La realtà delle miopatie mitocondriali

In copertina: Mattie Stepanek che è stato National Goodwill Ambassador della MDA dal 2002 al 2004, e divenne un poeta best-selling che ha toccato milioni di vite con i suoi messaggi di pace e speranza. Mattie aveva una miopatia mitocondriale e perse la vita poco prima di compiere i 14 anni. Anche i suoi fratelli e sorelle avevano la malattia, e sua madre, Jeni, ha una forma di MITO in adulti. Cosa sono le malattie mitocondriali? Cosa causano le malattie mitocondriali? Cosa succede ad una persona con una malattia mitocondriale? Informazioni speciali per le miopatie mitocondriali e le encefalomiopatie?  Come si trattano le malattie mitocondriali? Quali sindromi si presentano con la malattia mitocondriale? Come si diagnosticano le malattie mitocondriali? Come viene trasmessa nella famiglia? La ricerca della MDA per trattamenti e cure La MDA è qui per aiutarti

Cari amici:

La famiglia Kelly  al Labor Day Telethon della MDA.

Se state leggendo questo opuscolo, è probabilmente perché avete appena ricevuto una diagnosi molto sconcertante: miopatia mitocondriale. Cos'è la miopatia mitocondriale e cosa significa? Queste sono domande sulle quali ci dibattemmo mia moglie Jennifer ed io, quando a nostro figlio Michael venne diagnosticata una miopatia mitocondriale nel 1993.

Le miopatie mitocondriali hanno molte facce differenti. Come leggerai in questo opuscolo, sono state identificate dozzine di tipi di malattie mitocondriali, con un complesso spettro di sintomi. Alcuni sintomi possono essere così lievi da essere difficilmente notati, mentre altri possono richiedere un trattamento a vita.

A Michael la miopatia mitocondriale causa debolezza muscolare, crampi muscolari, affaticamento, perdita dei resistenza e scarso equilibrio. Tu o il tuo familiare potreste avere sintomi simili, sebbene ognuno sia un caso unico.

Quando iniziammo a capire che Michael aveva una miopatia mitocondriale, ne fummo naturalmente  molto spaventati e sconcertati per il futuro. Ma con il passare del tempo abbiamo imparato che potevamo fare delle cose che non credevamo nemmeno possibili - potevamo abituarci all'incertezza, controllare la paura, far fronte ai cambiamenti necessari e mantenere contemporaneamente una vita familiare "normale" e felice. 

Nel 2004 le nostre vite subirono un nuovo duro colpo, quando mia moglie, Jennifer, scoprì che aveva una malattia mitocondriale. I sintomi di Jennifer sono più gravi di quelli di Michael; lei ha grave debolezza muscolare, affaticabilità, problemi gastrointestinali, problemi respiratori e difficoltà di deglutizione.

Questo fascicolo è stato preparato per aiutarvi a capire le cause delle miopatie mitocondriali ed i loro trattamenti. Ci abbiamo trovato informazioni che sono strumenti vitali nella gestione delle malattie di Michael e di Jennifer e per conseguire il migliore risultato possibile.

Da questo fascicolo imparerete anche alcune cose incoraggianti. Per esempio, sebbene queste siano malattie molto rare, molti dei loro sintomi sono comuni nella popolazione generale, come i problemi cardiaci, gli attacchi epilettici ed il diabete. Inoltre, sono disponibili buoni trattamenti medici per aiutare nella gestione di molti sintomi.

Ricordati sempre che la ricerca sta continuamente portando avanti migliori trattamenti, e infine cure per le malattie mitocondriali. In aggiunta, le persone con disabilità hanno le maggiori opportunità come mai prima di utilizzare la maggior parte delle loro capacità, come pure per i diritti legali a eguali opportunità di impiego e di accesso ai luoghi pubblici. Ai bambini con disabilità fisiche e cognitive viene garantita per legge una istruzione pubblica con qualsiasi supporto necessiti loro.

La MDA è stata una alleata molto preziosa dalla quale continuiamo ad imparare a vivere con la malattia mitocondriale. “La MDA è qui per aiutarti,” ti darà molte più informazioni sui molti servizi della MDA.

Per noi, Michael non è la vittima di una malattia o di una sindrome, ma un  giovanotto felice, affettuoso, del quale noi siamo molto orgogliosi. Abbiamo constatato che nessuno può prevedere esattamente come progrediranno i casi di Michael o di Jennifer. Siamo stati rallegrati dal vedere Michael condurre una vita normale, conquistarsi la sua Boy Scout Eagle Award e venire accolto nella National Honor Society. Michael ha mostrato che avere una malattia mitocondriale non significa necessariamente rinunciare a portare a termine gli obiettivi che ti sei posto.

Dalla diagnosi di Jennifer noi lottiamo per adattarci ai cambiamenti nelle nostre vite ed è rassicurante sapere che la MDA è qui per noi, assistendoci con attrezzature, cliniche, ricerca continua, ed è proprio una voce amica che comprende ciò che stiamo passando.

Mentre tu fronteggi le sfide che hai davanti, noi ti auguriamo ogni bene e ti diamo il conforto di sapere che non sei solo.

Richard Kelly
Mansfield, Mass.

Cosa sono le malattie mitocondriali?

