Fondazione FONAMA fonama@fonama.org Tel. 335250742  

Traduzioni a cura di Natale Marzari

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza  e  la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale ancora mi perseguita.    Natale Marzari

REVIEW

    

BRUcE H. COHEN, MD
 chief, Section of Pediatric Neurology, Departments
of Neurology, Neurosurgery, e the Taussig
cancer center, cleveland clinic

DEBORAH R. GOLD, MD
 Section of Pediatric Neurology, Department of
Neurology, cleveland clinic

 

La citopatia mitocondriale negli adulti:

ciò che sappiamo fino ad ora

La citopatia mitocondriale negli adulti:ciò che sappiamo fino ad ora

██  ESTRATTO

Le citopatie mitocondriali sono un gruppo a sé di disturbi ereditati e acquisiti che causano una inadeguata produzione di energia. Esse possono essere causate da mutazioni genetiche ereditabili, mutazioni somatiche acquisite, esposizione a tossine (compresi alcuni farmaci prescrivibili), e dal processo di invecchiamento in sé stesso. In aggiunta, in un numero di malattie già ben descritte può diminuire la produzione mitocondriale di energia, come ad esempio l'ipertiroidismo, l'ipotiroidismo, e l'iperlipidemia.

██ PUNTI CHIAVE

Le citopatie mitocondriali variano notevolmente nelle loro manifestazioni, portando ad incertezze riguardo la loro diagnosi e classificazione.

Non ci sono criteri diagnostici assoluti per le citopatie mitocondriali, e la maggior parte degli esami di routine non sono né specifici né sensibili, e questo può portare a diagnosi false-positive e false-negative.

 

  

L

E CITOPATIE MITOCONDRIALI—disturbi degli organelli produttori dell'energia delle

cellule—si scoprono sempre di più essere causa dei malesseri umani (e di ogni altro essere vivente ndt). Sebbene questo campo sia ancora nella sua infanzia, sono state identificate numerose sindromi collegate a specifiche mutazioni nel DNA mitocondriale. Queste rappresentano probabilmente solo una piccola parte dei disturbi delle funzioni mitocondriali.
       Questo scritto indica:
•      come insorge la malattia mitocondriale
•      La presentazioni e la diagnosi delle varie
       malattie mitocondriali conosciute
•      I possibili trattamenti (non ci sono cure).
       La sfida per i medici di base è l'identificare i pazienti che possono avere una citopatia mitocondriale e coordinarne la gestione. La sfida per la diagnostica specialistica è fornire una accurata diagnosi e assistere i medici di base nel curare il paziente.

██ I MITOCONDRI: LE CENTRALI
   ENERGETICHE DELLA CELLULA

I mitocondri, contenuti in tutte le cellule umane eccetto che negli eritrociti maturi, eseguono un compito vitale generando adenosintrifosfato (ATP), la molecola che le cellule usano per soddisfare la maggior parte delle loro necessità energetiche (FIGURA 1).

██ LE MALATTIE MITOCONDRIALI
   SONO MARCATAMENTE DIVERSE

Un problema che ha reso difficile gli studi delle malattie mitocondriali fino dal primo caso riportato (nel 1962)1 è che le loro manifestazioni sono marcatamente diverse.2 Sebbene la caratteristica sottostante di tutte loro sia la mancanza di adeguata energia per far fronte ai bisogni cellulari, questi variano

CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 68 • NUMBER 7 JULY 2001  625
 

LA CITOPATIA MITOCONDRIALE  

    COHEN

 

La scoperta delle malattie mitocondriali

LA PRIMA DESCRIZIONE di una malattia mitocondriale è stata fatta nel 1962, quando Luft e colleghi riportarono un caso di una donna di 35 anni eutiroidea con miopatia, eccessiva sudorazione, intolleranza al caldo, polidipsia con poliuria, ed un metabolismo basale del 180% rispetto al normale1. Gli studi delle sue cellule muscolari rivelarono un aumento nel numero dei mitocondri, i quali erano più grandi del normale e mostravano una gamma di dimensioni più ampia del normale. Le ultrastrutture dei mitocondri rivelarono inclusioni, successivamente denominate inclusioni paracristalline, le quali sono complessi enzimatici coagulati e non funzionanti. Le analisi della funzione mitocondriale in questa paziente (una tecnica chiamata polarografia) dimostrarono che l'ossidazione e la fosforilazione non erano accoppiate, significando che in assenza di ADP e di fosfato inorganico, substrati nutritivi potevano venire ossidati senza che venisse prodotto ATP. Da allora comunque, è stato riportato solo il caso di un'altra paziente con una simile presentazione, sebbene il disaccoppiamento venga occasionalmente visto nei nostri pazienti. 
Era già stato scoperto al microscopio ottico la presenza di eccessive accumulazioni di mitocondri anomali. Questa caratteristica era stata denominata fibre rosse sfilacciate a causa del loro aspetto quando il tessuto muscolare veniva preparato con una colorazione tricromica di Gomori modificata. Le fibre rosse sfilacciate vennero subito associate con la sindrome della oftalmoplegia esterna progressiva cronica (CPEO), una malattia che colpisce gli adulti e che causa ptosi e paralisi dei muscoli oculari. Il termine CPEO plus venne usato per descrivere una

 

  

sindrome con caratteristiche aggiuntive includenti la miopatia sistemica (TABELLA 2).
Più tardi negli anni '70 e '80, quando erano stati riportati più casi con caratteristiche varianti, il dibattito si spostò su quando e se i nuovi casi rappresentavano malattie già definite (una posizione presa da chi "fa di tutta l'erba un fascio") o quando esse erano realmente malattie differenti (una posizione presa dai “cataloganti”). Venne accettato il termine sindrome di Kearn-Sayre (KSS), descrivendo solo la combinazione della CPEO, difetto di conduzione cardiaca e sordità neurosensoriale. Gli acronimi seguiti per altre malattie, ed il sovrapporsi delle caratteristiche cliniche porta all'inclusivo ma incompleto termine di miopatie mitocondriali.
Negli anni '80 e '90 il genoma mitocondriale venne mappato, e molti, ma non tutti, gli acronimi di malattia poterono essere collegati a specifiche mutazioni puntiformi o delezioni comuni nel mtDNA. Gli usuali metodi di esaminazione e classificazione dei pazienti e delle loro malattie comprende complementari ma distinti metodi di analisi genetiche-molecolari e analisi biochimiche. Questo portò ad un aumento della confusione su come sia meglio fare per classificare queste malattie, e stiamo lavorando sodo per arrivare a sviluppare un razionale sistema di classificazione per le malattie mitocondriali, perché a molti pazienti con gravi difetti biochimici come un grave difetto nel trasporto degli elettroni non è stato possibile trovare il difetto genetico. Quando venne capito che potevano essere primariamente coinvolti molti sistemi d'organo oltre i muscoli, il temine citopatia mitocondriale divenne il termine preferenziale per questo gruppo di malattie.

