Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
La termogenesi adattativa è una importante
componente omeostasi energetica ed una difesa
metabolica contro l'obesità, la quale è
caratterizzata da una cronica mancanza di equilibrio
fra l'assunzione ed il consumo di energia.
Parte del consumo di energia risulta da un percolamento di protoni attraverso la
membrana mitocondriale
interna, il quale porta ad un consumo di energia
perché provoca un disaccoppiamento fra il consumo di
ossigeno la sintesi di ATP. Tre proteine
mitocondriali di disaccoppiamento , UCP1
(113730),
UCP2 (601693),
e UCP3 (602044),
sono candidate per spiegare il percolamento dei
protoni. L'evidenza più convincente per un ruolo diretto delle proteine di disaccoppiamento nel percolamento dei protoni proviene da dati
sulla UCP1 specifica del tessuto grasso marrone. Durante l'esposizione al freddo, la dissipazione di energia è aumentata
tramite l'ipertrofia del tessuto grasso marrone
(BAT), la biogenesi di mitocondri, e
l'aumentata espressione ed attivazione della UCP1. I
dati
puntavano al recettore gamma attivatore della proliferazione perossisomale (PPARG;
601487) come regolatore trascrizionale dell'espressione della proteina di disaccoppiamento.
Il PPAR gamma è un
recettore nucleare attivato dagli acidi grassi e
dagli eicosanoidi i quali giocano un ruolo maggiore
nella differenziazione degli adipociti. Nelle cellule del grasso marrone,
il PPARG
attiva un incrementatore del promotore del gene UCP1.
Puigserver ed altri (1998) clonarono una nuova
trascrizione del coattivatore dei recettori nucleari,
chiamato Pgc1, da grasso marrone di topo da una genoteca di
cDNA. L'espressione del mRNA per Pgc1 era drammaticamente elevata
dopo
l'esposizione al freddo del topo in entrambi i
tessuti termogenici chiave, grasso marrone
e muscoli
scheletrici. Il Pgc1 la dipendenza grandemente l'attività trascrizionale
della Ppar-gamma e del recettore dell'ormone tiroideo (vedi
190120) sul promotore della proteina di disaccoppiamento Ucp1. L'espressione ectopica
del Pgc1 nelle cellule adipose bianche attiva l'espressione di Ucp1 e la chiave
degli enzimi mitocondriali della catena respiratoria, ed la dipendenza il contenuto
cellulare di DNA mitocondriale
.
Puigserver ed altri (1998) suggerirono che il PGC1
giochi un ruolo chiave nel collegamento fra i recettori nucleari
e la programmata
trascrizione della termogenesi adattativa.
Con la RT-PCR di tessuti renali usando primer derivati
da omologhi EST,
Esterbauer ed altri (1999) clonarono PGC1 umano,
che loro chiamarono PPARGC1 per 'recettore gamma attivatore della proliferazione perossisomale
coattivatore-1.' PPARGC1A codifica a dedotta
798-aminoacidi proteina con una massa molecolare di
91-kD. la proteina esibisce 94% di identità con la sequenza
con la topo ortologo. analisi Northern blot
rivelarono espressione di 6.4- e 5.3-kb trascritti nel cuore, muscoli scheletrici, e reni, e in una minore
estesa nel fegato, cervello, e pancreas. PPARGC1 era
anche espresso nel perirenale adipose tessuto di un
feocromocitoma (171300)
paziente. La PPARGC1 proteina contiene un putative
RNA-legante dominio e 2 cosiddette SR domini,
regioni che sono ricca in serina-arginina residui.
Proteins contenenti paired RNA-legante motivi e SR
domini è stato dimostrato to interagisca con la dominio terminale C di RNA
polimerasi-2 (vedi
180660). PGC1 contiene anche 3 consenso siti
per fosforilazione by proteina chinasi A.
FUNZIONE GENICA
Monsalve ed altri (2000) dimostrarono che
mutazioni nel SR dominio e RNA riconoscimento motivo
di PGC1 interfere con la capacità di PGC1 to induce
mRNAs di geni bersaglio. Questo mutazioni erano anche
trovato distrugge la capacità di PGC1 to colocalize
e associate con RNA processamento fattori. Gli autori
mostrava che PGC1 can alter il processoamento di un
mRNA, ma solo quando è loaded onto the promotore
del gene. Questi ritrovamenti dimostrarono the
coordinato regolazione di RNA trascrizione e
processamento attraverso PGC1.
