Ognuna delle nostre cellule contiene, in media, da 500 a 2.000 piccole "fabbriche" chiamate mitocondri i quali sono responsabili della fornitura dell'energia che ci necessita. Se i mitocondri non lavorano appropriatamente, gli effetti sono particolarmente appariscenti nelle parti del corpo che richiedono molta energia, come per esempio il sistema nervoso, i muscoli scheletrici, ed il cuore.

Questo è il secondo articolo di una serie di due parti sulle malattie mitocondriali che colpiscono questi organi. La Parte 1 (vol.6, n.4) copriva l'anatomia mitocondriale, le basi della ereditarietà della malattia mitocondriale e i tipi comuni di malattia mitocondriale che colpiscono i muscoli.

La parte 2 focalizza l'attenzione sulle diagnosi, i sintomi ed il loro controllo. In più, i ricercatori della MDA e l'esperto dei mitocondri Eric Schon della Columbia University ci mettono a conoscenza dei progetti nei canali della ricerca più promettenti per i trattamenti delle malattie mitocondriali.

Le malattie mitocondriali differiscono in molti modi dalle altre malattie genetiche che colpiscono i muscoli. Il più significativo, sebbene la malattia mitocondriale possa presentarsi come "miopatia pura", intendendo con questo che sono colpiti solo i muscoli scheletrali o il cuore, molto più spesso causa problemi in molti sistemi organici differenti, includendo i sistemi nervoso, visivo, renale, digestivo e circolatorio.

I mitocondri sono essenziali per la trasformazione di ciò che mangiamo in energia sotto forma della molecola ATP. Sebbene ci siano molte parti che lavorano in ogni mitocondrio, le encefalomiopatie mitocondriali (quei disturbi che colpiscono cervello e muscoli ed è coperta dal programma MDA) è molto causata molto spesso da difetti nelle proteine che costituiscono la catena respiratoria. La catena respiratoria entro i mitocondri è una catena di montaggio costituita da complessi proteici che combinano gli elettroni con l'ossigeno per generare energia potenziale sotto forma di ATP. (Questa catena respiratoria non ha niente a che fare con la respirazione).

AL DI LA'DELLA DEBOLEZZA MUSCOLARE

A dispetto del fatto che le malattie mitocondriali possOno essere così variabili e colpiscano così tanti sistemi di organi, alcuni sintomi sono comuni per molte di queste malattie. Questi includono debolezza muscolare, crampi muscolari, estrema affaticabilità, problemi gastrointestinali (costipazione, riflusso acido), palpebre ricadenti (ptosi), paralisi dei muscoli oculari (oftalmoplegia esterna), degenerazione retinica (retinite pigmentosa) con perdita di visione, convulsioni, atassia (perdita di equilibrio e di coordinazione) e ritardo nell'apprendimento. Vedere l'illustrazione sottostante:

Un'altra categoria di sintomi chiamati "segnali lievi" può essere riscontrata in persone che non hanno nessuno dei sintomi più evidenti della malattia mitocondriale. I segnali leggeri includono sordità, leggera intolleranza all'esercizio, diabete, bassa statura ed attacchi di emicrania.

Talvolta quando si scopre che una persona ha una malattia mitocondriale sulla base di sintomi più gravi, si riscontrano i segni leggeri della malattia in altri membri della sua famiglia.

Tutti questi problemi iniziano quando qualcosa va storto nei mitocondri. Alcuni sono il diretto risultato di interruzioni nella fornitura di energia, mentre altri possono essere dovuti alla produzione secondaria di sottoprodotti tossici, ed infine altri alla combinazione di questi due problemi.

Se dei componenti chiave della catena respiratoria nei mitocondri mancano o sono difettosi, il risultato è simile alle conseguenze del deragliamento di un treno. Primo, poiché un componente della catena di montaggio non lavora, gli elettroni non giungono a destinazione. L'ATP non viene prodotta con efficienza e le cellule scarseggiano di energia per fare fronte alle normali funzioni.

Secondo, tutti i passi successivi al punto in cui inizia il problema ne risentono -- spesso portando ad una chimica anormale che produce molecole cariche di tossine. Questi sottoprodotti includono radicali liberi ed eccesso di metaboliti, come l'acido lattico, che possono essere pericoloso in grande quantità.

