 1 aveva a definitely affetti sib e 1 aveva a possibly affetti sib. Of the 4 sets di genitori studiati, 3 aveva normale cromosomi, e in 1 la madre aveva a delezione di 15q11.2 ma non 15q12. Like Pembrey ed altri (1989), Fryns ed altri (1989) trovò a visible cromosomica cambiamenti in half dei pazienti esse studiati. No delezione venne trovata in 2 affetti sorelle.

By flow cariotipo analisi on lymphoblastoid linee cellulari, Cooke ed altri (1988, 1989) confermata la presenza di un de novo 15q delezione in a bambino con sindrome di Angelman. The deleted segmento represented 6.1 to 9.5% di cromosoma 15, o approssimativamente 6-9.3 milioni paia di basi. Cytogenetic prove suggeriva che the deleted cromosoma era derivata dalla più piccole cromosoma 15 omologa della madre.

Knoll ed altri (1990) studiati DNA di 19 AS pazienti, comprendenti 2 sib coppie, usando 4 DNA marcatori specifiche to 15q11-q13. Essi identificarono 3 classi: in classe I, delezione di 2 marcatori venne trovata; in classe II, delezione di 1 marcatore; e in classe III, comprendenti entrambi sib coppie, no delezione venne trovata. alta risoluzione citogenetico data erano available on 16 dei pazienti, e complete concordance fra la presenza di un citogenetico delezione e a molecolari delezione era osservato. No submicroscopic delezioni erano rivelarono con la DNA studi. DNA campioni dalla genitori di 10 pazienti con o a classe I o a classe II delezione erano available per studi. In 7 della 10 famiglie, RFLPs erano informative come al parentali origine della delezione, e in tutti , the deleted cromosoma era di materna origine.

Imaizumi ed altri (1990) descrissero 6 pazienti, comprendenti 1 fratello e sorella, con sindrome di Angelman. The 4 sporadici casi mostrò a microdeletion nei prossimali parte di 15q, mentre the affetti fratelli e sorelle aveva no visible delezione. No clinica differenza fra the sporadici casi e the sib casi era discerned. Usando 2 DNA probes che detect a molecolari delezione nella maggior parte pazienti con Prader-Willi sindrome, esse trovò by densitometry che 2 pazienti aveva solo 1 copia di ogni probe, mentre l'altro 4, comprendenti i fratelli e sorelle, aveva 2 copie di ogni sequenza. Imaizumi ed altri (1990) conclusero che the segmento causanti AS può essere differenti dalla che causanti PWS.

Williams ed altri (1990) studiati 6 AS pazienti con de novo delezioni di 15q11-q13. In 4 dei pazienti, citogenetico studi erano informative di parentali origine; in tutti , the delezione era ereditata dalla madre, suggerendo genomica imprinting. Malcolm ed altri (1990) studiati 37 tipiche casi. A 15q11-q13 delezione era osservato in 18 di 24 casi isolati. No delezione era osservato in 13 casi dalla 6 famiglie con più che 1 affetti bambino. In 11 casi it era possibile to elucidate the parentali origine della deleted cromosoma e queste erano mostrato essere in modo predominante materna. Greenstein (1990) presentava a grande gruppo di affini nel quale entrambi the Prader-Willi e Angelman sindromi venne trovato; il modello della ereditarietà era coerenti con genetici imprinting.

Hulten ed altri (1991) riportarono di un extraordinary famiglia mostrante segregazione di un balanced traslocazione t(15;22)(q13;q11) e 2 casi di Prader-Willi sindrome e 1 della sindrome di Angelman. It appariva che the femmine trasportante the balanced traslocazione aveva a alta rischio di avendo fanciulli con AS, mentre loro fratelli aveva a alta rischio di avendo fanciulli con PWS, nuovamente indicando genomica imprinting.

Tutti 4 AS pazienti descrissero by Fryburg ed altri (1991) aveva delezioni nei 15q11.2-q13 regione. Parental cromosomi erano available per studi in 3 di queste casi; in tutti e 3 the deleted cromosoma 15 era maternamente derivata. Similarly, Smith ed altri (1992) trovò the delezione di band 15q12 essere di materna origine in tutti 25 casi di AS che esse esaminati. The parentali origine venne determinato usando citogenetico marcatori in 13 della casi, con la modello di ereditarietà di RFLPS in 9, e by entrambi tecniche in 3. Tonk ed altri (1992) trovò citogenetico delezione di 15q12 in 3 casi di AS e by heteromorphism studi mostrò che the deleted cromosoma era materna in tutti e 3.

Chan ed altri (1993) presentava una serie di 93 sindrome di Angelman pazienti, mostrante the relative contribution della vari meccanismi genetici. Sporadic casi accounted per 81 AS pazienti, mentre 12 casi came dalla 6 famiglie. Deletions in 15q11-q13 erano rivelarono in 60 casi by use di un insieme di altamente polimorfici (CA)n repeat marcatori e convenzionali RFLPs. In 10 sporadici casi e in tutti 12 casi famigliari, no delezione era rintracciabile. In aggiunta, 2 casi di de novo delezioni avvennero in a cromosoma 15 trasportante a pericentric inversione. In uno di queste the AS bambino aveva a cugino con Prader-Willi sindrome arising dalla a de novo delezione in un invertite cromosoma 15 ereditata dalla his padre. The altri case sorse dalla a materna balanced t(9;15)(p24;q15) traslocazione. C'erano 3 casi di uniparental disomy. Nel casi famigliari, tutti affetti fratelli e sorelle ereditata lo stesso materna cromosoma 15 marcatori per the regione 15q11-q13. Cytogenetic analisi rivelarono solo 42 della 60 delezione casi. Chan ed altri (1993) dichiararono che citogenetico analisi era still essenziale da identificare cromosomica anormalità altri che delezioni come inversions e balanced traslocazioni, entrambi della quale hanno un aumentava rischio per delezioni.

Per individuare il meccanismo sottostante the delezioni che lead to PWS e AS, Amos-Landgraf ed altri (1999) caratterizzata le regioni contenente 2 prossimali breakpoint clusters e a distale cluster. Le analisi di roditore-umani ibridi di cellule somatiche, YAC contigs, e FISH del normale o riarrangiato cromosomi 15 identificarono duplicato sequenze, chiamato 'END' ripetizioni, a o vicino the breakpoints. END-repeat unità sono derivata dalla grande genomica duplications della HERC2 gene (605837) (Ji ed altri, 1999). Molti copie della HERC2 gene sono trascrizionalmente attivo in germline tessuti. Amos-Landgraf ed altri (1999) postularono che the END ripetizioni flanking 15q11-q13 mediano omologo ricombinazione causante in delezione. Inoltre, esse proposero che attivo trascrizione di queste ripetizioni in male e donna germ cellule possa facilitare the omologo ricombinazione processo.

