Fondazione FONAMA fonama@fonama.org Telefono 335250742

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
 Natale Marzari
[QUEST] Fascicolo corrente | Numeri precedenti | Storie per argomento | Storie dalla ricerca | Abbonamenti | Inserzioni


QUEST Volume 6, Numero 6, Dicembre 1999

GIRARE A VUOTO
Tenere duro con le malattie mitocondriali
di Sharon Hesterlee

< < La storia continua dalla schermata precedente


ESERCIZIO MODERATO NELLE MIOPATIE METABOLICHE

[photo: Ronald Haller]
Ronald Haller

Può sembrare inappropriato chiedersi se l'esercizio possa apportare vantaggi alle persone con un disturbo in cui il sintomo principale è intolleranza all'esercizio, ma Haller sta cercando le risposte.

"Non sappiamo che cosa dire a molti dei nostri pazienti con queste malattie riguardo all'esercizio, "Dice Haller. "questa è una delle cose a cui ci siamo fortemente interessati -- provando a determinare se l'esercizio aiuti o danneggi".

 Per chiarire questo problema, Haller ha studiato gli effetti dell'esercizio moderato sotto controllo in persone con mancanza della fosforilasi. In uno studio recente otto persone "sono state fatte allenare" su una cyclette per 14 settimane. Ad ogni persona è stato dato un monitor cardiaco in modo che il livello dell'esercizio potesse essere limitato a quello che produce una frequenza cardiaca submassimale.

Alla conclusione dello studio, tutte le otto persone hanno avvertito un aumento nelle caratteristiche operative, con la persona inizialmente nella peggior condizione che mostrava il maggiore miglioramento. In più, molti dei partecipanti hanno segnalato una qualità di vita migliorata con l'allenamento.

Anche se i risultati possono sembrare sorprendenti, Haller originalmente aveva supposto che l'allenamento normale doveva provocare un miglioramento nelle caratteristiche operative per le persone con mancanza della fosforilasi. Per vedere perché, è importante capire come e quando il corpo usa differenti  combustibili durante l'esercizio.

Haller spiega quello quando una persona comincia a esercitarsi, i muscoli contano sulle fonti prontamente disponibili di energia come la fosfocreatina (una molecola che immagazzina energia, simile all'ATP) ed al glicogeno (un carboidrato complesso), entrambi immagazzinati nel muscolo. Gradualmente, come l'esercitazione continua, i muscoli spostano il rifornimento alle fonti di combustibile che sono portate dentro dal sangue, compreso il glucosio e gli acidi grassi.

Le persone con carenza di miofosforilasi incontrano la difficoltà all'inizio del periodo dell'esercizio perché i loro muscoli non possono metabolizzare il glicogeno per ricavarne energia. Tuttavia, quando avviene lo spostamento verso i combustibili portati dal sangue, molte di queste persone avvertono un fenomeno conosciuto come un secondo vento, il quale fornisce un sostanziale aumento delle caratteristiche operative. Se potesse essere migliorato lo spostamento verso i combustibili portati dal sangue, le persone che non sono in grado di usare il glicogeno come combustibile potrebbe ottenere un aumento più iniziale e più robusto nella capacità di esercizio.

"Ci sono due considerazioni chiave, "Dice Haller. "in primo luogo, se siete più allenati in esercizio aerobico [ il modo migliore di ossigenarsi sono gli esercizi  come camminare o la bicicletta ], il vostro sistema cardiovascolare sarà  meglio adattato a utilizzare i combustibili traspostati dal sangue cui dipendono le persone con la malattia di McArdle. In secondo luogo, se siete allenati più intensamente, potrete usare i grassi [ piuttosto che glicogeno ] come fonte primaria di energia muscolare per ogni livello di esercizio.

"Così meno allenati sarete, più richiedete carboidrati come combustibile. Ciò è vero per una persona normale, ma sappiamo che le persone con carenza di  fosforilasi avranno 'una marcia' -- in meno, più dipendono da questa fonte di energia che non possono usare a causa del difetto enzimatico. Così potranno fare meno che meno. E questo conduce alla razionale spiegazione 'l'allenamento' delle persone con carenza di fosforilasi."

Haller ha concluso dallo studio che l'inattività ha un importante effetto collaterale nei disturbi genetici che interferiscono con il metabolismo dei carboidrati, ma l'attività moderata normale può migliorare la situazione.