Queste osservazioni portano a sospettare questi tre primi aspetti come causa dei sintomi della malattia mitocondriale: il deficit di energia, la generazione di radicali liberi e la fabbricazione di metaboliti tossici. I ricercatori stanno cercando i modi per intervenire su queste cause sottostanti. Contemporaneamente, è bene ricordarsi che, sebbene le malattie mitocondriali siano rare, molti dei loro sintomi specifici, come l'insufficienza cardiaca e le convulsioni, sono relativamente comuni nella popolazione generale. Pertanto, esistono buoni trattamenti farmacologici per aiutare nel controllo di questi sintomi.  

PERDITA DI ENERGIA E DIETA

I tessuti che necessitano di un grande quantitativo di energia, come il cervello, il cuore, i muscoli schelettrici, i muscoli degli occhi ed i tubuli renali, funzionano male probabilmente, in parte, perché manca loro il combustibile (ATP ndt). Il risultato è debolezza muscolare, cardiomiopatia, problemi renali, palpebre ricadenti, problemi cognitivi e fatica generale.

Sebbene non ci sia modo di contrastare direttamente questa perdita di energia, è importante mangiare sano, con una dieta ben bilanciata. Qualche volta per ottenere benefici nel controllo di specifiche malattie metaboliche e mitocondriali sono necessarie diete speciali. Consultate sempre il vostro medico su questo punto, un cambiamento di dieta può essere pericoloso in alcune di queste malattie.

Inoltre, un rapporto preliminare indica che l'integratore dietetico creatina può produrre incrementi anche se modesti nella forza muscolare in persone con una varietà dimalattie neuromuscolari, incluse le malattie mitocondriali.

La creatina è una piccola molecola simile ad un aminoacido che viene convertita nel corpo in un composto chiamato fosfocreatina ed usata quindi come fonte di energia. La fosfocreatina ora contiene perfino più energia che l'ATP ed è normalmente usata dalle cellule dei nostri muscoli per fornire lo scatto iniziale di un forte sforzo fisico.

Ma ricordiamoci che i risultati sperimentali con la carnitina sono molto preliminari, e non si conoscono ancora gli effetti a lungo termine della integrazione di carnitina su persone con tutti i vari tipi di malattie neuromuscolari.

Dunque, sebbene siano disponibili integratori da banco senza prescrizione, non si deve pensare che questi siano sempre innocui. Dovreste sempre consultare il vostro medico prima di prendere qualsiasi integratore dietetico.

RADICALI LIBERI E ANTIOSSIDANTI

I radicali liberi sono molecole cariche ad alta reattività che possono ossidare  danneggiandoli il DNA e le membrane della cellula (lo stesso processo chimico che trasforma il ferro in ruggine). Normalmente, la catena respiratoria genera un basso livello di radicali liberi durante il processo di fabbricazione di ATP. Quando c'è un difetto nel funzionamento della catena respiratoria, l'ago della bilancia si può spostare in direzione di una produzione più alta di radicali liberi.

Questi radicali liberi, in giro, possono causare ulteriori danni al mtDNA (l'unico DAN che si trova solo all'interno dei mitocodri), creando così un circolo vizioso di danneggiamento e produzione di radicali liberi. Non e chiaro quanto influisca esattamente la produzione di radicali liberi nel peggioramento dei sintomi delle malattie mitocondriali, ma è sicuro che influiscano, e pertanto molti dottori prescrivono antiossidanti ai loro pazienti.

Gli antiossidanti, usualmente sotto forma di vitamine o cofattori, aiutano a neutralizzare i radicali liberi. Gli stessi antiossidanti e le vitamine possono anche aiutare gli enzimi che operano nella catena respiratoria a lavorare con più efficacia. Sfortunatamente, studi dei loro effetti su persone con malattie mitocondriali hanno prodotto risultati ambigui, in genere perché alcuni dei partecipanti alle sperimentazioni rispondono agli integratori ed altri no.

"Probabilmente non faranno male, ma probabilmente non faranno molto bene" dice un ricercatore sulla assunzione di antiossidanti. "E' un po' come riempire l'oceano con un cucchiaino da te'."

Alcuni esempi di antiossidanti sono la vitamina E,  il coenzima Q₁₀, l'idebenone (insieme con il CoQ10, penetra nel sistema nervoso più facilmente), l'acido lipoico, la vitamina C, la vitamina K e la riboflavina (B2). Molti dottori prescrivono un "cocktail" di questi integratori adattato al singolo paziente.

PRODUZIONE DI METABOLITI TOSSICI E CARNITINA

Quando la catena respiratoria mitocondriale è bloccata, i metaboliti che sono normalmente elaborati dagli stessi enzimi possono accumularsi nelle cellule e causare problemi.