In a studi di 45 finnici AS pazienti, Kokkonen e Leisti (2000) trovò 2 affetti fratelli e sorelle, a 16-anno-old ragazzo e a 5-anno-old ragazza, nel quale the diagnosi venne fatta a 8 anni e a 3 mesi di età, rispettivamente. Entrambi genitori ed una 18 anni fratello erano sano. The 1 fratello e sorella venne trovato avere del(15)(q11q13); la madre's cromosomi 15 erano strutturalmente normale, mentre i pazienti e loro fratello non affetto condividevano un identica maternamente derivata aplotipo outside the delezione regione. Queste ritrovamenti erano suggestive di materna germline mosaicismo di del(15)(q11q13).

sindrome di Angelman delezioni e riarrangiamenti tend to avvengono a specifiche 'hotspots' o breakpoint (BP) clusters in prossimali 15q (vedi Pujana ed altri, 2002): 2 prossimali clusters, chiamato to come BP1 e BP2, sono the breakpoints per classe I e classe II pazienti, rispettivamente. La più comune distale breakpoint, BP3, è localizzate fra marcatori D15S12 e D15S24. Due altri breakpoint regioni chiamato BP4 e BP5 sono state mapparono distale to BP3, fra marcatori D15S24 e D15S144. Gimelli ed altri (2003) riportarono che alcuni madri di AS pazienti con delezioni della 15q11-q13 regione hanno a eterozigote inversione coinvolgenti the regione che è deleted nei affetti discendenti. The inversione venne trovata nei madri di 4 di 6 AS casi con the breakpoint 2-3 (BP2/3) 15q11-q13 delezione, ma non in 7 madri di AS casi dovuta a paterna UPD 15. Variable inversione breakpoints erano identificarono entro breakpoint segmentale duplications nei invertite AS madri, come pure in AS deleted pazienti. The BP2-BP3 cromosoma 15q11-q13 inversione venne trovata in 4 di 44 soggetti di controllo. Gimelli ed altri (2003) ipotizzarono che the BP2/3 inversione può essere un intermedio state che facilita la frequenza di 15q11-q13 BP2/3 delezioni nei discendenti.

Approssimativamente uno-terzo di Angelman pazienti hanno un imprinting difetto (ID) ma non imprinting centro delezione, suggerendo che esse may mosaicismo di ID cellule e normale cellule. In 2 pazienti studiati, Nazlican ed altri (2004) dimostrarono somatica mosaicismo by molecolari e cellulare clonazione. alla inattivazione da X studi di clonarono fibroblasti dalla 1 paziente suggeriva che ID avvennero prima the blastocyst stadio. Usando a quantitative methylation saggio basato on real-time PCR, gli autori rivelarono dalla meno di 1% to 40% normale cellule tra 24 Angelman pazienti esaminati. Regression analisi suggeriva che pazienti con una più alta percentuale di normalmente methylated cellule tended avere più lievi clinica sintomi.

Paternal Uniparental Disomy

Approssimativamente 2% di casi della sindrome di Angelman risultato dalla paterna uniparental disomy (UPD) di 15q11-q13 (Kishino ed altri, 1997).

Malcolm ed altri (1991) trovò prove di uniparental paterna disomy in 2 pazienti con AS. Knoll ed altri (1991) esaminati the DNA dalla 10 AS pazienti, come minimo per 7 dei quali erano casi famigliari, con no citogenetico o molecolari delezione di cromosoma 15q11-q13. In ogni case, 1 materna copia e 1 paterna copia di 15q11-q13 era osservato. Gli autori conclusero che UPD è non una causa frequente di famigliare AS. Engel (1991), il quale introdussero the concetto di uniparental disomy in 1980 (Engel, 1980), took Knoll ed altri (1991) to task per loro conclusione che uniparental disomy può essere rare in questo disturbo e urged ulteriori studi.

Paternal uniparental disomy venne dimostrata by Freeman ed altri (1993) in a bambino con una balanced 15;15 traslocazione. DNA polimorfismi dimostrarono che il paziente era omozigote a tutti loci per il quale the padre era eterozigote, suggerendo che the strutturale riarrangiamento era un isochromosome 15q e non a Robertsonian traslocazione.

Engel (1993) rivedendo la possibile meccanismi per uniparental disomy. Un possibilità è gamete complementazione, e cioè, the gamete dalla uno parent contenente entrambi cromosomi della pair e che dalla altri parent contenente neither. When gamete complementazione è il meccanismo, the centromeres della causante pair will be heterodisomic if causante dalla a meiosis 1 error, e isodisomic if causante dalla a meiosis 2 error. Beyond che, meiosis 1 UPD, dipendendo on incrociando-over e segregazione, può essere wholly heterodisomic (holo-heterodisomy) o parzialmente isodisomic (mero-isodisomy); meiosis 2 UPD should sempre risultato in un elemento di isodisomy embodied nei 2 segmenti della nonseparated chromatids sinistra non colpiti by incrociando-over. Questo non colpiti segmento thus tends essere juxtacentromeric. Gametic complementazione UPD era riportarono da Wang ed altri (1991), il quale trovò paterna heterodisomy per cromosoma 14 in a 45,XX,t(13q14q)der pat proposita, il cui 2 genitori erano balanced eterozigoti per a traslocazione coinvolgenti cromosoma 14. Questo situation è analoga al effetti di biparental traslocazione come nei topo esperimenti di Cattanach e Kirk (1985). A seconda meccanismo di UPD è cosiddette trisomia recupero o correction. E' aspettava che the rimanente pair, dopo perdita della extra omologa, will be biparental in due-thirds di casi e uniparental in uno-terzo di casi. In del tipo casi, come in gamete complementazione, isodisomy may o may non be presente. Casi di UPD in Prader-Willi sindrome il cui cromosomica 15 materna disomy poteva essere tracciata to a placentale mosaicismo per trisomia 15 documentata al momento di choriocentesis (chorion villus sampling) condussero per avanzati materna età erano riportarono da Cassidy ed altri (1992) e Purvis-Smith ed altri (1992). Un terzo situation è akin alla seconda; the anormalità iniziali zygotic situation è monosomy piuttosto che trisomia e the anormalità è 'corretta' attraverso duplicazione della singole available omologa. The case di cistica fibrosis con materna cromosoma 7 isodisomy e ritardo nella crescita riportarono da Spence ed altri (1988) possa essere stato di questo tipo, sebbene c'è come minimo per uno altri explanation. Donnai (1993) mise in evidenza che Robertsonian traslocazioni, incorse con una frequenza di circa 1 in 10,000 live nascite, può essere un importante cause di UPD; del tipo è stato dimostrarono essere il caso per 13/15, 13/14, 14/14, e 22/22 traslocazioni. Dysmorphologic caratteristiche e/o ritardo mentale sono clinica clues per uniparental disomy in apparentemente balanced discendenti della traslocazione portatore. Fra abortion prodotti di balanced Robertsonian traslocazione portatore, un eccesso di 'normale balanced' conceptions è stato notarono. Robertsonian traslocazioni coinvolgenti cromosomi 13 e/o 21 sono frequentemente individuato attraverso a trisomic bambino. Fra quello individuato attraverso a mentalmente ritardato ma nontrisomic probando, there appare essere overrepresentation di traslocazioni coinvolgenti cromosoma 14. Poiché nonmosaic trisomia 14 è nonviable, del tipo a conception would survive a gravidanza solo by riducendo to disomy.