 

 

 		considerevolmente da malattia a malattia e da caso a caso nei loro effetti sui diversi sistemi d'organo, età di insorgenza, e velocità di progressione, persino all'interno di famiglie i cui membri hanno identiche mutazioni genetiche. Nessun sintomo è patognomonico, e nessun singolo sistema d'organo è universalmente colpito. Sebbene alcune sindromi siano ben descritte, può aversi qualsiasi combinazione di disfunzioni d'organo.3
Queste malattie colpiscono molto spesso il sistema nervoso centrale e quello periferico, ma possono colpire qualsiasi organo o tessuto che sono postmitotici alla nascita (cioè, nei quali le cellule hanno cessato di dividersi), compresi i muscoli, il fegato, i reni, il cuore,		  

 l'udito, gli occhi, ed il sistema endocrino (TABELLA 1).

Decorso clinico
I sintomi negli adulti tendono a svilupparsi nel corso di anni, e pertanto è particolarmente insolito che queste malattie vengano diagnosticate quando compare il primo sintomo. La prima fase può essere lieve e può non assomigliare a nessuna della malattie mitocondriali conosciute. In aggiunta, sintomi tipo affaticamento, dolore muscolare, fiato corto, e dolore addominale possono facilmente essere scambiati per malattia del collagene vascolare, sindrome da affaticamento cronico, fibromialgia, o malesseri psicosomatici.

 

626 CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 68 • NUMBER 7 JULY 2001



██ come il mitocondrio sintetizza ATP

 

 

Il mitocondrio sintetizza adenosina trifosfato (ATP) dall'adenosina difosfato (ADP) e fosfato inorganico in un processo chiamato fosforilazione ossidativa.
Detto semplicemente, i mitocondri bruciano il cibo in presenza di ossigeno per produrre ATP. Il processo, grandemente semplificato, ha tre passi principali.

cellula con
i mitocondri		             Acidi grassi  

        Piruvato

 1 Il ciclo dell'acido citrico demolisce il piruvato (un prodotto del metabolismo glucosio ) e la spirale della beta-ossidazione demolisce gli grassi acidi. Entrambe usano l'energia rilasciata per ridurre (cioè aggiungere elettroni al) portatore di elettroni nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+), producendo NADH, e al dinucleotide adenina flavina (FAD), producendo FADH2

 

 

   Mitocondrio                          
                                          
                                           

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 La catena di trasporto degli elettroni (chiamata anche catena respiratoria) usa l'energia degli elettroni per pompare ioni di idrogeno (protoni) nello spazio intermembranico. La catena di trasporto degli elettroni comprende cinque complessi denominati da I a V. cellula con mitocondri

 

 

 
 

 

Membrana interna

Spazio intermembranico

Membrana esterna

3 La sintesi dell'ATP trova luogo al complesso V della catena di trasporto degli elettroni, la quale usa l'energia dei protoni rifluenti nella matrice per attaccare atomi di fosforo alle molecole di ADP, producendo ATP. L'ATP esce attraverso il canale della traslocasi del nucleotide adenosina (ANT), dove l'ATP è scambiato con ADP.

 

    

 
ATP
(energia)

CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 68 • NUMBER 7 JULY 2001 629




 

LA CITOPATIA MITOCONDRIALE  

    COHEN
 

TABELLA 1

  

Il DNA mitocondriale è ereditato unicamente
dalla madre

 

Problemi associati con le citopatie mitocondriali

SISTEMA D'ORGANO

PROBLEMI POSSIBILI

Muscoli

Ipotonia, debolezza, crampi, dolore muscolare, ptosi, oftalmoplegia

cervello

Ritardo nello sviluppo, ritardo mentale, autismo, demenza, attacchi epilettici, disturbi neuropsichiatrici, paralisi cerebrale atipica, cefalee atipiche, ictus e episodi di simil-ictus

Nervi

Dolore neuropatico e debolezza (la quale può essere intermittente), acuto e cronico, polineuropatia infiammatoria demielinizzante, assenza dei  riflessi tendinei profondi, problemi gastrointestinali neuropatici (riflusso gastroesofageo, costipazione, pseudo-ostruzione intestinale), svenimenti, assenza o eccessiva sudorazione, aberrante regolazione della temperatura

Reni

Disfunzione tubulare renale prossimale (sindrome di Fanconi), può causare una perdita di proteine (amino acidi), magnesio, fosforo, calcio, e altri elettroliti

cuore

Difetti di conduzione cardiaca (blocchi cardiaci), cardiomiopatia

Fegato

Ipoglicemia, difetti glicogenici, insufficienza epatica non alcolica

Occhi

Neuropatia ottica e retinite pigmentosa

Udito

sordità neurosensoriale, sensibilità aminoglicosidica

Pancreas

Il diabete e insufficienza pancreatica esocrina

Sistemico

Incapacità ad aumentare di peso, bassa statura, affaticamento, problemi respiratori compresa la fame d'aria intermittente

————————————

Nessuna regola predice accuratamente il decorso di queste malattie: si pensa che solitamente siano progressive, ma le condizioni di alcuni pazienti rimangono stabili nel tempo, ed altri persino migliorano spontaneamente.

██ PERCHE' LA DIVERSITA'?

Le ragioni della diversità nelle manifestazioni di queste malattie potrebbe coinvolgere la costituzione genetica unica dei mitocondri.  Unici fra gli organelli, i mitocondri posseggono il loro DNA, che deriva dal loro antichissimo passato come organismi viventi liberi. Approssimativamente 1,5 miliardi di anni fa i mitocondri aerobici presero residenza dentro gli antenati anaerobici delle moderne cellule eucariotiche, e sebbene la maggior parte dei geni mitocondriali sia migrata nel nucleo eoni fa, 37 di loro—alcuni dei quali codificano funzioni assolutamente vitali—risiedono tuttora all'interno dei mitocondri stessi.4
Un uovo fecondato contiene diverse centinaia di mitocondri, ognuno dei quali contiene numerose

 

copie del genoma mitocondriale (un anello a doppio filamento della lunghezza di esattamente 16.569 paia di basi). Tutti i mitocondri e il DNA mitocondriale (mtDNA) provengono unicamente dall'uovo: lo sperma, con i suoi mitocondri nella coda, non da nessun contributo.5
Se una percentuale di questi mtDNA è portatrice di difetti, quando l'uovo si divide, una delle cellule figlie può ricevere di più del mtDNA difettoso e le altre possono riceverne meno.
con le successive divisioni cellulari, il difetto può diventare più concentrato in uno degli organi o tessuti in sviluppo. Dato che il processo nel quale il mtDNA difettoso si concentra in un organo è casuale, questa può essere la spiegazione per le differenze delle manifestazioni fra pazienti con lo stesso difetto genetico. E più mtDNA difettoso si concentra in un dato organo, tanto peggiori saranno le manifestazioni della malattia.3,6
Le malattie mitocondriali possono anche venire generate da altri processi oltre le mutazioni nelle linee germinali del mtDNA.  E' stato recentemente riportato un caso di una mutazione somatica (acquisita) causante una malattia mitocondriale.7 Alcune mutazioni del mtDNA possono  causare una malattia solo se il portatore è

630 CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 68 • NUMBER 7 JULY 2001

 

 

esposto ad una tossina ambientale: l'ototossicità indotta da aminoglicosidi ne è appunto un caso8 Le mutazioni possono accumularsi con l'invecchiamento, o con l'ipossia cronica, come avviene, per esempio, a seguito di ischemia cardiaca.9

██ PERCHE' I TESSUTI POSTMITOTIcI SONO VULNERABILI ALLA MALATTIA MITOCONDRIALE?