D'altra parte, le persone con carenza di CPT II, che non possono utilizzare i grassi, incontrano difficoltà con l'esercizio prolungato esattamente a causa di questo spostamento verso il metabolismo degli acidi grassi. Haller descrive un paziente che ha avuto un primo attacco di mioglobinuria dopo avere camminato per tutto il giorno a trasportare i pacchetti durante le feste di Natale. L'esercizio  prolungato, unito con il digiuno, è una ricetta disastrosa in coloro che hanno carenza di CPT II.

"Per la maggior parte, "Dice Haller, "gli adulti con carenza di CPT II non appena avvertono di non poter intraprendere l'esercizio prolungato senza mangiare -- fanno bene prendere degli spuntini a base di carboidrati ed assicurarsi che i loro rifornimenti di combustibile, presumibilmente i loro rifornimenti del combustibile glicogeno, siano pieni. Non abbiamo studiato rigorosamente l'esercizio in questi pazienti perché, in generale, non hanno dovuto limitare la loro esercitazione."
 


RICERCA NELLE MIOPATIE METABOLICHE

Poiché la causa primaria delle miopatie metaboliche è la carenza geneticamente indotta di un enzima o di una molecola chiave, alcuni ricercatori stanno progettando come trattare questi disturbi sostituendo il componente mancante nel corpo. Tranne la carenza di carnitina, questi disturbi sono causati dalla mancanza di enzima, una proteina che "incoraggia" il succedere di una specifica reazione chimica.

Un problema che si incontra quando si prova a introdurre un enzima attivo a tutte le cellule del muscolo nel corpo è che gli enzimi sono fatti di proteine e, come tali, non possono essere presi oralmente. Lo stomaco non vede differenze fra la proteina di una bistecca ed un enzima estremamente necessario; li rompe felicemente entrambi in parti molto piccole. Ai ricercatori rimangono due scelte. Gli enzimi mancanti possono essere iniettati nella circolazione sanguigna (saltando il tratto digestivo distruttivo), una tattica chiamata terapia del rimpiazzo degli enzimi, o alle cellule della persona dovrebbe essere data la sequenza del DNA per produrre un enzima completamente operativo in sito all'interno di ogni cellula, una tattica che è chiamata terapia genetica.

 

Carenza di maltasi acida

Nella carenza della maltasi acida, si stanno esplorando entrambe le strategie. Attualmente, ci sono due sperimentazioni cliniche in corso per il rimpiazzo degli enzimi in bambini piccoli che hanno una forma severa e solitamente mortale della carenza di maltasi acida. La speranza è che, se queste sperimentazioni riescono, finalmente saranno espanse per includere tutti i gruppi di età. Una sperimentazione fa capo a Y.T. Chen of Duke University in Durham, N.C. su finanziamento della MDA, mentre l'altro si sta conducendo in Europa da Pharming Pharmaceuticals.

Inoltre, un certo numero di ricercatori finanziati dalla MDA stanno completando gli esperimenti preclinici in animali per sviluppare la terapia genetica per la carenza di maltasi acida. Andrea Amalfitano della Duke University, Paul Kessler dell'università di Johns Hopkins a Baltimora (in collaborazione con Barry Byrne dell'università di Florida a Gainesville) e Franco Martiniuk della New York University sono fra quelli che lavorano in questa area.
 

Carenza di fosforilasi muscolare (malattia di McArdle)

Nel frattempo, altri ricercatori stanno perseguendo una strategia di terapia genetica per la carenza di fosforilasi muscolare. Questi sforzi sono condotti da un gruppo finanziato dalla MDA che include George Karpati ed Eric Shoubridge del Montreal Neurological Institute in Canada, Salvatore DiMauro della Columbia University in New York, e John Howell dell'università di Murdoch in Australia. Nell'edizione di ottobre di Neurology, il gruppo ha segnalato l'uso riuscito di un adenovirus inattivato per trasportare il gene della fosforilasi e ristabilire livelli quasi normali di attività alle cellule muscolari coltivate ottenute sia da persone che da pecore con la malattia. Il gruppo progetta di cambiare vettore utilizzando un adenovirus più sicuro come vettore per il gene e verificherà la tecnica in pecore con carenza di fosforilasi in preparazione di eventuali sperimentazioni umane finali.