Fridman ed altri (1998) riportarono di un paziente con AS e the cromosoma constitution 45,XY,t(15q15q). Lei aveva alcuni insolita caratteristiche cliniche, comprendenti hyperphagia e obesity. Methylation analisi con una probe per piccole nucleare ribonucleoprotein N (SNRPN; 182279) a 15q12, microsatellite analisi di D15S11, GABRB3 (137192) e D15S113 loci, e FISH usando SNRPN e GABRB3 probes indicavano paterna isodisomy. Questo era il quarto riportarono case della traslocazione 15q15q con paterna uniparental disomy. Fridman ed altri (1998) discussa possibile explanations come omozigosità dovuta a paterna isodisomy per sequenza variazioni (mutazione) in uno della geni coinvolti nei patogenesi di Prader-Willi sindrome. Essi mise in evidenza che hyperphagia e obesity possa avvenire specificamente in associazione con AS nei contesto di certain genetici retroterra, come topo con paterna UPD per the Ube3a regione hanno a postnatale insorgenza di gravi obesity (Cattanach ed altri, 1997).

In studi riportarono da Robinson ed altri (1993), la maggior parte dei casi di paterna UPD portante to sindrome di Angelman erano meiosis II errori o, più probabilmente, mitotic errori. In contrasto, in più che 82% di casi di materna UPD portante to Prader-Willi sindrome, the extra cromosoma era dovuta a a meiosis I nondisjunction evento. A simili osservazione è stato made per trisomia 21: la maggioranza (78%) di materna errori portante to trisomia 21 sono attribuibile to meiosis I eventi, mentre most paterna errori sono attribuita to o meiosis II o mitotic eventi (40% e 33%, rispettivamente) (Antonarakis ed altri, 1993).

Difetti nei Imprinting Center

Approssimativamente 2 to 3% di casi della sindrome di Angelman risultato dalla un imprinting difetto (Kishino ed altri, 1997; Buiting ed altri, 1998).

Reis ed altri (1994) dimostrarono difetti in methylation in 2 AS fratelli e sorelle, 2 pazienti con sporadici AS, e 1 fratello e sorella dalla un'altra famiglia con PWS con nondeletion, nonuniparental disomy. Nel AS pazienti, the materna AS cromosoma portava a paterna methylation imprint, e gli autori postularono un 'imprinting mutazione.' Reis ed altri (1994) postularono che in alcuni affetti famiglie, a germline mutazione in 1 della grandparents risultati in insufficienza to reset the imprinting segnale nei parentali germline, thus causante in un imprinting difetto in parentali discendenti. Buiting ed altri (1995) identificarono ereditata microdeletions di 15q11-q13 fra D15S63 e SNRPN (182279) in 2 famiglie con AS e 3 famiglie con PWS. Some delle famiglie era stata riportarono da Reis ed altri (1994). Nel AS famiglie, the delezioni venne trovato nel materna cromosomi dei pazienti e nel paterna cromosomi della fenotipicamente normale madri. Gli autori suggeriva che the deleted regione contiene un 'imprinting centro' (IC), e che mutazioni in questo regione possono essere trasmessa silently attraverso the germline di 1 sesso e manifesta themselves solo dopo trasmissione attraverso the germline della opposite sesso. Pertanto, it è the grandparental legacy di una imprinting mutazione che determina the clinica fenotipo.

Beuten ed altri (1996) riportarono di un estendeva consanguinee olandese grande gruppo di affini nel quale 3 pazienti con nondeletion AS, 2 maschi e 1 donna, avvennero in 3 separate gruppi di fratelli e sorelle sharing comune ancestrale coppie attraverso tutti 6 genitori. Paternal uniparental disomy di cromosoma 15 venne trovata in 1 case, mentre l'altro 2 pazienti aveva anormalità methylation di D15S9, D15S63, e SNRPN, coerenti con un imprinting mutazione. Sebbene the 3 pazienti erano distantly correlato, the cromosoma 15q11-q13 aplotipi erano differenti, suggerendo che indipendenti mutazioni gave rise to AS in questa famiglia.

Approssimativamente 6% di AS pazienti hanno a paterna imprint nel materna cromosoma. In alcuni casi, questo è dovuta a un ereditata microdeletion nei 15q11-q13 imprinting centro che blocks the paterna-to-materna imprint switch nei materna germline. Burger ed altri (1997) determinarono la segregazione di 15q11-q13 aplotipi in 9 famiglie con AS e con un imprinting difetto. Un famiglia, con 2 affetti fratelli e sorelle, aveva a microdeletion colpente the IC trascritto. In l'altro 8 pazienti, no mutazione venne trovata a che locus. In 2 famiglie, il paziente e a sano sib condividevano lo stesso materna alleli. In 1 di queste famiglie e in 2 altri, grandparental DNA campioni erano available, e the cromosomi con the imprinting difetto venne trovato essere di grandmaternal origine. Queste ritrovamenti suggeriva che germline mosaicismo o de novo mutazioni account per a significante frazione di imprinting difetti tra pazienti il quale hanno un come-yet-non scoperta mutazione in a cis-agendo elemento. Alternatively, Burger ed altri (1997) suggeriva che queste data possa indicate che alcuni imprinting difetti sono causate by a insufficienza to mantiene o to reestablish the materna imprint nei materna germline o by a insufficienza to replicate the imprint postzygotically. Depending nel sottostante cause della imprinting difetto, differenti ricadute rischi need essere considerati.