I tessuti postmitotici tipo quelli che costituiscono il cervello, i muscoli, i nervi, le retine, ed i reni, sono vulnerabili per numerose ragioni. Tutti questi tendono ad avere una alta domanda di energia. Inoltre, le loro cellule malate non possono essere rimpiazzate con nuove cellule più sane, un processo che avviene in tessuti con ricambio cellulare, tipo la cute o le mucose.
Nei tessuti in grado di riprodursi come le mucose, la popolazioni cellulare con mitocondri sani avrà un vantaggio selettivo su quella con mitocondri malati. con il tempo, le cellule con mitocondri malati spariranno dalla popolazione, e così il tessuto tende a rimanere libero da anormalità mitocondriali importanti.
comunque, in tessuti che sono postmitotici alla nascita, nessun processo di selezione elimina le cellule malate. In questi tessuti, le mutazioni del mtDNA si accumulano e ne deriva una progressiva disfunzione di singole cellule e eventualmente dell'organo in se stesso. Questi fenomeni sono clinicamente rilevanti a causa del marchio caratteristico della maggior parte delle malattie mitocondriali che è la precoce insorgenza dei sintomi in persone con un pesante carico di difetti genetici, ed il peggioramento della malattia con l'invecchiamento.4,10,11

██ PERCHE' MUTA IL DNA MITOCONDRIALE?

Il DNA mitocondriale acquisisce mutazioni da sei a sette volte in più in rapporto al DNA nucleare, presumibilmente a causa della mancanza degli istoni protettivi nei mitocondri ed a causa del fatto che il mtDNA è in stretta prossimità della catena di trasporto degli elettroni, esponendolo ad alte concentrazioni di radicali liberi, i quali possono danneggiare i nucleotidi. Inoltre, mancano nei mitocondri i meccanismi di riparazione del DNA, tutto questo produce mutazioni nei tRNA, rRNA, e nelle trascrizioni delle proteine.3

 

 

Per la maggior parte sconosciuto finora è come le mutazioni nel DNA nucleare, il quale contiene la maggior parte dei geni dei mitocondri, possa contribuire alle malattie mitocondriali, e come i mitocondri gestiscano la loro replicazione e portino avanti le loro funzioni con il DNA in due posti.3,6,10

██ CARATTERISTICHE CLINICHE

Muscoli
La debolezza dovuta alla miopatia è solitamente il primo sintomo in persone nelle quali i sintomi si sviluppano nell'età adulta. La debolezza è spesso lieve e può diventare più grave nel corso del giorno, con un modello simile a quello della miastenia grave. Il coinvolgimento delle palpebre e dei muscoli extraoculari può essere grave, che è anche una comune caratteristica alla miastenia grave. comunque, nella miastenia grave, gli esami elettromiografici mostrano solitamente una risposta elettrica decrescente o il paziente ha anticorpi alla acetilcolina esterasi, o entrambe. Nelle citopatie mitocondriali non si ha niente di questo.
Possono anche aversi crampi dei muscoli grandi e piccoli, che rappresentano un segno non specifico di molte malattie muscolari.
Nonostante la debolezza soggettiva, molti pazienti hanno segni obiettivi minimi, probabilmente a causa della difficoltà a quantificare l'affaticabilità in uno studio medico. Solamente nei casi gravi o più tardi nel decorso della malattia sono ridotti la massa dei  muscoli grossi e la forza. comunque, una accurata esaminazione fisica può rivelare all'inizio una consistenza muscolare flaccida, una lieve atrofia, ed una debolezza molto lieve.
Alcuni pazienti hanno livelli lievemente elevati della frazione MM della creatina cinasi, sebbene con il malessere o la disidratazione si possa avere rabdomiolisi intermittente, causante mioglobulinuria e livelli più alti di 10.000 U/L della creatina cinasi MM.
Possono essere colpiti anche il muscolo cardiaco (vedere sotto) e la muscolatura liscia. La scarsa motilità dell'esofago, dello stomaco, e degli intestini possono causare una considerevole morbilità. Nella sindrome MELAS12,13 (encefalomiopatia mitocondriale, acidosi lattica e simil-ictus) e nella sindrome MNGIE14,15 (encefalopatia gastrointestinale mioneurogenica) (TABELLA 2) si possono avere anoressia e perdita di peso e possono essere scambiate per anoressia nervosa.

 

  

Le citopatie mitocondriali
variano fortemente nella presentazione

 

CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 68 • NUMBER 7 JULY 2001  631

 
 

LA CITOPATIA MITOCONDRIALE  

    COHEN

 
  TABELLA 2  

TA B L E 2

 

 

 

La scarsa
motilità
gastro-intestinale
può portare
al rifiuto
del cibo
somigliante
all'anoressia
nervosa

 

  

Descrizione di fenotipi di malattie mitocondriali

Neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON)
 caratteristiche chiave: La perdita visiva inizia nella prima età adulta
Altre caratteristiche:Sindrome Wolff-Parkinson-White, malattia tipo sclerosi multipla

Sindrome della encefalomiopatia mitocondriale, acidosi lattica e simil-ictus (MELAS)
caratteristiche chiave: Gradi variabili di danneggiamento cognitivo e demenza, acidosi lattica, ictus, e attacchi ischemici transitori
Altre caratteristiche: Perdita di udito, dismotilità, perdita di peso

Epilessia mioclonica e fibre rosse sfilacciate (MERRF)
caratteristiche chiave: Epilessia mioclonica progressiva, agglomerati di mitocondri malati accumulati nelle regioni subsarcolemmali delle fibre muscolari  che appaiono come “fibre rosse sfilacciate” quando il muscolo viene colorato con la colorazione tricromica di Gomori modificata
Altre caratteristiche: Bassa statura

Sindrome di Leigh encefalopatia sclerosante sub-acuta
caratteristiche chiave: Dopo un normale sviluppo la malattia solitamente inizia nel primo anno di vita, ma l'insorgenza può avvenire nell'età adulta; si ha un rapido declino delle funzioni ed è caratterizzato da attacchi epilettici, stato di coscienza alterato, demenza, insufficienza respiratoria
Mutazioni associate con il fenotipo: 8993, 8994, carenza di piruvato carbossilasi, carenza di piruvato deidrogenasi, carenza di citocromo ossidasi, mutazione SURF-1

Neuropatia, atassia, retinite pigmentosa, e ptosi (NARP)
caratteristiche chiave: Sintomi progressivi come descritti nell'acronimo, associati con demenza. Mutazioni associate con il fenotipo: 8993. La stessa mutazione associata con la forma infantile della sindrome di Leigh, quando l'eteroplasmia è approssimativamente fra il 70% ed il 90%, ne risulta il fenotipo NARP

Sindrome di Kearn-Sayre (KSS)
caratteristiche chiave: Oftalmoplegia esterna, difetti di conduzione cardiaca, e sordità neurosensoriale