Nello stesso modo in cui molte malattie prendono il nome della parte del corpo che colpiscono (come le cardiopatie), le malattie mitocondriali sono così chiamate perché colpiscono una parte specifica delle cellule di cui è costituito il nostro corpo. Specificatamente, le malattie mitocondriali colpiscono i mitocondri - piccole fabbriche di energia che si trovano dentro quasi tutte le nostre cellule.

I mitocondri sono responsabili della produzione della maggior parte di energia necessaria alle cellule per funzionare. Per questo, essi sono una fonte così importante di energia che una tipica cellula umana ne contiene centinaia. Una malattia mitocondriale può tagliare fuori da alcuni a tutti i mitocondri, tagliando fuori così questa fonte di energia essenziale.

Quasi tutte le nostre cellule dipendono dai mitocondri per una stabile fonte di energia, così una malattia mitocondriale può trasformarsi in una malattia multisistemica che colpisce più di un tipo di cellula, tessuto o organo. I sintomi non sono esattamente gli stessi per ognuno, perché una persona con una malattia mitocondriale può avere una mistura unica di mitocondri sani e difettosi, con una distribuzione unica nel corpo.

Poiché le cellule muscolari e le cellule nervose hanno un fabbisogno energetico particolarmente alto, i problemi muscolari e neurologici - come la debolezza muscolare, l'intolleranza all'esercizio, la sordità, difficoltà di equilibrio e la coordinazione, attacchi epilettici e difficoltà di apprendimento - costituiscono le caratteristiche più comuni della malattia mitocondriale. Altre complicazioni frequenti includono i disturbi della vista, difetti cardiaci, diabete e stentata crescita. Solitamente una persona con una malattia mitocondriale ha due o più di queste condizioni, alcune delle quali appaiono associate in forma così regolare da essere raggruppate all'interno di sindromi.

Una malattia mitocondriale che causa preminentemente problemi muscolari è chiamata miopatia mitocondriale dove (mio significa muscolo, e pathos significa malattia), mentre una malattia mitocondriale che causa sia importanti problemi muscolari che neurologici è chiamata encefalomiopatia mitocondriale (encefalo si riferisce al cervello).

Uno sguardo dentro la malattia mitocondriale

1. Sistema nervoso Attacchi epilettici, spasmi, ritardo nello sviluppo, sordità, demenza, ictus prima dei 40 anni, difetti del sistema visivo, perdita di equilibrio, problemi con il sistema nervoso periferico 2. Occhi Palpebre cadenti (ptosi), incapacità di muovere gli occhi da parte a parte (oftalmoplegia esterna), cecità (retinite pigmentosa, atrofia ottica), cataratte 3. Cuore Cardiomiopatia (debolezza del muscolo cardiaco), blocco della conduzione 4. Fegato Insufficienza epatica (poco comune eccetto neonati con sindrome da deplezione di mtDNA), fegato grasso (steatosi epatica) 5. Reni Sindrome di Fanconi (perdita di metaboliti essenziali nelle urine), sindrome nefrotica (insolita eccetto che per gli infanti con carenza di coenzima Q10 ). 6. Muscoli scheletrici debolezza muscolare, intolleranza all'esercizio, crampi, escrezione della proteina muscolare mioglobina nelle urine (mioglobinuria). 7. Apparato digestivo Difficoltà di deglutizione, vomito, sensazione di pienezza, diarrea cronica, sintomi di ostruzione intestinale 8. Pancreas Diabete

I principali problemi associati alla malattia mitocondriale - poca energia, produzione di radicali liberi ed acidosi lattica - possono causare una varietà di sintomi in molti diversi organi del corpo. Questo diagramma dipinge i sintomi comuni della malattia mitocondriale, della quale molte persone affette manifestano uno specifico sottoinsieme. Molti di questi sintomi sono trattabili.

Nonostante ci siano molti effetti potenziali, le malattie mitocondriali talvolta causano disabilità lievi. Talvolta, una persona ha un sufficiente numero di mitocondri sani per compensare i difettosi. Inoltre, poiché molti sintomi della malattia mitocondriale (come il diabete o l'aritmia cardiaca) sono comuni nella popolazione generale, ci sono trattamenti efficaci per questi sintomi (tipo l'insulina o i farmaci anti-aritmia).

Questo opuscolo descrive le cause generali, le conseguenze e la gestione delle malattie mitocondriali, con una enfasi sulle miopatie e sulle encefalomiopatie ed una visione dettagliata sulle sindromi più comuni. Queste includono:

• la sindrome di Kearns-Sayre (KSS)
• la sindrome di Leigh
• la sindrome di deplezione del DNA mitocondriale (MDS)
• l'encefalomiopatia mitocondriale, con acidosi lattica ed episodi di simil-ictus (MELAS)
• l'epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate (MERRF)
• l'encefalomiopatia mitocondriale neurogastrointestinale (MNGIE)
• la neuropatia, atassia e retinite pigmentosa (NARP)
• la sindrome di Pearson
• l'oftalmoplegia esterna progressiva (PEO)

Quali sono le cause delle malattie mitocondriali?

Primo, le malattie mitocondriali non sono contagiose, e non sono conseguenti alle azioni di chi le ha. Esse sono causate da mutazioni, o alterazioni, nei geni - che pianificano la produzione delle proteine.