Buiting ed altri (1998) descrissero the molecolari analisi di 13 PWS pazienti e 17 AS pazienti il quale aveva un imprinting difetto ma non IC delezione. Inoltre, heteroduplex e parziale analisi della sequenza did non reveal any mutazioni puntiformi nei conosciute IC elementi. All di questi pazienti represented sporadici casi, e alcuni condividevano the paterna PWS o materna AS 15q11-q13 aplotipo con un non colpiti sib. In ogni della 5 PWS pazienti informative per the grandparental origine della incorrettamente imprinted cromosoma regione e 4 casi descrissero elsewhere, the maternamente imprinted paterna cromosoma regione era ereditata dalla paterna nonna. Questo suggeriva che the grandmaternal imprint non era erased nei del padre germline. In 7 informative AS pazienti riportarono da Buiting ed altri (1998) e in 3 precedentemente riportarono pazienti, the paternamente imprinted materna cromosoma regione era ereditata dalla o il nonno materno o the materna nonna. The latter finding non era compatibile con un imprint-switch insufficienza, ma it suggeriva che a paterna imprint sviluppò o nei materna germline o postzygotically. Buiting ed altri (1998) conclusero che (1) the incorrect imprint in non-IC-delezione casi è il risultato di un spontanei prezygotic o postzygotic error; (2) queste casi hanno a bassa ricadute rischio; e (3) the paterna imprint può essere the default imprint.

In numerosi pazienti con sindrome di Angelman o Prader-Willi sindrome, microdeletions upstream della SNRPN gene sono stati identificati, defining un imprinting centro che appare to controllo the imprint switch processo nei male e donna germlines. Ohta ed altri (1999) identificarono 2 grande famiglie segregante un sindrome di Angelman imprinting mutazione; uno di queste famiglie era originalmente descrissero nei primo genetici studi di linkage della sindrome di Angelman che mapparono il AS gene to 15q11-q13 (Wagstaff ed altri, 1993). Identificazione della imprinting mutazione dimostrarono che the originale linkage era per the imprinting centro a 15q11-q13. Affected pazienti in queste 2 sindrome di Angelman famiglie aveva o a 5.5- o a 15-kb microdeletion, uno della quale avvicinamento the shortest regione di delezione sovrapposte to 1.15 kb in tutti 8 casi. Questo piccole regione definirono un componente della imprinting centro coinvolti in sindrome di Angelman, e cioè, the paterna-to-materna switch elemento. The presenza di una ereditata imprinting mutazione in molteplici membri non affetti di queste 2 famiglie, il quale sono a rischio per transmitting la mutazione to affetti fanciulli o fanciulli della loro figlie, aumentato importante genetici counseling issues.

Imprinting in 15q11-q13 è controllata by a bipartite imprinting centro il quale mappa al SNURF-SNRPN locus. Deletions della esone 1 regione impair the establishment o mantenimento della paterna imprint e can cause Prader-Willi sindrome. Deletions di un regione 35 kb upstream dell'esone 1 impair materna imprinting e possono causare la sindrome di Angelman. In tutti fratelli e sorelle affetti by sindrome di Angelman, un ereditata imprinting centro delezione era stata identificarono. Buiting ed altri (2001) riportarono 1 fratello e sorella con sindrome di Angelman il quale did non hanno a delezione della imprinting centro ma instead aveva a 1-to-1.5 Mb inversione separating le due imprinting centro elementi. The inversione era trasmessa silently attraverso un maschio germline ma insufficiente materna imprinting dopo trasmissione attraverso the donna germline. I risultati suggeriva che the chiuso prossimità della 2 imprinting centro elementi e loro corretta orientazione, o entrambi, sono necessari per the establishment di un materna imprint.

Imprinting Difetti Associated con Infertility Il trattamento

Cox ed altri (2002) riportarono 2 fanciulli concepito by intracytoplasmic sperma injection (ICSI) la quale aveva sviluppato sindrome di Angelman. molecolare studi, comprendenti DNA methylation e microsatellite e quantitative Le analisi Southern blot, rilevarono a sporadici imprinting difetto in entrambi pazienti. In germ cellule e the precoce embryo, the mammiferi genoma undergoes diffusa epigenetico reprogramming. Animal studi aveva suggeriva che questo processo è vulnerable to esterna fattori. Gli autori discussa la possibilità che ICSI may interfere con the establishment della materna imprint nei oocita o pre-embryo.

Orstavik ed altri (2003) descrissero a terzo case di imprinting difetto in una ragazza con sindrome di Angelman che era stato concepito by ICSI. Biparental origine del normale cromosomi 15 e assenza della comune grande delezione di 15q11-q13 venne trovata. Methylation-specifiche Le analisi Southern blot e methylation-specifiche PCR per the SNRPN locus mostrò la presenza di un normale unmethylated paterna band e il completo assenza di un methylated materna band, indicando che il paziente aveva un imprinting difetto.

Fra 16 sindrome di Angelman pazienti nato to subfertile coppie il quale concepito con o senza infertilità trattamento, Ludwig ed altri (2005) trovò che 4 aveva un imprinting difetto. The relative rischio in untreated coppie con time to gravidanza eccedente 2 anni era identica to che di quello trattato by ICSI o by ormonale stimolazione da sola (RR, 6.25; 95% CI, 0.70 to 22.57), e it era twice come alta in coppie il quale aveva received trattamento e anche aveva time to gravidanza più grande che 2 anni (RR, 12.5; 95% CI, 1.40 to 45.13). Ludwig ed altri (2005) suggeriva che imprinting difetti e subfertility possa hanno un comune cause, e che superovulation piuttosto che ICSI possa ulteriori aumento il rischio di conceiving a bambino con un imprinting difetto.