Encefalopatia gastrointestinale mioneurogenica (MNGIE)
caratteristiche chiave: Pseudo-ostruzione gastrointestinale, neuropatia
Mutazioni associate con il fenotipo: carenza di timidina fosforilasi

————————————

Il rifiuto del cibo che si ha in alcuni malesseri mitocondriali è dovuto alla motilità gastrointestinale estremamente scarsa ed alla conseguente pseudo-ostruzione intermittente. Viceversa, l'inedia che si ha nella anoressia nervosa può eventualmente causare insufficienza mitocondriale.
L'Ipecacuana, di cui spesso viene fatto abuso dalle persone con anoressia nervosa, è una specifica tossina mitocondriale.16

 

cervello
cefalea, demenza, attacchi epilettici, e episodi di simil-ictus si possono aversi ad ogni stadio della malattia, ma come nella miopatia, non è necessario il coinvolgimento del cervello per la diagnosi. La maggior parte degli adulti che si sottopongono ad un primo esame per citopatia mitocondriale sono cognitivamente normali. Un  comune sintomo sono le

 

emicranie complesse. Altri sintomi possono includere emiparesi transitorie, perdita emisensoria, afasia, o attività mentale alterata. La demenza può o non può aversi, ma si vede frequentemente nelle malattie mitocondriali ad insorgenza in età adulta causate da mutazioni del mtDNA, tipo l'epilessia mioclonica e fibre rosse sfilacciate (MERRF) e MELAS (TABELLA 2). Solitamente, la demenza si presenta con sintomi psichiatrici, comprese le psicosi atipiche.
Gli ictus e episodi di simil-ictus sono comuni in alcune sindromi. L'ictus tende a non avvenire nelle distribuzioni vascolari ma può apparire nel lobo occipitale ed in aree del cervello che sono metabolicamente attive, tipo i gangli basali, il talamo, ed il cervelletto. Il deficit neurologico può

632 CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 68 • NUMBER 7 JULY 2001

 

 

durare per pochi minuti fino a mesi e in alcuni casi è irreversibile. Le emicranie complicate sono spesso difficile da differenziare da lievi episodi di simil-ictus.
La neuroimaging è un importante componente della valutazione e può mostrare lesioni nei gangli basali, leucodistrofie insolite, e aree di infartazione. La risonanza magnetica spettroscopia può mostrare regioni di elevate concentrazioni di acido lattico.

Nervi
Le cellule nervose e le cellule di Schwann sono estremamente attive metabolicamente: le cellule nervose richiedono un tremendo quantitativo di energia per mantenere il gradiente elettrochimico necessario per la trasmissione nervosa.
La neuropatia può causare debolezza distale, dolore, o caratteristiche autonome tipo instabilità della temperatura, inappropriata sudorazione (o mancanza di sudorazione), ipotensione ortostatica, o disfunzione della vescica. In aggiunta, la neuropatia dell'autonomo può contribuire alla dismotilità gastrointestinale.
La perdita dei riflessi tendinei profondi e la debolezza sono i tipici segni neurologici della neuropatia. Il dolore neuropatico disabilitante è uno dei sintomi più inquietanti. In alcuni pazienti la mancanza di appropriata sudorazione può essere disabilitante, rendendoli suscettibili al colpo di calore a temperature che dovrebbero essere solo lievemente disagievoli.17,18

cuore
I nodi sinoatriale e atrioventricolare sono i tessuti più attivi metabolicamente nel corpo, e l'attività muscolare del cuore non cessa mai. Perciò, i difetti di conduzione cardiaca e la cardiomiopatia sono complicazioni della disfunzione mitocondriale.
In alcuni pazienti, la malattia cardiaca è il primo segno di citopatia mitocondriale. I blocchi cardiaci di terzo grado possono sviluppare rapidamente una sindrome di Kearn-Sayre,19 ed in pazienti con neuropatia ottica ereditaria di Leber(LHON) può svilupparsi una sindrome Wolff-Parkinson-White.20 Per questa ragione, tutti i pazienti con citopatia mitocondriale dovrebbero farsi fare regolarmente una elettrocardiogafia. Se il tracciato elettrocardiografico indica che i sintomi peggiorano deve essere preso in considerazione l'applicazione di un pacemaker o qualche altro intervento prima che i sintomi aumentino.

 

Fegato
Il mantenimento dell'omeostasi del glucosio è la più vitale funzione del fegato momento per momento. Un certo numero di disturbi primari derivano dall'incapacità a mantenere la normale gliconeogenesi, dovuta o a disfunzione di un enzima citoplasmatico (ad es. da carenza di glucosio-6-fosfatasi) o a disfunzione di un enzima mitocondriale (ad es. carenza di piruvato carbossilasi), ma questo è presente solitamente nella fanciullezza. comunque, in alcuni pazienti con disturbi della catena di trasporto degli elettroni vengono visti difetti glicogenici secondari, come pure disturbi della ossidazione degli acidi grassi, tipo la carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena lunga e carenza di carnitina palmitoiltrasferasi II.
Il digiuno prolungato può causare disturbi biochimici e successive alterazione dello stato mentale. I valori di laboratorio anormali possono includere ipoglicemia non chetotica, acidosi lattica, e elevati livelli dell'ammoniaca nel sangue.

Occhi
Nelle malattie mitocondriali possono aversi sia la retinite pigmentosa21,22 che l'atrofia ottica. Non tutti i pazienti con queste patologie hanno una malattia mitocondriale, ma queste devono essere prese in considerazione se ci sono nella storia della famiglia o se ci sono altre caratteristiche che suggeriscono un coinvolgimento multiorganico. L'atrofia ottica è un marchio caratteristico della LHON — talvolta ne è la sola caratteristica.23,24

Udito
In alcuni pazienti con malattia mitocondriale si ha la sordità neurosensoriale. La perdita di udito inizia con le alte frequenze, e può progredire fino alla totale sordità. Un certo numero di mutazioni puntiformi del mtDNA sono associate con un estrema otosensibilità agli antibiotici aminoglicosidici. comunque, la perdita di udito, con o senza esposizione aminoglicosidica, è vista anche in persone senza queste mutazioni identificate.25,26

Reni
Le cellule renali tubulari prossimali richiedono un abbondante e costante apporto di energia. Le citopatie mitocondriali spesso causano una perdita di amino acidi e elettroliti nelle urine, specialmente negli infanti affetti. L'amminoaciduria, l'acidosi renale tubulare, e la sindrome di Fanconi sono viste spesso nei disturbi ad insorgenza nella fanciullezza,

 

Nessun
sintomo
è patognomico; nessun singolo
sistema
d'organo
è sempre
colpito

 

 

CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 68 • NUMBER 7 JULY 2001  633

 

 

LA CITOPATIA MITOCONDRIALE  

    COHEN

 

Prima di
sospettare
una citopatia
mitocondriale,
escludi
altre cause

 

ma non sono solitamente sintomatiche negli adulti.27,28

Pancreas
Il diabete è una comune tarda caratteristica delle malattie mitocondriali.29,30 La comune mutazione MELAS (la sostituzione di G con A alla posizione 3243 del DNA mitocondriale) spesso è associata con il diabete mellito, ed in alcune famiglie il fenotipo è diabete mellito con o senza perdita di udito alle alte frequenze. Molti dei membri di questi famiglie non hanno le tipiche caratteristiche che si vedono nella MELAS, ma di questo non c'è una spiegazione chiara. Non meno del 1% di pazienti con diabete mellito ad insorgenza in età adulta possono avere la mutazione MELAS A3243G.31