Per esempio, il piruvato è un derivato chimico del glucosio che è normalmente trasportato all'interno dei mitocondri e poi elaborato ulteriormente così che la sua energia potenziale possa essere recuperata dalla catena respiratoria.

Comunque, quando la catena respiratoria è bloccata, il piruvato si accumula all'esterno dei mitocondri, e quando questo accumulo diventa eccessivo, le cellule cominciano a convertirlo in acido lattico.

"Molti pazienti con malattie mitocondriali hanno acidosi lattica --lattato nel sangue", dice il neuroscienziato Eric Schon della Columbia University di New York . "E ci sono discrete evidenze che il lattato non è proprio un segno di insufficienza mitocondriale, ma che il lattato stesso è dannoso --specialmente nel cervello, ma probabilmente anche nel muscolo. Se questo è vero, allora tenere il lattato basso sarebbe di aiuto al paziente."

Tenendo presente questo, due gruppi, uno alla University of Florida diretto da Peter Stacpoole e uno alla University of California-San Diego guidato da Richard Haas, stanno conducendo sperimentazioni cliniche con un farmaco chiamato dicloroacetato (DCA) per cercare di ridurre i livelli di lattato nei bambini con la sindrome di Ley, la sindrome di Pearson, la MELAS o MERFF (tutte citopatie mitocondriali).

Un terzo gruppo di ricercatori diretto da Darryl DeVivo della Columbia University sta anche pianificando di avviare una sperimentazione clinica con il DCA la prossima primavera, ma limiterà  i partecipanti alle sole persone affette da MELAS che hanno la mutazione A3243. De Vivo sostiene che i livelli di lattato nel cervello sono più alti nella MELAS che nelle altre malattie mitocondriali, ed egli spera quindi, restringendo il criterio di partecipazione, che lo studio produrrà risultati più significativi sugli effetti del DCA.

Oltre alla acidosi lattica, altri metaboliti che normalmente alimentano la catena respiratoria possono accumularsi nelle cellule delle persone con malattie mitocondriali.

Nel tentativo di liberare il corpo da certi di questi metaboliti in eccesso, si è cercato talvolta di ricorrere alla integrazione di carnitina. Carnitina è un composto naturale prodotto nel corpo che funziona come una "molecola di scorta" per altre molecole. 

Una delle funzioni della carnitina è quella di portare all'interno di mitocondri gli acidi grassi a catena lunga. Un altro suo importante ruolo è quello di legare i metaboliti in eccesso e scortarli al di fuori delle cellule fino ai reni per la loro escrezione nelle urine.

In questo modo, la carnitina aiuta il corpo a liberarsi di certi metaboliti in eccesso.

L'integratore carnitina è spesso prescitto nelle malattie mitocondriali, ma, come con gli antiossidanti, l'accertamento della sua efficacia è controverso. La carnitina può essere acquistata in tutto il paese nei negozi di alimenti salutistici o può essere presa nella forma prescrivibile Carnitor (il produttore di Carnitor, la Sigma Tau, garantisce la purezza del suo prodotto). Ancora una volta, consutare il proprio dottore prima di assumere qualsiasi tipo farmaco o integratore.

Sebbene non sia possibile trattare tutto delle cause primarie delle malattie mitocondriali, uno studio recente nel giornale Neurology suggerisce che persone con con malattie come la MELAS, la MERFF e la oftalmoplegia esterna progressiva (PEO) sono realmente in maggior pericolo per le complicazioni trattabili come l'insufficienza cardiaca o l'ictus che per la malattia mitocondriale stessa. Gli autori mettono sull'avviso che persone che vivono con una malattia mitocondriale possono trarre beneficio da un monitoraggio più accurato di queste condizioni e cercare l'attenzione medica pronta quando necessita. 

Fortunatamente, esistono buoni trattamenti per molte di queste complicazioni associate alle malattie mitocondriali. Per esempio, le convulsioni possono essere controllate con farmaci antiepilettici come la carbamazepina. Comunque, il comune antiepilettico acido valproico dovrebbe essere evitato poiché riduce la carnitina nel corpo.

L'insufficenza cardiaca e l'aritmia cardiaca possono essere controllate con farmaci o con un pacemakers.

Inoltre, le persone a rischio per l'ictus possono ridurre questo rischio con farmaci, ed il diabete può essere spesso controllato per mezzo di una dieta attenta e con farmaci. In ogni modo gli specialisti che trattano questi disturbi devono sempre essere informati della vostra malattia mitocondriale.

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