MAPPATURA

Angelman Syndrome Critical Gene Region

Rare rapporti di famigliare AS hanno enabled linkage analisi per determinare the 'sindrome di Angelman critica regione del gene.' Hamabe ed altri (1991) descrissero trasmissione di un submicroscopic delezione fra D15S11 e D15S10 in a 3-generazione famiglia il quale producevano in AS solo upon materna trasmissione della delezione. No clinica fenotipo era associata con paterna trasmissione. Greger ed altri (1993) clonarono e sequenziarono the breakpoint della submicroscopic delezione identificarono by Hamabe ed altri (1991). I risultati suggeriva che the imprinted gene responsabili per the PWS fenotipo è prossimali to che responsabili per the AS fenotipo.

Sato ed altri (2007) riportarono di una famiglia giapponese nel quale un ragazzo con AS e his asintomatica madre e nonno materno tutti aveva a 1,487-kb delezione nel cromosoma 15, encompassing HBII-52 (609837), HBII-438B, UBE3A, ATP10C (605855), e parte di GABRB3. The breakpoints erano identica a quelle trovò by Greger ed altri (1993) nei submicroscopic delezione della famiglia giapponese descrissero by Hamabe ed altri (1991). Sebbene a relazione fra le due famiglie non poteva essere confermata, Sato ed altri (2007) notarono che esse vivevano in neighboring prefectures in Japan.

Meijers-Heijboer ed altri (1992) riportarono ritrovamenti in un insolitamente grande linea ereditaria con segregazione di AS attraverso materna ereditarietà e apparenti asintomatica trasmissione attraverso numerosi male antenati. La delezione e paterna disomy a 15q11-q13 erano esclusero. Comunque, linkage analisi produssero a punteggio lod massimo di 5.40 per GABRB3 (137192) e the marcatore D15S10. The dimensione della linea ereditaria allowed calculation di una odds rapporto in favor di genomica imprinting di 9.25 x 10(5).

Wagstaff ed altri (1992) riportarono di una famiglia nella quale 3 sorelle aveva given nascita to 4 pazienti con AS il quale aveva no prove di delezione o paterna disomy. The dedussero mutazione era stata trasmessa con la nonno to 3 delle sue figlie senza fenotipiche effetti, indicando che the presunta mutazione risultati in malattia solo quando trasmessa maternamente, non paternamente. I risultati suggeriva che the loci responsabili per PWS e AS, sebbene closely collegato, sono distinto. Wagstaff ed altri (1993) indicavano che questo era il primo caso nel quale l'origine di un nuovi mutazione in nondeletion AS potevano essere pinpointed. A sorella della nonno aveva trasmessa lo stesso AS-associata aplotipo to 4 di her fanciulli, tutti dei quali erano fenotipicamente normale. Gli autori conclusero che c'era o germline mosaicismo nei nonno, con la mutazione trasmessa to come minimo per 3 delle sue 5 fanciulli, o che il nonno ereditata a nuovi AS mutazione dalla his padre. Le analisi di linkage produssero a punteggio lod massimo di 3.52 a GABRB3. In aggiunta, linkage analisi della 2 fratelli affetti riportarono da Pashayan ed altri (1982) identificarono una locus distale to D15S63, a localizzazione coerenti con the submicroscopic delezione descrissero by Hamabe ed altri (1991).

Prima the studi di Buxton ed altri (1994), the AS regione era stata avvicinamento to approssimativamente 1.5 Mb, come definirono by un affetti famiglia trasportante a piccole ereditata delezione (Kuwano ed altri, 1992) e un altro paziente con un unbalanced traslocazione (Reis ed altri, 1993). Buxton ed altri (1994) identificarono un individuo con tipiche caratteristiche di AS il quale aveva a delezione della materna cromosoma mostrato essere meno di 200 kb.

Burke ed altri (1996) riportarono di un caso di AS causante dalla un unbalanced cryptic traslocazione con una breakpoint a 15q11.2. Il probando era diagnosticati clinicamente come avendo AS, ma non citogenetico delezione venne trovata. Fluorescence in situ ibridizzazione rivelarono a delezione di D15S11, con un intatti GABRB3 locus. Gli studi successivi della probanda madre e sorella rivelarono a cryptic reciprocal traslocazione fra cromosomi 14 e 15 con the breakpoint essendo fra SNRPN e D15S10. Il probando venne trovata avere ereditata un unbalanced forma, essendo monosomic dalla 15pter attraverso SNRPN e trisomic per 14pter-q11.2. DNA methylation studi mostrò che il probando aveva a paterna-solo DNA methylation modello a SNRPN, D15S63, e ZNF127 (MKRN3; 603856). La madre e non sorella affetta, entrambi avendo the balanced traslocazione, dimostrarono normale DNA methylation patterns a tutti e 3 loci. Queste data suggeriva to Burke ed altri (1996) che il gene per AS molto probabilmente si trova prossimali to D15S10, in contrasto al precedentemente pubblicati posizione, sebbene a meno probabilmente possibilità è che the ereditata maternamente imprinting centro agisce in trans nei non colpiti balanced traslocazione portatore sorella.

Trent ed altri (1997) riportarono 2 famiglie che ulteriori definirono la sindrome di Angelman regione critica. Il primo analisi, di un 5-anno-old ragazza con tipiche caratteristiche di AS, her 14-anno-old fratello, ed una 11-anno-old male cugino con meno tipiche caratteristiche cliniche, mostrò che the 3 condividevano un comune segmento di lo stesso grandpaternal cromosoma definirono by marcatori D15S122 to GABRB3. The tipicamente affetti 5-anno-old ragazza aveva in l'aggiunta a materna ricombinazione fra marcatori D15S210 e D15S113. Trent ed altri (1997) proposero che the 3 affetti individui condividevano a mutazione coinvolgenti the UBE3A gene e che the gravi fenotipo nei 5-anno-old ragazza era il risultato della ricombinazione evento, colpente a 5-prime regolatoria o controlling regione. Trent ed altri (1997) analizzarono a seconda famiglia nella quale a madre e figlio aveva a delezione extending dalla D15S986 telomeric della UBE3A gene. Queste individui aveva ritardo mentale, ma non altri caratteristiche di AS. Trent ed altri (1997) conclusero che insieme, queste 2 famiglie identificarono una regione fra D15S210 e D15S986, il quale contiene a potenziale regolatoria o controlling regione per the UBE3A gene.