I geni sono responsabili della costruzione del nostro corpo, e sono trasmessi dai genitori ai figli, insieme con tutti i difetti e le mutazioni che hanno. Questi significa che le malattie mitocondriali sono ereditarie, sebbene colpiscano i membri della stessa famiglia in modi diversi. (Per maggiori informazioni sulle mutazioni genetiche e sulla malattia mitocondriale, vedi "Come si trasmette nella famiglia?".)

I geni coinvolti nella malattia mitocondriale normalmente producono le proteine che lavorano all'interno dei mitocondri. Entro ogni mitocondrio (singolare di mitocondri), queste proteine costituiscono una parte della linea di assemblaggio che usa molecole di combustibile derivanti dal cibo per fabbricare la molecola di energia ATP. Questo processo di fabbricazione ad alta efficienza richiede ossigeno; all'esterno dei mitocondri, ci sono vie meno efficienti per produrre ATP senza ossigeno.

Le proteine all'inizio della linea di assemblaggio mitocondriale agiscono come portatrici di carica, importando le molecole di combustibili - zuccheri e grassi - all'interno del mitocondrio. Continuando, altre proteine spezzano gli zuccheri ed i grassi, estraendo energia sotto forma di particelle cariche chiamate elettroni.

Ogni mitocondrio è una fabbrica di energia che “importa” zuccheri e grassi, li demolisce ossidandoli ed “esporta” energia (ATP).

Le proteine verso la fine della linea - organizzate in cinque gruppi chiamati complessi I, II, III, IV e V - utilizzano l'energia di questi elettroni per produrre ATP. I complessi dal I al IV trasportano gli elettroni lungo la l linea e sono perciò chiamati catena di trasporto degli elettroni, ed il complesso V chiude producendo ATP, per questo è chiamato ATP sintasi.

La causa tipica della malattia mitocondriale è una carenza in uno o più di questi complessi  (Infatti, le malattie mitocondriali sono talvolta chiamate con il nome della specifica carenza, come nel caso della carenza del complesso I).

Quando una cellula è dotata di soli mitocondri difettosi, non solo si trova ad essere privata di ATP - in essa vi si possono accumulare un quantitativo di molecole di combustibile inutilizzate e ossigeno, con effetti potenzialmente disastrosi.

In questi casi, le molecole di combustibile in eccesso vengono usate per fare ATP in un modo inefficiente, il quale può generare sottoprodotti potenzialmente pericolosi come ad esempio l'acido lattico. (questo avviene anche quando una cellula ha un inadeguato apporto di ossigeno, cosa che può accadere alle cellule muscolari durante uno esercizio strenuo.) L'accumulo di acido lattico nel sangue — chiamato acidosi lattica — è associato con l'affaticamento muscolare, e può effettivamente danneggiare il tessuto muscolare e nervoso.

Le miopatie mitocondriali possono colpire intere famiglie.

Contemporaneamente, l'ossigeno inutilizzato nella cellula può venire convertito in sostanze distruttive chiamate specie reattive dell'ossigeno, comprendenti i cosiddetti radicali liberi. (Questi sono gli obiettivi dei cosiddetti farmaci e vitamine antiossidanti.)

L'ATP prodotta dai mitocondri costituisce la  fonte principale di energia per la contrazione delle cellule muscolari e la conduzione delle cellule nervose. Per questo motivo, le cellule muscolari e le cellule nervose sono particolarmente sensibili ai difetti mitocondriali. Gli effetti combinati della deprivazione di energia e dell'accumulazione di tossine in queste cellule sono probabilmente all'origine dei principali sintomi delle miopatie e delle encefalomiopatie mitocondriali.

Cosa succede a chi ha una malattia mitocondriale?

La miopatia

I sintomi principali della miopatia mitocondriale sono debolezza muscolare, deperimento, e intolleranza all'esercizio. E' importante ricordare che la gravità di ciascuno di questi sintomi varia in grande misura da una persona ad un'altra, perfino nella stessa famiglia.

In alcune persone, la debolezza colpisce in maniera più pronunciata i muscoli che controllano i movimenti degli occhi e delle palpebre. Due conseguenze comuni sono la paralisi graduale dei movimenti degli occhi, chiamata oftalmoplegia esterna progressiva (PEO), e l'abbassamento delle palpebre superiori, chiamata ptosi. Spesso, la persona compensa automaticamente la PEO con movimenti della testa per guardare nelle diverse direzioni, e può perfino non rendersi conto dei problemi alla vista. La ptosi è potenzialmente più frustrante perché può ostacolare la visione e causare anche una mancanza di espressività, ma può venire corretta chirurgicamente, o con l'uso di occhiali che abbiano una "stampella per ptosi" per innalzare le palpebre superiori.

Le miopatie mitocondriali possono causare anche debolezza e deperimento in altri muscoli della faccia e del collo, che può portare ad una parlata incomprensibile ed a difficoltà di deglutizione. In questi casi, possono essere utili la logoterapia o dei cambiamenti nella dieta per facilitare la deglutizione del cibo. Talvolta, le persone con miopatia mitocondriale subiscono una perdita della forza muscolare nelle braccia o nelle gambe, e possono avere bisogno di stampelle o di una carrozzina per muoversi.

L'intolleranza all'esercizio, detta anche affaticamento da movimento, si riferisce ad una inusuale sensazione di esaurimento a seguito di un esercizio fisico. Il grado di intolleranza all'esercizio varia grandemente da persona a persona. Alcune persone possono avere problemi solamente con attività atletiche come il jogging, mentre altre possono avere problemi con le attività di ogni giorno come camminare fino alla bussola delle lettere o sollevare un cartone di latte.

