Fondazione FONAMA	fonama@fonama.org	Tel. 335250742
	Traduzioni a cura di Natale Marzari Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza  e  la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale ancora mi perseguita.    Natale Marzari

Riconoscimento/Disclosure
Mr. Warren Lammert e Kathy Corkins hanno contribuito al finanziamento di alcune ricerche del Dr. Tarnopolsky sui disturbi mitocondriali e della Clinica Warren Lammert e Kathy Corkin per le malattie mitocondriali al McMaster University Medical Center. Il Dr. Tarnopolsky ha ricevuto il supporto del Canadian Institute per Health Research e NSERC, Canada. Avicena e Tishcon hanno fornito prodotti per alcune sperimentazioni cliniche del Dr. Tarnopolsky’s e Avicena ha fornito alcuni finanziamenti per uno studio valutativo sull'uso della creatina in adulti più anziani.

• Le disfunzioni mitocondriali portano ad un aumento della produzione di radicali liberi, ed una riduzione della produzione di energia aerobica, e ad un aumento del flusso attraverso i percorsi anaerobici che possono aumentare il lattato serico (pH basso) e diminuire la fosfocreatina tissutale ¹. Molti dei consigli di integratori per la malattia mitocondriale sono stati basati sulla prevista capacità di mitigazione contro questi effetti e sono spesso dati in combinazione in un (“cocktail mitocondriale”) ².
• Fino ad oggi non sono stati completati studi randomizzati a lungo termine (per più mesi) tutte lel raccomandazioni sono in qualche modo empiriche e devono essere individualizzate. In teoria, le combinazioni di integratori che hanno come obiettivo più di una delle conseguenze della disfunzione mitocondriale devono essere superiori ad un singolo agente, ed alcune prove suggeriscono che la combinazione di terapie può migliorare i marcatori di efficacia surrogate, compreso i marcatori come lo stress ossidativo ed il lattato, e migliorare la funzione mitocondriale ^3-5. La maggior parte degli studi ha esaminato il coenzima Q₁₀, la creatina monoidrato, la riboflavina, la vitamina E, la vitamina C, l'acido α-lipoico, e la tiamina (Tabella 1). Fino a che non saranno state fatte prove di sicurezza e di efficacia, i pazienti dovrebbero evitare le centinaia di altri integratori sul mercato.
•  Il coenzima Q₁₀ è a co-fattore coinvolto nel trasferimento degli elettroni dai complessi I e II al complesso III della catena di trasporto degli elettroni e può funzionare come anti-ossidante. Ci sono molti studi che hanno esaminato la potenziale efficacia del CoQ₁₀ nella malattia mitocondriale, ma la letteratura non è conclusiva per via delle differenti formulazioni (alcuni di questi vengono assorbiti) scarsamente, della piccola dimensione dei campioni, e della variabilità nelle caratteristiche cliniche e delle conseguenti variabili. Il bilancio dei dati suggerisce che è probabile che il CoQ₁₀ sia di beneficio nei disturbi mitocondriali primari, ed in alcuni secondari, (vedi rassegna ^{1, 2, 6}).
•  L'acido alfa-lipoico è un anti-ossidante localizzato nei mitocondri con un alto potenziale teorico per l'uso nelle malattie mitocondriali 1, sebbene fino ad oggi sia stato studiato solo come parte di una combinazione ³.