GENETICA MOLECOLARE

Le mutazioni nei UBE3A Gene

In 3 pazienti, comprendenti 1 fratello e sorella, con nondeletion/nonuniparental disomy/nonimprinting AS, Kishino ed altri (1997) identificarono 2 differenti mutazioni nei UBE3A gene (601623.0001; 601623.0002). I risultati suggeriva che AS è il primo riconosceva esempio di genetici disturbo della ubiquitina-dipendente proteolitici percorso in mammiferi. It anche may rappresentano un esempio di un umani genetici disturbo associata con una locus producing funzionalmente distinto imprinted e biallelically espresso gene prodotti. Precedent per la produzione di imprinted e nonimprinted trascritti dalla una singola locus esiste per insulino fattore di crescita-2 (IGF2; 147470), dove 4 promoters, 3 imprinted e 1 biallelically espresso, account per differenziale espressione. Matsuura ed altri (1997) identificarono de novo truncating mutazioni nei UBE3A gene (601623.0003; 601623.0004) in pazienti con sindrome di Angelman, indicando che UBE3A è the AS gene e suggerendo la possibilità di un maternamente espresso gene prodotta in l'aggiunta al biallelically espresso trascritto della UBE3A gene.

Greger ed altri (1997) riportarono di un paziente con AS il quale aveva a paracentric inversione con una breakpoint localizzate approssimativamente 25 kb prossimali al riferimento marcatore D15S10. Questo inversione era ereditata dalla a fenotipicamente normale madre. No delezione era evidente by molecolari analisi in questo case, by use di clonarono frammenti mapparono to entro approssimativamente 1 kb della inversione breakpoint. Fra la possibile explanations per the AS fenotipo put forth by Greger ed altri (1997) era la possibilità che the inversione distruggeva the UBE3A gene.

Fra 1,272 pazienti sospettata di avendo sindrome di Angelman, Burger ed altri (2002) trovò 1 con un isolarono delezione della UBE3A gene nel ereditata maternamente cromosoma. Initial DNA methylation esaminarlo alla SNURF-SNRPN locus rilevarono a normale modello nei paziente. La delezione era solo rivelarono attraverso allelic perdita a 3 microsatellite loci, e confermata con FISH usando BAC probes derivata dalla quello 3 loci. La delezione estendeva approssimativamente 570 kb, encompassing the UBE3A locus, e era famigliare: it era presente nella madre, il nonno materno, e sua sorella. Haplotype studi suggeriva che il probando grande-nonno, che era deceduti, already portava the delezione, e che it causa sindrome di Angelman quando ereditata attraverso donna germline, ma non Prader-Willi sindrome quando paternamente ereditata. I risultati supportavano l'ipotesi che the funzionale perdita di materna UBE3A è sufficiente per causare sindrome di Angelman e che the delezione does non contengono geni o altri strutture che sono coinvolti nei patogenesi di Prader-Willi sindrome. The case anche enfatizzarono che methylation tests can fail da identificare alcuni famigliare sindrome di Angelman casi con una ricadute rischio di 50%.

Le mutazioni nei MECP2 Gene

Watson ed altri (2001) studiati 47 pazienti (25 donna e 22 male) con una diagnosi clinica della sindrome di Angelman e no molecolari anormalità di 15q11-q13. Essi vagliati per mutazioni nei MECP2 gene (300005) e identificarono mutazioni causative in 4 femmine e 1 male. Seguendo the diagnosi it era possibile to elicit a storia di regressione in 3 dei pazienti, il quale by poi erano mostrante caratteristiche suggestive della sindrome di Rett (312750). Nel rimanente 2 pazienti the clinica fenotipo era still considerati essere Angelman-simili.

CORRELAZIONI GENOTIPO/FENOTIPO

Sulla base di molecolari e citogenetico ritrovamenti, Saitoh ed altri (1994) classificarono 61 sindrome di Angelman pazienti dentro 4 gruppi: casi famigliari senza delezione, casi famigliari con submicroscopic delezione, sporadici casi con delezione, e sporadici casi senza delezione. Fra 53 sporadici casi, 37 (70%) aveva materna delezione, il quale comunemente estendeva dalla D15S9 to D15S12, sebbene non tutti delezioni erano identica. Of 8 casi famigliari, 3 fratelli e sorelle dalla 1 famiglia aveva a materna delezione coinvolgenti solo 2 loci, D15S10 e GABRB3, il quale definirono the regione critica per AS fenotipi. Fra sporadici e casi famigliari senza delezione, no uniparental disomy venne trovata. Of 23 pazienti con una normale cariotipo, 10 (43%) mostrò a molecolari delezione. Eccetto per hypopigmentation di cute o capelli, neurologiche segni e facciali caratteristiche non erano distinta in a particolare gruppo. famigliare casi con submicroscopic delezione non erano associata con hypopigmentation, suggerendo che a gene per hypopigmentation è localizzate outside the regione critica di AS e è non imprinted.

Minassian ed altri (1998) trovò gravi epilessia intrattabile in pazienti con ereditata maternamente cromosoma 15q11-q13 delezioni ma relativamente lieve epilessia in pazienti con uniparental disomy methylation imprinting anormalità o mutazioni nei UBE3A gene.

Moncla ed altri (1999) comparata 20 nondeletion AS pazienti con 20 età-matched 15q11-q12 delezione AS pazienti. A meno gravi fenotipo con riguardo to entrambi fisico anomalie e manifestazioni neurologiche venne trovata essere associata con nondeletion AS. The nondeletion casi comprendevano pazienti con paterna uniparental disomy, imprinting mutazioni, e UBE3A mutazioni. The clinica severità scale dalla più to meno gravi era delezione casi to UBE3A mutazione casi to imprinting mutazioni e/o UPD casi. The molecolari casi, comunque, hanno a potenziale alta rischio per ricadute.

Gillessen-Kaesbach ed altri (1999) descrissero 7 pazienti il quale lacked most della caratteristiche della sindrome di Angelman: gravi ritardo mentale, postnatale microcefalia, macrostomia e prognathia, assenza di speech, atassia, e a happy disposition. Essi presentava, comunque, con obesity, ipotonia muscolare, e lieve ritardo mentale. Based nel latter ritrovamenti, i pazienti erano inizialmente sospettata di avendo Prader-Willi sindrome. DNA methylation analisi di SNRPN e D15S63, comunque, rilevarono the modello della sindrome di Angelman, e cioè, the materna band era faint o assenza. Cytogenetic studi e microsatellite analisi dimostrarono apparentemente normale cromosomi 15 di biparental origine. Gillessen-Kaesbach ed altri (1999) conclusero questi pazienti aveva un imprinting difetto e a precedentemente unrecognized forma di AS. Essi suggeriva che the lieve fenotipo possa essere stato dovuta a un incomplete imprinting difetto o by cellulare mosaicismo.