Talvolta, l'intolleranza all'esercizio è associato con crampi muscolari dolorosi e/o dolore come prodotto da ferita. I crampi sono generalmente una brusca contrazione che può apparire come un blocco temporaneo dei muscoli, mentre il dolore come prodotto da ferita è causato da un processo acuto di demolizione del muscolo chiamato rabdomiolisi, portante a perdita di mioglobina dei muscoli attraverso le urine (mioglobinuria). I crampi o la mioglobinuria sopravvengono generalmente quando chi ha una intolleranza all'esercizio “eccede,” e può accadere durante l'eccessivo esercizio o parecchie ore più tardi.

L'encefalomiopatia

Alcune persone con miopatia mitocondriale perdono la forza nelle loro gambe e necessitano di una carrozzina per muoversi.

Una encefalomiopatia mitocondriale include tipicamente alcuni dei sintomi  della miopatia menzionati sopra con in più uno o più sintomi neurologici. E ancora, questi sintomi mostrano una vasta gamma di variabilità individuale sia nel tipo che nella gravità.

I sintomi più comuni della encefalomiopatia mitocondriale sono la perdita di udito, il mal di testa a grappolo e gli attacchi epilettici . In almeno una sindrome, il mal di testa e gli attacchi epilettici sono spesso accompagnati da episodi di simil-ictus.

Fortunatamente, ci sono buoni trattamenti per alcune di queste condizioni. La perdita di udito può venire compensata con un apparecchio acustico e forme di comunicazione alternative. Spesso, la cefalea può venire alleviato con farmaci, e gli attacchi possono essere prevenuti con dei farmaci usati per l'epilessia (anti-epilettici).

La terapia occupazionale è importante per i bambini con una miopatia mitocondriale.

Oltre a colpire la muscolatura degli occhi, una encefalomiopatia mitocondriale può colpire gli occhi stessi e le parti del cervello coinvolte nella visione. Per esempio, la perdita di visione dovuta all'atrofia ottica (l'assottigliamento del nervo ottico) o la retinopatia (la degenerazione di alcune delle cellule che si trovano nel fondo dell'occhio) sono sintomi comuni nella encefalomiopatia mitocondriale. Rispetto ai problemi muscolari, è più probabile che questi effetti causino gravi disturbi della vista.

Spesso, l'encefalomiopatia mitocondriale causa atassia, o problemi con l'equilibrio e con la coordinazione. Le persone con l'atassia hanno una maggior predisposizione alle cadute. Si può ovviare parzialmente a questi problemi ricorrendo alla terapia fisica ed occupazionale, e con l'uso di ausili come dei corrimano, un deambulatore o — nei casi gravi — una carrozzina.

Informazioni speciali per le miopatie mitocondriali e le encefalomiopatie

Assistenza respiratoria

Talvolta, queste malattie possono causare una debolezza importante dei muscoli che supportano la respirazione.

La miopatia mitocondriale può portare a problemi respiratori che richiedano l'uso di un respiratore.

Altre volte, le encefalomiopatie mitocondriali causano anomalie cerebrali che alterano i centri di controllo del cervello sulla respirazione.

Una persona con problemi respiratori minori può richiedere occasionalmente il ricorso ad un ausilio respiratorio, come l'aria pressurizzata, mentre qualcuno con problemi più gravi può richiedere l'uso di un respiratore permanente. Coloro che hanno malattie mitocondriali devono essere controllati per i segni dell'insufficienza respiratoria (come il fiato corto o il mal di testa al mattino), e lo stato della loro respirazione deve essere controllato regolarmente da uno specialista.

Cure cardiache

Talvolta, le malattie mitocondriali colpiscono direttamente il cuore. In questi casi, la causa tipica è una interruzione del ritmo del battito cardiaco, chiamato blocco di conduzione. Sebbene pericolosa, questa condizione è trattabile con l'uso di un pacemaker, il quale stimola il normale battito del cuore. Può venire danneggiato anche il muscolo cardiaco. Le persone con malattie mitocondriali possono necessitare di una esaminazione regolare da un cardiologo.

Altri potenziali problemi di salute

Nei bambini con una miopatia mitocondriale può venire colpito il sistema visivo del cervello.

Alcune persone con malattia mitocondriale hanno seri problemi renali, problemi gastrointestinali e/o diabete. Alcuni di questi problemi sono effetti diretti dei difetti mitocondriali nei reni, nel sistema digestivo o nel pancreas (diabete), e altri sono effetti indiretti dei difetti mitocondriali in altri tessuti.

Per esempio, la rabdomiolisi può portare a problemi renali a causa di una proteina chiamato mioglobina prodotta dalla rottura delle cellule muscolari nella sua escrezione attraverso le urine. Questa condizione, chiamata mioglobinuria, costituisce un sovraccarico per la capacità dei reni a filtrare le sostanze di rifiuto dal sangue nelle urine, e può causare danni renali.

Aspetti speciali nei bambini

Alcuni bambini con miopatia mitocondriale hanno ritardi nello sviluppo.

Visione: Sebbene la PEO e la ptosi causino tipicamente solamente un danno visivo leggero negli adulti, esse sono potenzialmente più pericolose nei bambini con miopatie mitocondriali.