• La creatina monoidrato è una sostanza quanidina che si assume con la carne ed il pesce e viene anche prodotta endogenamente. E' coinvolta nella riserva dell' energia temporale e spaziale nella cellula e ha effetti anti-ossidanti e neuroprotettivi ^7-9. I modelli animali con carenza dei complessi I e II, ischemia cerebrale, attacchi epilettici, e stress ossidativo, mostrano tutti effetti benefici dall'integrazione con creatina ^7-10. Gli studi su esseri umani usando la creatina monoidrato da sola sono stati equivoci: alcuni hanno riportato beneficio ^11-14, altri no ^{15, 16}.
• La L-carnitina è necessaria per l'ingresso degli acidi grassi a catena lunga dentro i mitocondri per la β-ossidazione. L'integrazione è consigliata se livelli i plasmatici sono bassi, o se il paziente sta prendendo l'acido valproico o le statine (entrambi sono relativamente controindicati nelle malattie mitocondriali).
• Uno studio incrociato randomizzato a doppio cieco, usante una combinazione di acido α-lipoico + creatina monoidrato + CoQ₁₀ in malattia mitocondriale provata ha mostrato una diminuzione dei livelli del lattato e di un marcatore dello stress ossidativo ³, e un altra combinazione simile ha anche trovato prove per la sua efficacia ⁵.
• Le Vitamine E e C sono vitamine anti-ossidanti e solubili nei lipidi e nell'acqua, rispettivamente. I radicali liberi sono prodotti in eccesso dai complessi I e III della catena di trasporto degli elettroni in risposta alla disfunzione mitocondriale e causano uno stress ossidativo. E' importante che gli anti-ossidanti vengano dati in coppia con un ossido-riduttore perché ogni anti-ossidante può diventare un pro-ossidante. Esempi di coppie di ossido-riduzione sono le vitamine E e C, la vitamina C ed il CoQ₁₀. L'uso di un cocktail mitocondriale evita l'uso di un singolo anti-ossidante e riduce il rischio che questi diventi pro-ossidante.
• Per l'uso nelle citopatie mitocondriali sono stati proposti una ampia varietà di altri integratori  compreso: la riboflavina (un co-fattore per il complesso II), la tiamina (co-fattore per la piruvato deidrogenasi), la vitamina K3 (donatore di elettroni), il succinato (un co-fattore per il complesso II), ma fino ad ora non ne è stato esaminato nessuno in una sperimentazione clinica indipendente randomizzata. La maggior parte dei medici non prescrive la vitamina K3 tanto più perché ci possono essere potenziali problemi di coagulazione del sangue.
• Gli integratori devono essere introdotti con una procedura passo passo e aumentati lentamente per identificare e minimizzare le potenziali intolleranze.
• Tutti gli integratori possono portare ad una interazione farmacologica con i farmaci prescrivibili. In quelle persone che concomitantemente prendono farmaci, è importante valutare i livelli del farmaco (quando possibile) dopo l'inizio dell'assunzione di un cocktail mitocondriale, specialmente se c'è un cambiamento nelle condizioni cliniche o se emergono nuovi segni o sintomi.
• Con l'eccezione del coenzima Q₁₀, per il quale ci sono alcune prove che le formulazioni liquide o idrosolubili sono meglio assorbite e portano a più alti livelli nel sangue rispetto alle preparazioni in  polvere ³, per gli altri componenti dei cocktail mitocondriali non ci sono dati credibili dati per suggerire che una formulazione sia migliore delle altre (Tabella 1).
• Sono state realizzate delle formulazioni mirate per essere più specifiche per i mitocondri (per es. MitoQ) ¹⁷, e le future sperimentazioni cliniche saranno importanti per valutare loro utilità clinica.