In 25 pazienti con sindrome di Angelman, Fridman ed altri (2000) rivelarono 21 con delezione e 4 con paterna UPD, 2 isodisomies originarie by postzygotic error, e 1 meiotic stadio II nondisjunction evento. By comparazione della clinica data dalla queste e pubblicati UPD pazienti con data dalla pazienti con delezioni, esse osservato the seguente: the età a diagnosi era più alta nei UPD gruppo, microcefalia era più frequente tra delezione pazienti, UPD fanciulli iniziò camminare earlier, epilessia iniziò later in UPD pazienti, peso sopra the 75th centile era riportarono principalmente in UPD pazienti, e complete assenza di speech era più comune nei delezione pazienti. UPD pazienti aveva in qualche modo migliore verbale sviluppo e occipital frontale circonferenza nei superiore normale gamma.

Lossie ed altri (2001) studiati 104 pazienti con una classica AS fenotipo dalla 93 famiglie. Twenty della 104 pazienti (22%) aveva normale DNA methylation a 15q11-q13 e di queste, 7 di 16 (44%) sporadici pazienti aveva mutazioni entro the UBE3A gene. Lossie ed altri (2001) identificarono 4 fenotipiche paziente gruppi basato on molecolari analisi: quello con delezioni, UPD e imprinting difetti, UBE3A mutazioni, e quello con sconosciuto eziologia. I pazienti con delezioni erano the più gravemente affetti, mentre quello con UPD e imprinting difetti erano the least gravemente affetti. I pazienti con UPD e imprinting difetti e UBE3A mutazioni erano taller e heavier che quello con delezioni o di sconosciuto eziologia. Those con UPD e imprinting difetti erano the least probabilmente avere microcefalia. Seizures iniziarono earlier in pazienti con delezioni o AS di sconosciuto eziologia, e quello con delezioni erano più probabilmente to richiedono anticonvulsive farmaco.

Molfetta ed altri (2004) riportarono 2 primi cugini con AS il quale aveva ereditata lo stesso UBE3A frameshift mutazione (601623.0010) dalla loro asintomatica madri ma presentava discordanti fenotipi. Il probando aveva tipiche AS caratteristiche, mentre her cugino aveva a fenotipo più grave con asimmetrici spasticità che originalmente led al diagnosi di paralisi cerebrale. le MRI del cervello mostrò lieve atrofia cerebrale nei probando e gravi malformazione in her cugino. A causa la mutazione era trasmessa dalla cugini' nonno to solo 2 di 8 fratelli e sorelle, Molfetta ed altri (2004) aumentato la possibilità di mosaicismo.

Varela ed altri (2004) analizzarono the fenotipiche e behavioral variabilità in 49 AS pazienti con differenti classi di delezioni e 9 pazienti con UPD. All BP1-BP3 (classe I) pazienti aveva complete assenza di vocalization, comparata to solo 62% di BP2-BP3 (classe II) pazienti (p = 0.03); e the età di sitting senza support era lower in BP2-BP3 pazienti (p = 0.04). I pazienti con delezioni aveva a più alta incidenza di swallowing disturbi e ipotonia comparata to UPD pazienti (p = 0.015 e 0.031, rispettivamente). UPD pazienti anche mostrò significantemente migliore fisico crescita, fewer o no attacchi epilettici, a lower incidenza di microcefalia, meno atassia, e più alta cognitive abilità. Varela ed altri (2004) suggeriva che perché della loro più lievi o meno tipiche fenotipo, AS pazienti con UPD may rimane undiagnosed, portante to overall underdiagnosis della malattia.

MODELLO ANIMALE

Cattanach ed altri (1992) descrissero a putative topo modello di Prader-Willi sindrome, incorse con materna duplicazione (parziale materna disomy) per the regione di topo cromosoma 7 omologo to umani 15q11-q13. Cattanach ed altri (1997) mostrò che topo con paterna duplicazione per lo stesso regione esibivano caratteristiche della sindrome di Angelman. An elevato frequenza di postnatale perdita era osservato tra the topo. Sebbene del normale peso alla nascita, the topo esibivano a ridotta crescita rate over il primo 4 to 5 settimane. Successivamente, comunque, loro crescita rate aumentava so che by precoce adulthood (8 settimane) loro corporei weights erano simili a quello della loro fratelli e sorelle. Animals kept to later le età di continuava to aumento in peso e by 6 mesi esse erano grossly obese. Nonostante questo, tail e femur lunghezze erano significantemente shorter che quello di fratelli e sorelle, suggerendo a più piccole overall scheletrici dimensione. La maggior parte maschi si dimostrarono essere fertile, ma, perhaps a causa del the svilupparsi obesity, femmine erano spesso infertile. Neurobehavioral differenze erano anche suggeriva: a 10 to 14 giorni di età, the topo con the paterna duplicazione mostravano a lieve andatura atassia con slight eversion della hind arti; a 16 to 18 giorni esse mostrò anormalità arti clasping quando suspended briefly con la tail e esibivano a startle reflex quando dropped onto loro piedi dalla a altezza di circa 10 cms; dopo weaning (3 to 16 settimane) esse mostrò marcata behavioral hyperactivity relative alla loro normale fratelli e sorelle nei open campo esaminarlo. neuropatologica L'esaminaziones rilevarono che total cervello peso era diminished by circa 10%. Electrocorticographic recordings on paternamente duplicato topo mostrò a evidenti diffuse corticali excitability disturbance che era identica in tutti animali. The grosso obesity di un 6 mese old AS topo era pictured. Cattanach ed altri (1997) notarono che entrambi PWS e AS pazienti may esibiscono hypopigmentation e precoce difficoltà di alimentazione, e che a a tarda insorgenza obesity, piuttosto che the ad insorgenza precoce obesity di PWS, può essere seen in a subset di AS pazienti (Clayton-Smith, 1992; Smith ed altri, 1996).