Poiché lo sviluppo del cervello è sensibile alle esperienze nell'età infantile, la PEO o la ptosi durante l'età infantile possono talvolta causare danni permanenti nel sistema visivo del cervello. Per questa ragione, è importante che ai bambini con segni della PEO o della ptosi sia fatto un controllo specialistico della vista.

Ritardi dello sviluppo: Dovuto alla debolezza muscolare, ad anomalie cerebrali o a combinazione di entrambi, i bambini con malattie mitocondriali possono avere difficoltà nello sviluppare certe capacità. Per esempio, possono impiegare un tempo insolitamente lungo per raggiungere pietre miliari motorie come il sedere, il gattonare e il camminare. Con il crescere, possono essere incapaci di andare in giro con la medesima facilità degli altri bambini loro coetanei, e possono avere problemi di linguaggio e/o difficoltà di apprendimento. I bambini che sono colpiti gravemente da questi problemi possono trarre beneficio dai servizi come la fisioterapia, la logoterapia e possibilmente da un programma di istruzione individualizzato (IEP) a scuola.

Come si trasmette nella famiglia? Le genetiche mitocondriali sono complesse, e spesso, si può avere difficoltà a rintracciare una malattia mitocondriale nell'albero genealogico della famiglia. Ma visto che esse sono causate da geni difettosi, le malattie mitocondriali si trasmettono nella famiglia. Per capire come le malattie mitocondriali si trsmettono nelle famiglie, è importante sapere che ci sono due tipi di geni essenziali ai mitocondri. Il primo tipo è contenuto dentro il nucleo — la parte delle nostre cellule che contiene la maggior parte del nostro materiale genetico, o DNA. Il secondo tipo risiede esclusivamente dentro il DNA contenuto all'interno dei mitocondri stessi. Sia le mutazioni nel DNA nucleare (nDNA) che quelle nel DNA mitocondriale (mtDNA) possono causare una malattia mitocondriale. La maggior parte del nDNA (insieme con tutte le mutazioni che ha) viene ereditato secondo il modello Mendeliano, intendendo approssimativamente che una copia di ogni gene proviene da un genitore. Inoltre, la maggior parte delle mutazioni del nDNA che causano malattie mitocondriali (comprese la sindrome di Leigh, la MNGIE e perfino la MDS) sono autosomiche recessive, significando che ci devono essere mutazioni in entrambe le copie di un gene per causare la malattia. Diversamente dal nDNA, il  mtDNA viene trasmesso al bambino solamente dalla madre. Questo perché durante il concepimento, quando lo sperma si fonde con l'uovo, i mitocondri dello sperma — ed il loro mtDNA — vengono distrutti. Perciò, le malattie mitocondriali causate da mutazioni del mtDNA sono uniche perché sono ereditate secondo un modello ad ereditarietà materna (vedi l'illustrazione sottostante). Un'altra caratteristica unica della trasmissione del mtDNA ha origine dal fatto che una tipica cellula umana — compresa la cellula uovo — contiene solamente un nucleo, ma centinaia di mitocondri. Una singola cellula può contenere sia mitocondri mutanti che mitocondri normali, ed è il rapporto fra i due tipi a determinare lo stato di salute della cellula. Questo aiuta a spiegare perché i sintomi della malattia mitocondriale possono variare così tanto da persona a persona, perfino all'interno della stessa famiglia. Immaginiamo che le cellule uovo della donna (e le altre cellule nel suo corpo) contengano sia mitocondri normali che mitocondri mutanti, e che alcune abbiano solo alcuni mitocondri mutanti, mentre altre ne hanno molti. Un bambino concepito con una cellula uovo “prevalentemente sana” probabilmente non svilupperà la malattia, ed un bambino concepito con una cellula uovo “in prevalenza mutante” probabilmente lo farà. Inoltre, la donna potrà essa stessa avere o non avere i sintomi della malattia mitocondriale. Il rischio di trasmettere una malattia mitocondriale ai bambini dipende da molti fattori, compreso se la malattia è causata da mutazioni nel nDNA o nel mtDNA. Una buona strada per saperne di più riguardo questo rischio è parlarne con un dottore o con un consigliere genetico della vostra clinica locale della MDA. Inoltre, vedi vedi il libretto della MDA “La realtà delle malattie genetiche e neuromuscolari.” La gravità di una malattia mitocondriale in un bambino dipende dalla percentuale dei mitocondri anormali (mutanti) nella cellula uovo da cui ha origine.

Come vengono trattate le malattie mitocondriali?

Mentre le miopatie mitocondriali e le encefalomiopatie sono relativamente rare, alcune delle loro potenziali manifestazioni sono comuni nella popolazione generale. Conseguentemente, per queste complicazioni (compresi i problemi cardiaci, gli ictus, gli attacchi epilettici, le emicranie, la sordità ed il diabete) ci sono trattamenti altamente efficaci (comprendenti farmaci, adattamenti dietetici e cambiamenti dello stile di vita). (Vedi “Aspetti speciali nei bambini.”)

E' una fortuna che questi sintomi trattabili siano spesso le maggiori complicazioni da trattare a vita della malattia mitocondriale. Tenendo a mente questo, le persone affette da malattie mitocondriali possono trarre grandi vantaggi dal controllo della propria salute e programmando regolari esami medici.