 

Carenza di CPT II

Oltre che a sviluppare le terapie per i disturbi metabolici, i ricercatori stanno lavorando a vie per meglio diagnosticarli. Finanziato dalla MDA Georgirene Vladutiu di MDA, directore del Robert Guthrie Biochemical Genetics Laboratory of Children's Hospital of Buffalo (N.Y.), ha recentemente sviluppato una analisi del sangue semplice per la carenza di CPT II che è specifica, sensibile, economica e veloce in confronto alle tecniche precedenti.

Vladutiu pensa che la carenza di CPT II sia probabilmente sottodiagnosticata ed è interessato ad uno screening dei gruppi ad alto rischio (atleti e reclute delle forze armate) per vedere quanto sia diffusa la malattia. Sospetta che le persone considerate "elementi portatori" perché hanno soltanto un gene difettoso per CPT II possono anche avere sintomi della malattia che può smascherarsi tramite la partecipazione a sport estremi, quali le maratone, o dalla presenza di altre malattie indipendenti.

"Un punto importante da considerare nella carenza di CPT II," dice Vladutiu, "è che l'enzima funzionale  è composto in realtà di quattro unità secondarie. Se avete una copia normale del gene ed una copia del mutante, o se avete una mutazione differente in ciascuno dei vostri due geni CPT II, queste unità secondarie possono venire insieme in molte combinazioni differenti. A seconda di come le unità secondarie difettose e normali CPT II si uniscono, si possono avere vari gradi di variazione della carenza dell'enzima, con conseguente variabilità dei sintomi."

Vladutiu suggerisce che questa variabilità, unito con altri fattori sconosciuti, può produrre "un effetto soglia" a causa del quale una persona non avverte i sintomi fino all'estrema sfida tramite una o più combinazioni degli inneschi. Infine, Vladutiu è interessata ad identificare i fattori genetici che contribuiscono ai sintomi di CPT II. .


Carenza di maltasi acida
Un problema di conservazione, non di energia

Anche se la carenza di maltasi acida è causata da un difetto nella via di demolizione del glicogeno, il disordine non causa una carenza di energia. Il problema reale sembra essere che si accumuli troppo glicogeno nei lisosomi delle cellule. Accumulandosi il glicogeno nei lisosomi, gradualmente questi si gonfiano e riempiono tutto lo spazio nella cellula, potendo arrivare alla sua distruzione. Il disturbo causa complicazioni per il cuore, il fegato e vie respiratorie negli infanti e nei bambini, ed è frequentemente mortale nella forma infantile.

[photo: Tom and Carlene Albrecht]
Tom Albrecht and his wife Carlene

Gli adulti con carenza di maltasi acida sono colpiti più leggermente, ma hanno sintomi sotto forma di debolezza generalizzata del muscolo anziché intolleranza all'esercizio. Poiché il modello della debolezza visto nella carenza di maltasi acida ad insorgenza adulta può assomigliare a quello della distrofia muscolare fascio-scapolo-omerale (LGMD), a molte persone viene erroneamente diagnosticata la LGMD.

Questo era il caso di Tom Albrecht di Pueblo West, Colo., che ha avuto una diagnosi di LGMD all'inizio dei suoi 40 anni quando ha avuto difficoltà ad arrampicarsi sulle carrozze ferroviarie  per il suo lavoro. Dopo che cominciò ad avere problemi respiratori, la diagnosi è stata cambiata in carenza di maltasi acida. I muscoli del cuore e respiratori sono influenzati spesso nella carenza di maltasi acida e si dovrebbero consultare gli esperti di questa malattia per controllare questi organi.

Ora Albrecht usa un ausilio per la ventilazione la notte per aiutarsi con la respirazione. Inoltre usa uno scooter elettrico per andare in giro.

"La cosa più frustrante a questo proposito," Dice Albrecht, "sta nel non poter fare ciò che ero solito fare. Ma sapete, bisogna vedere le cose in questo modo: Il sole sorge ogni giorno e mi piace vedere sorgere il sole!"