Jiang ed altri (1998) generata transgenici topo con the materna o paterna UBE3A geni knocked fuori e comparata them con loro di tipo selvatico (m+/p+) littermates. Mice con paterna carenza (m+/p-) erano essenzialmente simili a di tipo selvatico topo. Il fenotipo di topo con materna carenza (m-/p+) assomiglia che di umani AS con motori disfunzione, inducible attacchi epilettici, e a contesto-dipendente learning deficit. The assenza di rintracciabile espressione di UBE3a in hippocampal neuroni e Purkinje cellule in m-/p+ topo, indicando imprinting con silencing della paterna allele, correlata ben con the neurologiche e cognitive impairments. Long-term potentiation nei ippocampo era gravemente insufficiente. The citoplasmatico abbondanza di p53 venne trovata essere grandemente aumentava in Purkinje cellule e in a subset di hippocampal neuroni in m-/p+ topo, come pure in a deceduti AS paziente. Jiang ed altri (1998) suggeriva che insufficienza di Ube3a to ubiquitinate target proteine e promote loro degradazione potevano essere a chiave aspetto della patogenesi di AS.

VEDI ANCHE

Dooley ed altri (1981); Moore e Jeavons (1973)

RIFERIMENTI

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PubMed ID : 2309781

COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 10/21/2008
Marla J. F. O'Neill - aggiornato : 22 giugno 2007
George E. Tiller - aggiornato : 6/14/2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 7/12/2006
Cassandra L. Kniffin - riorganizzato : 4/6/2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 3/20/2006
Marla J. F. O'Neill - aggiornato : 6/20/2005
George E. Tiller - aggiornato : 2/21/2005
Marla J. F. O'Neill - aggiornato : 1/6/2005
Natalie E. Krasikov - aggiornato : 11/3/2004
Deborah L. Stone - aggiornato : 6/16/2003
Victor A. McKusick - aggiornato : 1/22/2003
Michael J. Wright - aggiornato : 10/22/2002
Victor A. McKusick - aggiornato : 9/19/2002
Victor A. McKusick - aggiornato : 7/22/2002
Michael J. Wright - aggiornato : 7/1/2002
Victor A. McKusick - aggiornato : 5/22/2002
Victor A. McKusick - aggiornato : 15 giugno 2001
Victor A. McKusick - aggiornato : 16 maggio 2001
Sonja A. Rasmussen - aggiornato : 12/12/2000
Victor A. McKusick - aggiornato : 9/12/2000
Victor A. McKusick - aggiornato : 7 giugno 2000
Victor A. McKusick - aggiornato : 16 febbraio 2000
Victor A. McKusick - aggiornato : 2/3/2000
Victor A. McKusick - aggiornato : 11/8/1999
Wilson H. Y. Lo - aggiornato : 9/2/1999
Victor A. McKusick - aggiornato : 2/18/1999
Victor A. McKusick - aggiornato : 1/25/1999
Orest Hurko - aggiornato : 11/9/1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 7/20/1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 5/27/1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 4/21/1998
Michael J. Wright - aggiornato : 2/11/1998
Victor A. McKusick - aggiornato : 8/25/1997
Victor A. McKusick - aggiornato : 8/20/1997
Victor A. McKusick - aggiornato : 7/17/1997
Victor A. McKusick - aggiornato : 3/14/1997
Iosif W. Lurie - aggiornato : 7/21/1996
Orest Hurko - aggiornato : 3 aprile 1996

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 10/9/1992

REVISIONI

carol : 23 ottobre 2008
ckniffin : 23 ottobre 2008
wwang : 10/21/2008
wwang : 10/21/2008
ckniffin : 10/21/2008
carol : 5/5/2008
ckniffin : 5/5/2008
wwang : 6/26/2007
terry : 22 giugno 2007
wwang : 6/14/2007
wwang : 7/14/2006
ckniffin : 7/12/2006
carol : 4/6/2006
ckniffin : 3/20/2006
wwang : 28 giugno 2005
wwang : 6/24/2005
terry : 6/20/2005
wwang : 3/2/2005
terry : 2/21/2005
carol : 1/24/2005
carol : 1/7/2005
terry : 1/6/2005
carol : 11/3/2004
carol : 6/16/2003
tkritzer : 1/24/2003
terry : 1/22/2003
tkritzer : 10/29/2002
tkritzer : 10/24/2002
terry : 10/22/2002
tkritzer : 9/24/2002
tkritzer : 9/19/2002
tkritzer : 9/19/2002
tkritzer : 7/29/2002
tkritzer : 7/29/2002
terry : 7/22/2002
alopez : 7/2/2002
terry : 7/1/2002
cwells : 6/4/2002
cwells : 6/4/2002
terry : 5/22/2002
carol : 11/5/2001
cwells : 6/27/2001
mcapotos : 6/27/2001
mcapotos : 6/21/2001
terry : 15 giugno 2001
mcapotos : 5/23/2001
mcapotos : 5/22/2001
terry : 16 maggio 2001
mgross : 4/11/2001
mcapotos : 12/12/2000
carol : 9/14/2000
terry : 9/12/2000
carol : 6/9/2000
terry : 7 giugno 2000
mgross : 3/14/2000
terry : 16 febbraio 2000
mgross : 2/3/2000
alopez : 11/12/1999
terry : 11/8/1999
mgross : 10/21/1999
carol : 9/8/1999
carol : 9/2/1999
terry : 4/30/1999
carol : 2/22/1999
terry : 2/18/1999
carol : 1/25/1999
carol : 11/25/1998
terry : 11/9/1998
carol : 7/22/1998
terry : 7/20/1998
terry : 6/18/1998
terry : 5/27/1998
carol : 5/9/1998
terry : 4/21/1998
alopez : 2/18/1998
terry : 2/11/1998
mark : 1/19/1998
terry : 14 novembre 1997
jenny : 8/28/1997
terry : 8/25/1997
jenny : 8/22/1997
terry : 8/20/1997
alopez : 30 luglio 1997
alopez : 30 luglio 1997
terry : 7/25/1997
terry : 7/17/1997
mark : 7/16/1997
jenny : 7/9/1997
terry : 3/14/1997
joanna : 2/13/1997
jenny : 14 gennaio 1997
terry : 1/8/1997
carol : 7/22/1996
carol : 7/22/1996
carol : 7/21/1996
terry : 4/29/1996
mark : 4/27/1996
terry : 4/22/1996
terry : 15 aprile 1996
mark : 3 aprile 1996
terry : 3/23/1996
mark : 22 febbraio 1996
terry : 20 febbraio 1996
mark : 8/18/1995
carol : 10/18/1994
davew : 8/17/1994
terry : 7/18/1994
pfoster : 3/24/1994
mimadm : 11 marzo 1994