Invece di focalizzarsi sulle specifiche complicazioni della malattia mitocondriale, alcuni trattamenti mai comprovati mirano a ovviare o bypassare i mitocondri difettosi. Questi trattamenti si basano sull'integrazione dietetica con tre sostanze naturali coinvolte nella produzione di ATP nelle nostre cellule.

Sebbene queste non funzionino per tutti, esse sono di aiuto per alcuni. (Prenderle sempre sotto controllo del vostro medico per vedere cosa sia meglio per la vostra condizione.)

Una sostanza, la creatina, normalmente agisce come una riserva per l'ATP con la formazione di un composto chiamato fosfato di creatina. Quando la domanda di ATP di una cellula eccede la quantità che i suoi mitocondri possono produrre, la creatina può rilasciare fosfato (la “P” in ATP) per migliorare rapidamente la disponibilità di ATP. Normalmente, il fosfato di creatina (chiamato anche fosfocreatina) fornisce tipicamente l'impulso iniziale di ATP necessario per l'attività muscolare intensa.

Un'altra sostanza, la carnitina, generalmente migliora l'efficienza della produzione di ATP aiutando l'importazione di alcuni tipi di molecole di combustibile dentro i mitocondri, e rimuovendo alcuni dei sottoprodotti tossici della produzione di ATP. La carnitina è disponibile come integratore su ricetta chiamato L-carnitina.

Le miopatie mitocondriali possono venire ereditate, e la gravità può variare dentro una famiglia.

Infine, il coenzima Q₁₀, o coQ₁₀, è un componente della catena di trasporto degli elettroni, la quale usa l'ossigeno per produrre ATP. Alcune malattie mitocondriali sono causate dalla carenza di coQ₁₀, e ci sono buone evidenze che l'integrazione di coQ₁₀ è di beneficio in questi casi. Alcuni medici pensano che l'integrazione di coQ10 possa alleviare anche altre malattie mitocondriali.

L'integrazione di creatina, L-carnitina e coQ₁₀ sono spesso combinate in un “cocktail” per il trattamento delle malattie mitocondriali. Sebbene ci siano poche prove scientifiche che questo trattamento funzioni, molte persone con malattia mitocondriale hanno riferito di modesti benefici. Prima di assumere qualsiasi farmaco o integratore dovreste consultare il vostro dottore o il direttore della clinica della MDA.

Quali sindromi si presentano nelle malattie mitocondriali?

Nota: Tipicamente, queste sindromi sono ereditate o in un modello materno o in un cosiddetto modello mendeliano, e/o esse sono sporadiche, che significa manifestate senza una storia familiare. Per maggiori informazioni riguardo l'ereditarietà, vedi “Come si trasmettono nella famiglia?”.

KSS: sindrome di Kearn-Sayre

Modello dell'ereditarietà: sporadica
Insorgenza: prima dei 20 anni
Caratteristiche: Questo disturbo è definito come PEO (solitamente ne è il sintomo iniziale) e retinopatia pigmentosa, una pigmentazione a “sale e pepe” nella retina che può colpire la visione, ma che spesso la lascia intatta.

Altri sintomi comuni includono il blocco di conduzione (nel cuore) e l'atassia. Sintomi meno tipici sono il ritardo o il deterioramento mentale, il ritardo nella maturazione sessuale e la bassa statura.

La sindrome di Leigh: encefalomiopatia necrotizzante subacuta (MILS = sindrome di Leigh ad ereditarietà materna)

Modello dell'ereditarietà: materna, Mendeliana
Insorgenza: infanzia
Caratteristiche: la sindrome di Leigh causa anomalie cerebrali che possono provocare atassia, attacchi epilettici, danneggiamento della visione e dell'udito, ritardo mentale ed un controllo alterato sulla respirazione.

Essa causa anche debolezza muscolare, con effetti preminenti sulla deglutizione, la parola ed i movimenti oculari.

MDS: sindrome da deplezione del DNA mitocondriale

Modello dell'ereditarietà: Mendeliana
Insorgenza: infanzia
Caratteristiche: Questo disturbo tipicamente causa debolezza muscolare e/o insufficienza epatica, e più raramente, anomalie cerebrali. “Rammollimento,” difficoltà di alimentazione, e ritardo mentale sono sintomi comuni; la PEO e gli attacchi epilettici sono meno comuni.

MELAS: encefalomiopatia mitocondriale, acidosi lattica e episodi di simil-ictus

Modello dell'ereditarietà: materna
Insorgenza: dall'età infantile all'inizio dell'età adulta
Caratteristiche: la MELAS causa ricorrenti episodi di simil-ictus nel cervello, il mal di testa a grappolo, vomito e attacchi epilettici, e può portare a danni cerebrali permanenti. Altri sintomi comuni includono la PEO, debolezza muscolare generalizzata, intolleranza all'esercizio, perdita di udito, diabete e bassa statura.

MERRF: epilessia mioclonica e fibre rosse sfilacciate

Modello dell'ereditarietà: materna
Insorgenza: dalla tarda età infantile all'adolescenza
Caratteristiche: I sintomi preminenti sono i miocloni (spasmi muscolari), gli attacchi epilettici, l'atassia e la debolezza muscolare. La malattia può anche causare perdita di udito e bassa statura.

MNGIE: encefalomiopatia mitocondriale neurogastrointestinale

Modello dell'ereditarietà: Mendeliana
Insorgenza: solitamente prima dei 20 anni
Caratteristiche: Questo disturbo causa PEO, ptosi, debolezza degli arti e problemi gastrointestinali (digestivi), comprendenti la diarrea cronica ed il dolore addominale. Un altro sintomo comune è la neuropatia periferica (un malfunzionamento dei nervi che può portare a danni sensori e debolezza muscolare).