Albrecht è interessato alla comunicazione con altre persone affette da carenza di maltasi acida ad insorgenza adulta, ed ha sviluppato parecchie soluzioni ingegnose per far fronte alla sua debolezza muscolare che sarebbe felice di divulgare. Chi fosse interessato può contattarlo via e-mail all'indirizzo:  talbrecht@rmi.net

 


Considerazioni speciali nelle miopatie metaboliche

Mioglobinuria: Urina color ruggine causata dalla presenza di mioglobina. Quando l'esercizio eccessivo innesca la rottura acuta del muscolo (rabdomiolisi), le proteine muscolari come la creatina chinasi e la mioglobina sono scaricate nel sangue. La mioglobina, che è di colore bruno-rossastro, finisce alla fine nell'urina. Oltre che essere un indicatore di danni acuti del muscolo, la  mioglobinuria può danneggiare in modo permanente i reni. I casi gravi di rabdomiolisi dovrebbero essere trattati come emergenze e possono richiedere l'introduzione di liquidi endovenosi per evitare l'insufficienza renale.

Emergenze: Le miopatie metaboliche sono malattie talmente rare che il personale del pronto soccorso frequentemente non è informato e preparato su di esse. Per questo motivo, qualche malato porta con sé "un protocollo," composto dai propri neurologi, contenente i numeri di telefono e gli indirizzi pertinenti dei medici del paziente, farmaci correnti, considerazioni dietetiche e guida di riferimento per il trattamento nelle situazioni di emergenza. Un'altra soluzione è quella di portare un braccialetto avvisa-medici. I medici del pronto soccorso possono legger il numero sul braccialetto ed ottenere le informazioni sul paziente. Per informazione, chiama 800-IDALERT o va su:

 www.medicalert.org/domestico.asp

Anestesia: Le persone con una miopatia metabolica sono ad elevato rischio per una reazione potenzialmente mortale agli anestetici generali comuni (tipicamente combinazioni di alotano e del succinilcolina). Questa reazione, chiamata ipertemia maligna, può essere evitata usando gli anestetici di basso-rischio. Tuttavia, è una buona idea portare un braccialetto avvisa-medici che
dichiara questa predisposizione in caso di chirurgia di emergenza.

Dieta: Le persone con carenza di CPT sono particolarmente sensibili al digiuno e possono essere aiutate da frequenti spuntini a base di carboidrato durante il giorno. L'assunzione di amido di granturco dissolto in acqua è un modo rapido e facile per fornire al corpo i carboidrati da bruciare al posto dei grassi.

Cure cardiache: La carenza di enzimi deramificanti, la carenza di carnitina e la carenza di maltasi acida  possono portare a insufficienza cardiaca. Nel caso della carenza primaria di carnitina, l'unico sintomo può essere l'insufficienza cardiaca; tuttavia, questa malattia risponde molto bene all'integrazione con  carnitina (vedi "Carnitina e CoQ10" su Quest, volume. 6. no. 1.). Nella carenza di maltasi acida e nella carenza di CPT II, dovreste far controllare regolarmente la funzione del cuore da un cardiologo che abbia familiarità con la vostra malattia.
 


RISORSE

CPT II

Rete CPT
www.321website.com/members/home/data/dianem/

Un sito web, realizzato da un malato da carenza di CPT II, che contiene le informazioni, ricette e una chat-room per chi ha la malattia.

Il taccuino
www.spiralnotebook.org

Un bollettino pubblicato dalla scrittrice free-lance Barbara Seaman e dalla ricercatrice Georgirene Vladutiu che contiene informazioni, collegamenti, novità dalla ricerca ed indagini interattive riguardo la carenza di CPT II. Le copie sono disponibili per posta trasmettendo una e-mail alla direzione di  redazione al wheatchild@sunflower.COM.

 

Malattie da accumulo di glicogeno

Rete per le glicogenosi
La GSDNet è una lista di E-mail dedicata ai disturbi da accumulo di glicogeno. Per unirti, trasmetti un messaggio E-mail a LISTSERV@MAELSTROM.STJOHNS.EDU con le seguenti parole nel corpo del messaggio: ABBONISI GSDNET. Riceverete le istruzioni circa l'invio ed una inscrizione alla rete

Associazione per le glicogenosi (UK)
www.agsd.org.uk

Il sito web della AGSD ha informazioni su tutte le malattie da immagazzinaggio del glicogeno.

Due siti sulla carenza di fosforilasi del muscolo (malattia di McArdle) sono di persone con la malattia:
 http://members.aol.com/itsgumby/  e

 http://mcardles.web-page.net.


 

Ritorno a Fonama.org Home Page

Alla pagina originale

Contatore visite