Wu ed altri (1999) dimostrarono che murina Pgc1
stimola la biogenesi e la respirazione mitocondriali
nelle cellule muscolari attraverso un induzione di
proteina di disaccoppiamento-2 (Ucp2) e attraverso regolazione del nucleare respiratoria fattori. Pgc1 stimolati a
potente induzione di Nrf1 (600879)
e Nrf2 espressione del gene; in aggiunta, Pgc1 legato to
e coactivated the trascrizionale funzione di Nrf1 sulla promotore per fattore di
trascrizione mitocondriale
A (600438), a diretta regolatore del DNA
mitocondriale
duplicazione/trascrizione.
Wu ed altri (1999) conclusero che loro dati
elucidated a percorso che direttamente collegamenti esterna
fisiologiche stimoli al regolazione di biogenesi mitocondriale
e funzione attraverso PGC1.
Puigserver ed altri (1999) dimostrarono che
PPARGC1 promuove trascrizione attraverso the assemblaggio
di un complesso che includeva the histone
acetyltrasferasis steroid recettore coattivatore-1
(SRC1;
602691) e CBP/p300 (vedi
602303). PPARGC1 ha a bassa inherent
trascrizionale attività quando non legato in una
fattore di trascrizione. La docking di PPARGC1 to
PPAR gamma (601487)
stimola un apparente conformazionali cambiamento in
PPARGC1 che permettono legante di SRC1 e CBP/p300,
provocante una grandi aumento in trascrizionale
attività. Perciò,
Puigserver ed altri (1999) conclusero che
fattore di trascrizione docking can switch on l'attività di un coattivatore proteina.
Puigserver ed altri (2001) mostrava che molti
cytokines attivare PGC1 attraverso fosforilazione by
p38 chinasi (600289),
provocante in stabilizzazione e attivazione di PGC1
proteina. Cytokine o lipopolysaccharide
(LPS)-indotti attivazione di PGC1 in coltivate cellule muscolari o muscoli in vivo causata aumentati
respirazione e espressione dei geni collegato to mitocondriale
disaccoppiamento e energia expenditure.
Questi dati illustrato a diretta termogenici azione
di cytokines e p38 MAP chinasi attraverso the
coattivatore trascrizionale PGC1.
Larrouy ed altri (1999) studiarono PGC1 mRNA
espressione in esseri umani. La PGC1 cDNA era usata to
construct a competitor DNA per reverse
trascrizione-competitive l'analisi PRC. La modello
di umano PGC1 mRNA espressiUna era comparato al
distribuzione tissutale del trascritti codificante
the vari forme di PPARs. PGC1 mRNA era espresso
a livelli molto bassi nel piccole e grandi intestini
e bianca adipose tessuto. Il cuore, reni, fegato, e
muscoli scheletrici mostrava più alta mRNA livelli.
Il grado di obesità non colpisce PGC1 mRNA
livelli in adipose tessuto, mentre magra soggetti
espresso più PGC1 mRNA che obese soggetti nei muscoli scheletrici.
Una 5-giorno grave calorie
restrizione indotti PGC1 mRNA espressione nei muscoli
scheletrici di obese, ma non di magra, soggetti.
Waite ed altri (2000) esaminarono l'espressione di PPARGC1 in tessuti e cellule rilevanti
to umano gravidanza. Essi trovarono che PPARGC1 è
espresso in placentale cytotrophoblasts in vivo e in
trophoblasts (primaria e choriocarcinoma cellule) e
fetale endoteliale cellule in vitro. Essi
caratterizzata primaria cytotrophoblasts e 2 linee cellulari con la quale per studiare PPARGC1 regolazione in umano
gravidanza. Gli autori conclusero che PPARGC1 espressione della proteina e attivazione sono drammaticamente aumentati
by sera dalla incinta donne. Preliminary
caratterizzazione del regolatorio principle(s) è
coerente con una prostanoid o acidi grassi derivative.
Usando di tipo selvatico e mutante alleli di FOXO1 (136533),
Puigserver ed altri (2003) dimostrarono che
PPARGC1 lega e coactivates FOXO1 in una maniera
inibiva by AKT (164730)-mediato
fosforilazione. Ulteriori, FOXO1 funzione era
richiesti per the robust attivazione di gluconeogenici
espressione del gene in epatico cellule e nel fegato di topo by PPARGC1. L'insulina (176730)
soppresso gliconeogenesi stimolati by PPARGC1,
ma coexpression di un allele mutante di FOXO1
insensitive to insulina (176730)
completamente reversed questo soppressione in epatociti
o topi transgenici.