NARP: neuropatia, atassia e retinite pigmentosa

Modello dell'ereditarietà: materna
Insorgenza: dall'infanzia all'età adulta
Caratteristiche: la NARP causa neuropatia (vedi sopra), atassia e retinite pigmentosa (una degenerazione della retina degli occhi, che provoca una perdita della visione). Può causare anche ritardo nello sviluppo, attacchi epilettici e demenza.

La sindrome di Pearson

Modello dell'ereditarietà: sporadica
Insorgenza: infanzia
Caratteristiche: Questa sindrome causa grave anemia e malfunzionamento del pancreas. I bambini che sopravvivono a questa malattia solitamente sviluppano la KSS.

PEO: oftalmoplegia esterna progressiva

Modello dell'ereditarietà: materna, Mendeliana, sporadica
Insorgenza: Solitamente nell'adolescenza o nella prima età adulta
Caratteristiche: Come riportato sopra, la PEO è spesso un sintomo della malattia mitocondriale, ma talvolta si presenza come una sindrome distinta. Spesso, è associata con l'intolleranza all'esercizio.

Come si diagnosticano le malattie mitocondriali?

Nessuno dei sintomi che caratterizzano le malattie mitocondriali — debolezza muscolare, intolleranza all'esercizio, perdita di udito, atassia, attacchi epilettici, difficoltà di apprendimento, cataratte, difetti cardiaci, diabete e crescita stentata — sono unici delle malattie mitocondriali. Comunque, una persona che presenti una combinazione di tre o più di questi sintomi costituisce una forte indicazione di malattia mitocondriale, specialmente quando i sintomi coinvolgono più di un sistema di organi.

Per valutare l'estensione di questi sintomi, un medico solitamente inizia con il sentire la storia medica personale del paziente, e prosegue quindi con gli esami fisiologici e neurologici.

Esami diagnostici nelle malattie mitocondriali

L'esame fisiologico include tipicamente le prove di forza e di resistenza, ed una prova di esercizio, la quale può comprendere attività come aprire e chiudere ripetitivamente il pugno, o il salire e scendere una piccola scala. L'esame neurologico può includere gli esami dei riflessi, della visione, della verbalizzazione e delle abilità cognitive di base (pensiero).

A seconda delle informazioni reperite durante l'anamnesi (la storia personale) e dagli esami, il medico può procedere con esami più specialistici che possono individuare anormalità nei muscoli, nel cervello e in altri organi.

Il più importante di questi esami è la biopsia muscolare, che consiste nel rimuovere un piccolo campione di tessuto muscolare per esaminarlo. Quando viene trattato con un colorante che colora di rosso i mitocondri, muscoli affetti da malattia mitocondriale spesso mostrano fibre rosse sfilacciate — cellule muscolari (fibre) che hanno un eccesso di mitocondri. Altre colorazioni possono rivelare l'assenza di enzimi mitocondriali essenziali nei muscoli. E' possibile anche estrarre proteine mitocondriali dal muscolo e misurare la loro attività.

Oltre alla biopsia muscolare, si possono usare tecniche non invasive per esaminare il muscolo senza prelevare campioni di tessuto. Per esempio, una tecnica chiamata risonanza magnetica spettroscopica del fosforo muscolare (MRS) può misurare i livelli della fosfocreatina e dell'ATP (che sono spesso carenti nei muscoli affetti da malattia mitocondriale).

La TC a scansione (TAC) e la MRI a scansione possono venire usate per ispezionare visivamente il cervello per individuare segni di danni, e la superficie degli elettrodi sistemati sul cuoio capelluto possono essere usate per produrre una registrazione dell'attività del cervello  chiamata elettroencefalogramma (EEG).

Si possono usare tecniche simili per esaminare le funzioni di altri organi e tessuti nel corpo. Per esempio, un elettrocardiogramma (ECG) può monitorare l'attività cardiaca, e un esame del sangue può identificare segni di malfunzionamento dei reni.

Infine, un esame genetico può accertare se una persona ha una mutazione genetica che causa una malattia mitocondriale. Idealmente, l'esame è fatto usando materiale genetico estratto dal sangue o da una biopsia muscolare. E' importante tenere presente che, sebbene un risultato positivo può confermare una diagnosi, un risultato negativo non è necessariamente significativo.