Nutrizione.

• Prima di iniziare qualsiasi dieta o di assumere integratori dietetici, assicurarsi che l'apporto di energia, proteine, e micronutrienti sia sufficiente. Alcuni pazienti hanno un consumo energetico aumentato (per es. per via di febbre, rigidità, distonia) e/o un ridotto apporto energetico (per es. per la ridotta assunzione dovuta alla debolezza o alla discinesia oro-faciale), o scarso assorbimento (per es. dovuta a pseudo-ostruzione intestinale) che possono portare a relativa sotto-nutrizione. L'identificazione di carenze che possono richiedere una specifica integrazione può essere fatta con gli esami del sangue e si vedono più comunemente per le proteine (l'albumina o la pre-albumina), il folato (folato RBC), la vitamina B12 (livello della B12), e la carnitina ( livelli della carnitina libera e totale). Altre carenze riportate comprendono; lo zinco, il selenio, la vitamina A, la vitamina D, e la vitamina E.
• Un integratore multivitaminico è sicuro e può alleviare le carenze di micronutrienti. I pazienti con LHON, NARP, o altri disturbi mitocondriali con coinvolgimento degli occhi dovrebbero prendere un multivitaminico con luteina.
• Alcuni pazienti richiedono un sondino gastrico o J-tube per fornire con sicurezza una adeguata nutrizione e farmaci.
• Non ci sono dati scientifici che supportino specifici profili di macronutrienti (proteine, carboidrati e grassi) nella malattia mitocondriale, ma le proteine needs should fino a meet le linee guida set out in the Dietary Reference Intake Tables prepared by the US Department of Agriculture, http://fnic.nal.usda.gov/nal_display/indice.php?info_centri=4&tax_livello=3&tax_soggetto=256&topic_id=1342&level3_id=5140 .
• Una dieta chetogena è usata nel trattamento degli attacchi epilettici refrattari e non è controindicata nella malattia mitocondriale. Sebbene ci possa essere un potenziale beneficio da una dieta chetogena nella carenza del complesso I ¹⁸, i rischi per la salute a lungo termine  would preclude il suo uso eccetto nel caso di gravi attacchi epilettici refrattari.
• Il digiuno deve essere evitato e sono preferibili frequenti piccoli pasti.
• Se un digiuno è inevitabile, si deve consumare prima un pasto con grassi e proteine (lenta digestione) e carboidrati complessi (lento assorbimento) prima di intraprenderlo.
• L'assunzione di liquidi è essenziale durante i periodi di aumento dello stress cardiaco e metabolico per evitare l'infarto cardiaco. L'assunzione di liquidi should match la domanda ambientale (più assunzione di liquidi in caldo/umido condizioni). Una regola generale è consumare o somministrare adeguate liquidi da mantenere le urine color leggermente gialle o chiara. L'assenza di sudorazione in a ambiente caldo è a segno serio di stress cardiaco e devono essere dealt con prontamente. Linee guida sul riconoscimento di stress cardiaco e infarto cardiaco e prevenzione può essere best ottenuto attraverso un documento designato per eventi sportivi: http://www.acsm-msse.org/pt/pt-core/template-journal/msse/media/0207.pdf  e http://www.acsm-msse.org/pt/pt-core/template-journal/msse/media/0307.pdf . Questo documento fornisce i principi generali sul riconoscimento e trattamento degli stress cardiaco e infarto cardiaco. .

Tabella 1. Sostanze nutraceutiche sostanze usata spesso nelle citopatie mitocondriali

 
Sebbene la maggior parte delle sostanze sopra riportate Generally Regarded As Safe (GRAS), nessuna di esse è stata provata essere sicura durante la gravidanza. Dato che la gravidanza è uno sforzo metabolico ed il feto in sviluppo può essere affetto da una malattia mitocondriale, il rapporto rischio/beneficio non è chiaro e deve essere individualizzato. Le dosi indicate sono le migliori stimate da studi e empiricamente sperimentate e la dose totale giornaliera deve essere divisa in due quotidiane. E' meglio somministrare gli integratori assieme al cibo per aumentare la tolleranza. Il gastrointestinale upset è il più comune effetto collaterale (visto in circa il 5 % dei pazienti con creatina per esempio). 1 – Sono necessarie dosi più alte per la carenza di coenzima Q₁₀ ; 2 – L'apporto dentro il cervello può richiedere dosi più alte dosi o un caricamento con fino al 300 mg/kg/d per 4 settimane per aumentare i livelli del ~ 9 % ¹⁹ (conseguentemente, usare la creatina in un ictus acuto o in una situazione di attacchi epilettici totalmente inutile), l'apporto dentro i muscoli può avvenire dopo 30 giorni con la dose  sopra e 5 giorni con caricamento (300 mg/kg/d) ²⁰; 3 – la dose massima giornaliera non deve eccedere gli 800 mg = IU; 4 – Io tendo ad aggiustare la dose per ottenere livelli plasmatici entro la media delle gamme normali usate per riferimento nei laboratori.

 
 
 
 

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