Manifestazioni sistemiche
Un sintomo descritto da molti pazienti è la ricorrente sensazione di fame d'aria, la quale non è associata con anossia, malfunzione cardiaca, o disfunzione polmonare, ma è probabilmente un fenomeno fisiologico derivante dalla carenza di energia causata dalla relativa incapacità a ridurre l'ossigeno molecolare ad acqua (da parte del complesso IV della catena di trasporto degli elettroni). Similmente, l'affaticamento a seguito di una piccola attività è una comune caratteristica in molti pazienti.
La bassa statura è una chiave caratteristica in alcuni disturbi mitocondriali genotipici.12
 Sindrome della fatica cronica. ci sono descrizioni di alcuni casi riportati di pazienti con la sindrome da affaticamento cronico ai quali alla fine è stata diagnosticato un disturbo del metabolismo energetico che comprende disturbi della catena di trasporto degli elettroni, disturbi della ossidazione degli acidi grassi, e carenza di carnitina.32–34
Né la sindrome da affaticamento cronico né le citopatie mitocondriali sono causate da singole malattie. I sintomi di entrambe si sovrappongono considerevolmente, e non c'è un metodo semplice per vagliare una citopatia mitocondriale. In tutti i probabili, solo una piccola frazione di quelli con la sindrome da affaticamento cronico avevano una citopatia mitocondriale. L'esaminazione di tutte le persone che hanno una sindrome da affaticamento cronico per citopatia mitocondriale non sarebbe pratico e probabilmente dovrebbe essere riservata a quei pazienti che hanno avuto indagini esaustive ma non informative dei loro malesseri. Analisi di screening anormali come elevati creatina cinasi, lattato serico, o ridotta carnitina serica

 		 

associati con segni multisitemici o sintomi che dovrebbero suggerire la necessità di una biopsia muscolare diagnostica. comunque, talvolta solo una patologia muscolare può portare al risultato diagnostico.34

██ METODI DI DIAGNOSI

Per riconoscere la malattia mitocondriale, si deve avere familiarità con i vari sintomi, e a causa di questa diversità dei sintomi, è spesso difficile comprendere che essi potrebbero essere correlati allo stesso processo sottostante.
A rendere la materia ancora più difficile per i medici, è il fatto che non ci sono criteri accettati per la diagnosi. Gli esami usati per il vaglio delle malattie mitocondriali sono spesso complicati da interpretare. Sebbene lo standard d'oro per la diagnosi sia una mutazione puntiforme patologica che può essere identificata nei leucociti, una mutazione può non venire trovata in molti pazienti, e pertanto una diagnosi può richiedere una esaminazione visiva e biochimica  del tessuto muscolare.
Una diagnosi di una citopatia mitocondriale può essere stabilita con una combinazione di dati di genetica molecolare, patologici, o biochimici in un paziente che abbia caratteristiche cliniche coerenti con la diagnosi.  comunque, non c'è un metodo standard accettato di valutazione e nemmeno nessuna linea guida accettata per determinare quando la diagnosi è corretta.
criteri rigidi per la diagnosi richiedono una mutazione patologica conosciuta, una grave carenza biochimica, o ben definiti segni patologici in una persona colpita. comunque, alcuni esperti sono del parere che sono accettabili criteri diagnostici meno rigidi. Un metodo pratico, è il riferimento alla scala Thor-Byrne-ier (TABELLA 3), che rappresenta un equilibrato approccio alla diagnosi, ma avremo sempre molti pazienti al di fuori della categoria “definito”.35
Non posso evitare di enfatizzare quanto sia importante esaminare il  paziente per altre patologie che possono mimare o causare secondariamente la disfunzione mitocondriale. Le più comuni malattie che possono causare sintomi che si sovrappongono sono le endocrinopatie (diabete e tiroide, paratiroide, e disturbi surrenali) e malattie del collagene vascolare. comunque, l'ipertiroidismo, per esempio, può causare caratteristiche somiglianti alla citopatia mitocondriale,  e l'ormone tiroideo può disaccoppiare il processo di fosforilazione ossidativa.

634 CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 68 • NUMBER 7 JULY 2001

 

TABELLA 3

criteri Thor-Byrne-ier per la diagnosi di citopatia mitocondriale

criteri maggiori
 Un classico fenotipo di sintomi clinici mitocondriali (vedi la TABELLA 2), o l'inspiegabile morte di un neonato o infante
> 2% di fibre rosse sfilacciate in una biopsia dei muscoli scheletrici
< 20% di attività rispetto alla media per età all'esaminazione biochimica o polarografica di qualche complesso di trasporto degli elettroni (ETc), o < 30% in cultura cellulare, o dal 20% al 30% in due tessuti diversi
Anormalità patogeniche del mtDNA

criteri minori
Un fenotipo di sintomi clinici mitocondriali incompleto
Fibre rosse sfilacciate (ma < 2%), o altre alterazioni al microscopio elettronico
dal 20% al 30% residua di ETc in tessuto alla misurazione con la polarografia, o dal 30% al 40% in coltura di tessuto,
o 30-40% in due tessuti, o sintesi dell'ATP < 2 SD al di sotto della media,
o crescita cellulare sensibile al galattosio
Anormalità del mtDNA di non provata patogenicità
Analisi metaboliche anormali (lattato, 31P spettroscopia a risonanza magnetica)

Punteggio
Definita: 2 criteri maggiori, o 1 maggiore + 2 criteri minori
Probabile: 1 criterio maggiore + 1 minore, o 3 criteri minori
Possibile: 1 criterio maggiore, o sintomi clinici
manifestazioni + 1 criterio minore

ADATTATO DA WALKER UA, cOLLIN S, BYRNE E.
ENcEFALOMIOPATIE DELLA cATENA RESPIRATORIA: UNA cLASSIFIcAZIONE DIAGNOSTICA
EUR NEUROL 1996; 36:260–267

  

————————————

Per esempio, ad un paziente nella nostra clinica a cui era stata trovata una miopatia e una biopsia con fibre rosse sfilacciate si è scoperto che aveva picchi intermittenti dell'ormone tiroideo da un gozzo multinodulare. Sebbene quest'uomo possa avere due distinte malattie, è più probabile che l'ipertiroidismo sia la malattia principale e che l'apparente disturbo mitocondriale sia secondario.
Il sovrapporsi dei sintomi è ulteriore complicazione per le caratteristiche dei numerosi sintomi clinici somiglianti, come nel caso del diabete. Il diabete è una caratteristica comune nelle malattie mitocondriali, ma i danni del diabete primario possono causare caratteristiche riscontrabili nelle malattie mitocondriali, come la neuropatia, la retinopatia, e la cardiomiopatia.
Se i sintomi ed i segni di un paziente rientrano nei sintomi clinici ben descritti di un fenotipo, è ragionevole procedere direttamente con analisi mutazionali, le quali possono spesso essere condotte sui lifociti ematici. Sebbene ogni punto del mtDNA possa essere esaminato per una mutazione puntiforme, la maggior parte dei laboratori eseguono esaminazioni di routine di solo alcune (solitamente da 3 a 15) mutazioni specifiche, in aggiunta alla Southern blot, la quale  