Esami diagnostici nelle malattie mitocondriali ESAMI DIAGNOSTICI NELLE MALATTIE MITOCONDRIALI Tipo Esame Cosa mostra Esami clinici o storia orale dei membri della famiglia Può talvolta indicare un modello di ereditarietà  notando per esempio "segni leggeri" in parenti non affetti. Questi includono sordità, bassa statura, mal di testa a grappolo e PEO. 1. Istochimica     2. Immuno istochimica 3. Biochimica     4. Microscopio elettronico 1. Scopre la proliferazione anormale di  mitocondri e la carenza di citocromo C ossidasi (COX, che è nel complesso IV della catena di trasporto degli elettroni). 2. Scopre la presenza o l'assenza di specifiche proteine. Può escludere altre malattie o confermare la perdita di proteine nella catena di trasporto degli elettroni. 3. Misura l'attività di specifici enzimi. Un esame speciale chiamato polarografia misura il consumo di ossigeno nei mitocondri. 4. Può confermare l'aspetto anormale dei mitocondri. Non si usa più molto al giorno d'oggi. 1. Livelli del lattato e del piruvato     2. Creatina chinasi serica 1. Se elevati, possono indicare difetti nella catena di trasporto degli elettroni; il rapporto anormale fra i due può aiutare a identificare la parte della catena che è bloccata. 2. Può essere leggermente elevata nelle malattie mitocondriali ma solitamente solo in caso di deplezioni del DNA mitocondriale elevate. 1. Mutazioni conosciute     2. Mutazioni rare o sconosciute 1. Usa campioni di sangue o di muscolo per cercare mutazioni conosciute, guardando prima alle mutazioni comuni. 2. Può inoltre cercare mutazioni rare o sconosciute ma può richiede campioni dai membri della famiglia; questa è molto più costosa e richiede tempi lunghi.

Ricerca della MDA per trattamenti e cure

Con l'appoggio della MDA, gli scienziati continuano a fare progressi significativi nella loro ricerca di comprendere completamente e trattare le malattie mitocondriali.

Un progresso unico è stato fatto nella MNGIE, una malattia nella quale un difetto in un gene nel nucleo causa indirettamente un problema mitocondriale. I ricercatori  finanziati dalla MDA stanno sperimentando con l'infusione di cellule staminali da donatore nei pazienti con la MNGIE di recuperare le normali condizioni metaboliche e fermare il danneggiamento dei mitocondri.

In aggiunta, gli scienziati finanziati dalla MDA hanno identificato molti dei difetti genetici che causano le malattie mitocondriali. Essi hanno usato le conoscenze di quei difetti genetici per creare dei modelli animali della malattia mitocondriale, i quali possono essere usati per studiare dei potenziali trattamenti. Essi hanno anche ideato degli  esami genetici che permettono accurate diagnosi dei difetti mitocondriali e forniscono informazioni affidabili per la pianificazione famigliare.

Forse più importante, è che la conoscenza dei difetti genetici che causano la malattia mitocondriale apre alla possibilità che un giorno vengano sviluppati trattamenti che mirano a questi.

Recentemente, gli scienziati hanno scoperto che un peptide chiamato TAT, quando è attaccato ad una proteina terapeutica o ad un gene, può portare il suo carico dentro i mitocondri e mantenervelo.

Dal 2008, gli scienziati supportati dalla MDA hanno allevato topi con malattie mitocondriali e stanno continuando a sviluppare nuovi tipi di queste topi, come pure pesci e uccelli con difetti genetici colpenti i mitocondri.

Alcuni ricercatori finanziati dalla MDA stanno studiando come il DNA mitocondriale viene convertito (trascritto) in RNA e come l'RNA mitocondriali viene convertito (traslato) nelle proteine mitocondriali, con il fine ultimo di correggere queste processi quando esse sono difettosi.

Altri stanno studiando i percorsi biochimici che permettono ai mitocondri di regolare i livelli del rame; altri come una proteina che aumenta l'attività dei geni correlati alla funzione mitocondriale potrebbe avere applicazione nel trattamento della malattia; altri come un gene nel cromosoma 11 potrebbe regolare la proliferazione dei mitocondri all'interno delle cellule muscolari; e altri ancora cosa avviene quando nei mitocondri una molecola sensibile all'ossigeno non lavora.

La MDA è qui per aiutarti

La Muscular Dystrophy Association offre a vasta gamma di servizi per aiutare te e la tua famiglia ad affrontare la miopatia mitocondriale. Se sei un adulto che ha appena ricevuto una diagnosi, o sei il genitore di un bambino con a miopatia mitocondriale, lo staff del tuo ufficio locale della MDA è qui per assisterti in molti modi. I servizi dell'associazione comprendono:

• una rete di ampiezza nazionale di 220 cliniche affiliate ad ospedali provviste dei migliori specialisti nelle malattie neuromuscolari
• I campi estivi della MDA per bambini con malattie neuromuscolari
• gruppi di supporto professionalmente facilitati per chi è affetto, i coniugi, i genitori o altri prestatori di cure
• assistenza l'acquisto e la riparare di carrozzine, ausili per gli arti, e dispositivi di comunicazione
• Esami valutativi per terapie fisiche, occupazionali, logopedistiche e respiratorie
• vaccinazioni antiinfluenzali per aiutare a proteggere il sistema respiratorio
• noleggio di ausili ed apparecchiature

Il programma pubblico di educazione alla salute della MDA ti aiuterà a mantenere il passo con le novità dalla ricerca, le scoperte mediche e le informazioni sulla disabilità attraverso relatori didattici, seminari, video, bollettini ed altro. Abbi fiducia e chiedi al tuo ufficio locale gli ultimi opuscoli della MDA, compreso il “Servizi per la persona, la famiglia e la comunità.” Molti opuscoli della MDA sono disponibili in spagnolo.

La rivista Quest, della MDA premiata con il premio award. Quest pubblica articoli dettagliati riguardo le scoperte della ricerca; le cure mediche e quotidiane; i prodotti ed i dispositivi utili; i problemi sociali e famigliari; e molto di più.

Se hai delle domande riguardo le miopatie mitocondriali, qualcuno alla MDA ti aiuterà a trovare la risposta.

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