 

rileva grandi delezioni o duplicazioni. Alcuni laboratori eseguono un panel della dozzina o più delle comuni mutazioni identificate. Può venire vagliati anche l'intero mtDNA, ma questo è molto costoso. Per esempio, per un adulto con i sintomi clinici della sindrome MELAS, è ragionevole fare gli esami per le più comuni mutazioni associate alla MELAS e probabilmente persino quelle associate alla NARP (neuropatia, atassia, retinite pigmentosa, e ptosi) o alla MERRF, ma fare gli esami per le mutazioni LHON sarebbe uno spreco di risorse se il paziente non ha l'atrofia ottica.
E' doveroso ricordare che la maggior parte delle strutture mitocondriali è codificata dal DNA nucleare, e a parte alcune mutazioni associate con malattia mitocondriale, i prodotti dei geni del nDNA che sono rilevanti per le funzioni mitocondriali rimangono un terreno non mappato. I chip per il sequenziamento automatico del DNA renderanno più semplice il fare le analisi del mtDNA nel futuro, ma è probabile che molti disturbi mitocondriali siano dovuti a mutazioni nel nDNA o a mutazioni coinvolgenti sia il DNA nucleare che quello mitocondriale, mutazioni che da sole non sarebbe patologiche.

 		 

Il diabete
e la malattia
tiroidea
hanno sintomi
che si
sovrappongono
alla citopatia
mitocondriale

 

CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 68 • NUMBER 7 JULY 2001  635

 

 

LA CITOPATIA MITOCONDRIALE  

    COHEN
  TABELLA 4  

Una
citopatia
mitocondriale
richiede una
esaminazione
passo passo

 

Prima valutazione di una sospetta malattia mitocondriale
ESAME

COMMENTI

Glucosio ematico

  

Emoglobina A1c

  

Elettroliti serici

calcolare il gap anionico

conteggi dei globuli

L'anemia, la trombocitopenia, e la neutropenia sono presenti in una varietà di malattie metaboliche
Si devono considerare i disturbi primario e secondario del metabolismo del folato e della vitamina B12

Lattato ematico

Il laccio emostatico deve essere rilasciata prima di prelevare il sangue

Analisi delle urine

Il pH alto può indicare l'acidosi renale tubulare

Ammoniaca plasmatica

Più utili i campioni a digiuno

Acidi organici

Misurati in urine e fluido cerebrospinale
I campioni devono essere mantenuti refrigerati o congelati
La raccolta delle urine può essere casuale o regolare nel tempo, e possono essere raccolte dopo un periodo di digiuno o dopo un carico di glucosio, dipendendo la situazione dai sintomi clinici Quantitativi anormali di lattato, piruvato, intermedi del ciclo dell'acido citrico, o 3-acido metilglucagonico suggeriscono una disfunzione mitocondriale
L'acido 3-metilglutaconico può essere visto in donne che prendono il progesterone, che usano glicocorticosteroidi o durante stress estremo

chetoni

Misurati nel sangue o nelle urine
Significante se assenti durante il digiuno

DNA mitocondriale

Esaminato in campioni del sangue o nella biopsia muscolare

Mutazioni puntiformi (mtDNA)

Se un paziente corrisponde ad uno specifico, ben descritto fenotipo mitocondriale, esaminarlo per una specifica mutazione puntiforme conosciuta può essere di aiuto a questo stadio
Alcuni centri vagliano routinariamente da 3 a 15 delle più comuni mutazioni identificate del mtDNA in tutti pazienti

Analisi Southern blot

Se una paziente corrisponde ad uno specifico, ben descritto fenotipo mitocondriale tipol CPEO, KSS, o MELAS, l'esaminazione Southern blot può portare a rapida diagnosi
Il tessuto muscolare è più sensibile dei linfociti
consulto oftalmologico Esaminazione per retinite pigmentosa o atrofia ottica
Esami cardiaci Elettrocardiogramma ed ecocardiogramma di routine

————————————

Nella maggior parte delle istanze, una esaminazione passo passo è più sensibile (TABELLE 4–6). come suggerimento generale, è ragionevole portare avanti l'esaminazione nei pazienti con tre o più distinti sintomi clinici coinvolgenti almeno due differenti sistemi d'organo.
Prima di iniziare una valutazione, specialmente se il paziente non ha coinvolgimento dei sistemi nervosi centrale o periferico, lui o lei devono essere vagliati per le comuni malattie che possono produrre i sintomi ed i segni che il paziente presenta. La malattia tiroidea, la sindrome di cushing, le malattie reumatiche, e le miopatie infiammatorie

 

 sono ovvi esempi di malattie che possono causare fenomeni sistemici apparentemente non correlati. I pazienti dovrebbero anche essere avvisati che la valutazione porta via tempo ed è invasiva e spesso non produrrà risultati diagnostici.

La biopsia muscolare
Il tessuto muscolare può essere esaminato per l'attività degli enzimi della catena di trasporto degli elettroni, i disturbi della carnitina, l'attività di ossidazione degli acidi grassi, e per i depositi del glicogeno. In aggiunta, i mitocondri possono essere isolati da muscolo fresco o dal tessuto epatico ed esaminati con gli esami

636 CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 68 • NUMBER 7 JULY 2001

 

TABELLA 5

Seconda valutazione di laboratorio di sospetta malattia mitocondriale

ESAME

 COMMENTI

Lattato ematico

Il laccio emostatico deve essere rilasciato prima sangue è raccolto

Piruvato serico

Una appropriata determinazione del piruvato richiede che il campione sia istantaneamente deproteinizzato
Il piruvato non è utile se il lattato è normale
Non tenere conto dei risultati se non appropriatamente corretti

Rapporto
lattato/piruvato

Il rapporto del lattato sul piruvato può essere molto di aiuto nella determinazione se l'acidosi lattica sia dovuta a un disturbo della fosforilazione ossidativa (L/P > 20)

Amino acidi

Misurati nel sangue, urine, o fluido cerebro spinale
La raccolta delle urine può essere casuale o temporizzata e possono essere raccolte dopo un pasto o dopo un periodo di digiuno, dipendendo dalla situazione dei sintomi clinici
“L'aminoaciduria generalizzata” può indicare la presenza di una disfunzione tubulare renale prossimale dovuta alla citopatia mitocondriale, come pure altre patologie mediche
L'alanina è l'aminoacido precursore del piruvato, e pertanto una alanina elevata può essere di aiuto nella diagnosi

Acidi organici

Misurati nelle urine o nel fluido cerebro spinale
I campioni deve essere conservati raffreddati o congelati
In alcuni laboratori vengono usate tecniche differenti, alcune sono più sensibili
La raccolta delle urine può essere casuale o temporizzata, e possono essere raccolte dopo un periodo di digiuno o carico di glucosio, dipendendo dalla situazione dei sintomi clinici

Analisi delle
carnitine

Misurate nel sangue, nelle urine, o nei campioni di biopsia muscolare
La maggior parte dei laboratori determina la carnitina libera e la carnitina totale
Il frazionamento nelle specifiche acilcarnitine può essere di aiuto in alcune situazioni
La raccolta delle urine può essere casuale o temporizzata, e possono essere raccolte dopo un periodo di digiuno, dipendendo dalla situazione dei sintomi clinici

chetoni

Misurati nel sangue o urine
La determinazione del rapporto ß-idrossibutirrato e acetoacetato può essere di aiuto. Questo esame è di maggior valore se raccolti durante un malessere acuto o dopo un digiuno
Acilglicine urinarie Utili nei disturbi della beta-ossidazione
Biopsia cutanea

 Il microscopio elettronico può rivelare difetti strutturali nelle strutture mitocondriali
Una coltura di fibroblasti può venire effettuata con la cute ottenuta dalla biopsia
Altre esaminazioni del campione cutaneo comprendono gli esami dell'attività della catena di trasporto degli elettroni, disturbi della beta-ossidazione, e altre malattie specifiche

————————————

 

Avvisa i
pazienti
che la
esaminazione
è invasiva,
molto lunga
e spesso
improduttiva

 

precedentemente menzionati e la polarografia della fosforilazione ossidativa. Il mtDNA può essere estratto dal tessuto muscolare, e può essere informativo se la mutazione è una mutazione somatica acquisita in opposizione ad una mutazione ereditaria delle linee germinali che sarebbe presente anche nei linfociti.
Poiché una biopsia muscolare è invasiva, i rischi ed i costi  della procedura devono essere soppesati

 

contro le probabilità che la biopsia possa produrre risultati positivi ed i benefici ottenuti da una diagnosi, sulle decisioni per il trattamento ed il consiglio genetico. Se una mutazione genetica può essere determinata con altri mezzi, non c'è ragione per procedere con una biopsia muscolare o altri esami diagnostici.
Prima che venga eseguita una biopsia muscolare, deve

CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 68 • NUMBER 7 JULY 2001  637


 

LA CITOPATIA MITOCONDRIALE  

    COHEN
  TABELLA  6  

Pianifica in
anticipo
a chi
inviare i
campioni
della biopsia
muscolare

 

 

  

Terza valutazione di laboratorio di sospetta malattia mitocondriale
ESAME COMMENTI
Ripetere l'esaminazione

La ripetizione di alcuni degli esami sopra elencati, talvolta in condizioni differenti (tipo durante un malessere), può essere di aiuto
Esami provocativi In condizioni monitorizzate, solitamente in ospedale, la ripetizione di alcuni degli esami di cui sopra dopo un digiuno o dopo un pasto specifico o una infusione intravenosa può essere di aiuto
Mutazioni puntiformi del mtDNA

In questo stadio se un paziente corrisponde ad uno specifico, ben descritto fenotipo mitocondriale, l'esaminazione per mutazioni puntiformi specifiche e conosciute può essere di aiuto
mtDNA Southern blot

In questo stadio se un paziente corrisponde ad uno specifico, ben descritto fenotipo mitocondriale, l'esaminazione Southern blot  può essere di aiuto
L'esame del coenzima Q10 del sangue e dei livelli muscolare e mitocondriale sarebbero probabilmente più importanti, ma attualmente non disponibili

————————————

essere steso un piano su come e dove dovrà venire distribuito il campione. I laboratori di riferimento devono essere contattati prima che la biopsia venga effettuata così che il campione muscolare venga preparato correttamente.
Durante la biopsia Il campione muscolare può essere preparato per gli esami seguenti:
• Di routine al microscopio ottico compresi gli immunoistochimici. La colorazione tricromica di Gomori modificata è usata per rivelare le fibre rosse sfilacciate e la colorazione per la succinato deidrogenasi per le fibre blu sfilacciate, le quali indicano ammassi di mitocondri malati. La colorazione per la citocromo ossidasi può rivelare le fibre con assenza di questo enzima, e alcuni laboratori sono in grado di colorare per le subunità della citocromo ossidasi codificate dal nucleo e per quelle  codificate dai mitocondri.
• con il microscopio elettronico, si scoprono i  mitocondri con forme o dimensioni anormali, le inclusioni paracristalline, e la proliferazione dei mitocondri, solitamente al di sotto della membrana subsarcolemmale (FIGURA 2).
• L'attività della catena di trasporto degli elettroni come determinata dall'esame spettrofotometrico. Questo viene preferibilmente condotto sui mitocondri isolati (ottenuti solo da muscolo fresco), ma possono essere condotti su omogenato muscolare fresco o surgelato velocemente. Questi esami determinano l'attività delle componenti catalitiche delle varie parti della catena di trasporto degli elettroni.
• L'attività della fosforilazione ossidativa (polarografia),  la

 		 

quale misura la velocità di utilizzazione dell'ossigeno  usando differenti concentrazioni di ADP, esaminate utilizzando diversi substrati. Questo metodo può determinare l'attività funzionale dei cinque complessi della catena respiratoria e l'integrità delle membrane mitocondriali interna ed esterna. In aggiunta, possono anche essere stimate le attività funzionali della piruvato deidrogenasi, del trasporto della carnitina, e della ossidazione degli acidi grassi. La polarografia richiede mitocondri freschi e pertanto può essere condotta solo entro le prime ore dopo che il tessuto è stato rimosso dal corpo.
• L'esame della attività enzimatica per i disturbi della beta-ossidazione, compresi quelli delle attività degli enzimi della spirale della beta-ossidazione, del trasporto della carnitina, e della carnitina palmitoiltrasferasi I e II.
• La determinazione dei livelli della carnitina, dell'acilcarnitina, e del coenzima Q10.

 

██TRATTAMENTO

Non ci sono cure per le malattie mitocondriali. L'obiettivo del trattamento deve essere quello di massimizzare le normali funzioni organiche e alleviare i sintomi, e questo  comprende l'uso delle terapie mediche standard.

 

Le  vitamine ed i cofattori integratori sono di beneficio?

La maggior parte dei pazienti con citopatie mitocondriali chiede se le terapie ed integrazioni con vitamine e cofattori  possono essere di aiuto (TABELLA 7).

638 CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 68 • NUMBER 7 JULY 2001

 

 

A parte un pugno di casi riportati nei quali un difetto enzimatico era dovuto a carenza di cofattori o rispondeva molto ai cofattori, non c'è prova certa che l'uso di cofattori sia di aiuto in altri pazienti.
comunque, il valore della terapia con i cofattori è difficile da misurare. Queste malattie hanno un vario decorso dei sintomi clinici, e alcuni pazienti hanno esacerbazioni acute seguite da lunghi periodi di stabilità o parziale recupero. In aggiunta, ci sono letteralmente centinaia di difetti differenti che colpiscono differenti sistemi d'organo in ogni persona, rendendo le misurazioni degli effetti quasi impossibili da determinare. Persino all'interno di una famiglia condividente un comune difetto genetico, la variabilità è così diversa che non è possibile stabilire il decorso clinico di una persona sulla base del decorso di altri membri della famiglia. Inoltre, la durata del trattamento di molte sperimentazioni negative può non essere stato abbastanza lungo da determinare un miglioramento. Nonostante la mancanza di dati sperimentali, la maggior parte delle persone con citopatie mitocondriali sceglie di prendere integratori di vitamine e cofattori. Il costo di questi integratori può essere sostanzioso, e pertanto i medici ed il paziente dovrebbero usare alcuni gradi di controllo nel decidere riguardo alla terapia con i cofattori.

  

 

Il coenzima Q10 (CoQ10) è il cofattore meglio conosciuto fra quelli usati nel trattamento delle citopatie mitocondriali. Il CoQ10 è sintetizzato in vivo e funziona come trasportatore degli elettroni mobili all'interno della membrana mitocondriale interna, trasferendo elettroni dai complessi I e II al complesso III. Può anche funzionare come  potente antiossidante. I benefici possono includere riduzione dei livelli dell'acido lattico,36–39 segni di miglioramento nei muscolo alla spettroscopia a risonanza magnetica,40–42 aumentata forza muscolare,38 e diminuzione della affaticabilità muscolare.36 I sintomi del sistema nervoso centrale generalmente non migliorano  con questa terapia. Sebbene numerosi studi hanno trovato che la terapia con il CoQ10 sia di beneficio, altri non lo hanno riscontrato.43–45 Non ci sono significanti effetti collaterali.
La levocarnitina (L-carnitina, carnitina), è un cofattore necessario per il metabolismo degli acidi grassi. Solamente il levo- isomero è attivo. La carnitina palmitoiltrasferasi I (CPT I) catalizza il legame dell'acil-CoA con la carnitina per formare acilcarnitina, la quale viene trasportata attraverso la membrana mitocondriale interna e scambiata con la carnitina libera. Una volta l'acilcarnitina è all'interno della matrice mitocondriale, la CPT II inverte la reazione, rilasciando carnitina libera e acil-CoA, che viene

 

La maggior
parte dei
pazienti
decide di
assumere
vitamine e
cofattori

 

CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 68 • NUMBER 7 JULY 2001 639

 

 

 

LA CITOPATIA MITOCONDRIALE  

    COHEN

 

TABELLA 7

Vitamine, integratori, e farmaci
usati nelle malattie mitocondriali

 		 
INTEGRATORE DOSE GIORNALIERA COMMENTI
coenzima Q10 5–15 mg/kg suddivisa in dosi

Variabile assorbimento gastrointestinale dipendente dalla formulazione
Il massimo beneficio può richiedere mesi
L-carnitina  30–100 mg/kg in suddivisa in dosi

 carnitor  IV registrato e acquistabile solo su ricetta medica e preparazioni orali disponibili
Tiamina (vitamina B1)

100–800 mg

 		 
Riboflavina (vitamina B2) 400 mg  
Niacinamide (vitamina B3) 100–500 mg Evitare la forma niacina, poiché può causare fastidiose vampate
Folato  1–10 mg  
Vitamina E 400–1200 IU suddivisa in dosi Può interferire con l'assorbimento del CoQ10
Selenio 25–50 mg  
Acido lipoico 200–600 mg suddivisa in dosi  
Prednisone 5–60 mg

Osservato miglioramento sintomatico nei pazienti, ma deve essere usato al risparmio poiché lo svezzamento dal trattamento può portare alla ricomparsa dei sintomi
Riserva il
fosfato di
creatina
per le
crisi
acute


metabolizzato via beta-ossidazione.
Molti disturbi degli intermedi del metabolismo, compresi quelli colpenti il trasporto degli elettroni, possono causare carenza di carnitina. In circostanze normali, circa il 25% della carnitina necessaria è sintetizzata in vivo ed il  75% è introdotta con il cibo. La carenza di carnitina può causare sintomi clinici come miopatia o cardiomiopatia e porta a rabdomiolisi.46
I benefici della terapia con levocarnitina sono un aumento della forza (il quale è talvolta osservato anche in chi non ha una carenza di carnitina), recupero della cardiomiopatia, e aumento della motilità gastrointestinale, la quale può essere il beneficio maggiore per coloro che hanno scarsa motilità dovuta alla loro malattia.47 La terapia con l'integrazione di carnitina è accettata per coloro che hanno una provata carenza di carnitina, ma rimane un trattamento non provato ma ampiamente usato per coloro che hanno disturbi mitocondriali.46
I crampi intestinali ed il dolore sono i maggiori effetti collaterali, i quali sono alleviati nella maggioranza dei casi dalla riduzione delle dosi. E' ragionevole prendere in considerazione una sperimentazione terapeutica della levocarnitina in

  


coloro che hanno una citopatia mitocondriale.
La creatina fosfato è sintetizzata da creatina ed ATP in una reazione catalizzata dalla creatina cinasi. Diversamente dall'ATP, la creatina fosfato può venire accumulata in piccoli quantitativi nel corpo, e poiché la creatina fosfato può essere idrolizzata in ATP e creatina e così consente di immagazzinare un legame fosfato altamente energetico.
La creatina si trova nei muscoli, nel cervello, nei reni, ed in altri tessuti. La creatina muscolare può essere ridotta nella citopatia mitocondriale, e l'integrazione con creatina fosfato è stato dimostrato essere di aiuto in alcuni pazienti con debolezza dovuta alla loro malattia. Poiché i benefici possono essere transitori, è raccomandato che questa terapia sia riservata per le crisi acute e interrotta il prima possibile.48–50
Vitamine B sono nutrienti essenziali economici necessari per le funzioni di una ampia serie di enzimi associati con la produzione di energia. La necessità di una terapia integrativa a base di vitamina B  non è provata, a parte casi ben documentati ma rari casi di tiamina (vitamina B1)-rispondente alla carenza di piruvato deidrogenasi51,52; la riboflavina (vitamina B2)-

640 CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 68 • NUMBER 7 JULY 2001

 

rispondente alle forme di carenza di flavoproteina trasportatrice di elettroni (ETF) e alla carenza di ETF-coenzima Q10 riduttasi (aciduria glutarica di tipo II)53; e alla carenza di biotinidasi rispondente alla biotina.54
La riboflavina è la meglio studiata delle vitamine B ed è stata anche proposta come aiuto nella prevenzione delle cefalee,55– 57 e per questa ragione potrebbe essere ragionevole intraprendere una sperimentazione clinica nei pazienti con malattia mitocondriale.
Antiossidanti. L'uso degli antiossidanti ha senso su

 

basi teoriche58. I radicali liberi, che danneggiano le membrane lipidiche tipo le membrane mitocondriali interne, sono sovraprodotti nei disturbi della funzione mitocondriale e possono essere neutralizzati dagli antiossidanti.59,60 Questi agenti non sono stati sistematicamente esaminati nei disturbi mitocondriali, e un eventuale beneficio potrebbe non essere accertato in una sperimentazione breve. Nonostante la mancanza di prove, questi sono routinariamente usati nei pazienti con queste malattie.

 

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ADDRESS: Bruce H. cohen, MD, chief, Section of Pediatric Neurology, S80, The cleveland clinic Foundation, 9500 Euclid Avenue, cleveland, OH 44195.

CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 68 • NUMBER 7 JULY 2001 641

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