Puigserver ed altri (2003) conclusero che FOXO1 e
PPARGC1 interagisca nel execution di un programma di
potente, insulina-regolato gliconeogenesi.
DNA microarrays può essere usata per identificare espressione del gene cambia caratteristica di malattie umane.
Questa è problematici, comunque, quando rilevanti
differenze sono sottile al livello di individuo
geni.
Mootha ed altri (2003) designato un analitiche
strategia, Gene Set Enrichment Le analisi (GSEA), per identificare modesti ma coordinant cambia nel
espressione di gruppi di funzionalmente correlati geni.
Usando questo approccio, esse identificarono una set dei geni coinvolto della fosforilazione ossidativa il cui
espressione è coordinatamente diminuita in umano
diabetico muscoli. Espressione di questi geni è alto in
siti di insulina-mediato glucosio disposal, è
attivato by PGC1-alfa, e correlates con totale corpo
capacità aerobica. In queste studi esse identificarono una precedentemente unrecognized subset del OXPHOS
chimiche percorso, corrispondenti to circa due terzi
del OXPHOS geni, che sono fortemente correlato
attraverso topo tessuti. Essi chiamato questo subset
OXPHOS-CR (fosforilazione ossidativa-coregulated).
La OXPHOS-CR subset era fortemente espresso in 3 di
46 tessuti: muscoli scheletrici, cuore, e grasso marrone;
queste sono the principali siti di insulina-mediato
glucosio disposal nei topi. Gli autori dimostrarono
direttamente che la OXPHOS-CR geni sono trascrizionale
targets di PGC1-alfa.
Mootha ed altri (2003) suggerì che metodi simili
GSEA può essere valutabile in efperts to relate genomici
variazione a malattia e misure di totale corpo
fisiologia. Singola-gene metodi sono potente solo
quando the individuo gene effetti è marcata e the
variance è piccole attraverso individui, la quale può non essere
il caso in molti malattia stati. Metodi simili GSEA
può essere necessaria se comune, complesso malattie
tipicamente sono di origine modesti variazione nel
espressione o attività di molteplici membri di un
percorso.
Usando Fxr (603826)
null e di tipo selvatico topo,
Zhang ed altri (2004) trovarono che Pgc1a
regolato il metabolismo dei trigliceridi attraverso entrambi
Fxr-dipendente e -indipendente percorsi. Pgc1a
aumentati Fxr attività by coactivation di Pparg e
Hnf4a (600281)
alla dipendenza Fxr gene trascrizione, e it interagisce
con la DNA-legante dominio di Fxr alla dipendenza
trascrizione di Fxr geni bersaglio. In Fxr null
epatociti, sovraespressione di Pgc1a diminuita
trigliceridi sintesi e diminuita i livelli di
Srebp1c (184756)
e acidi grassi sintetasi (600212)
mRNA.
Per esaminare the influenzano di fattori genetici e ambientali on l'espressione di PPARGC1A
e PPARGC1B (608886)
in umano muscoli scheletrici,
Ling ed altri (2004) studiarono mRNA espressione di questi trascrizionale coattivatori nelle biopsie muscolari dalla giovani e anziani monozigoti e
dizygotic gemelli prima e dopo a hyperinsulinemic
euglycemic clamp e trovarono che insulina aumentati e
invecchiamento ridotta PPARGC1A e PPARGC1B mRNA livelli.
Espressione di PPARGC1A nei muscoli eruna positivaly
correlati to insulina-stimolati glucosio apporto e
ossidazione, mentre PPARGC1B espressione eruna positivaly correlati to grassi ossidazione e nonoxidative
glucosio metabolismo.
Ling ed altri (2004) conclusero che insulina stimola e invecchiamento riduce
muscoli scheletrici espressione di PPARGC1A e PPARGC1B, e suggerì che essi hanno
differenti regolatorio funzioni on glucosio e grassi ossidazione nelle cellule
muscolari. Gli autori suggerirono che questa could fornendo un spiegazione by la
quale un ambientali fanno scattare (dell'età di) modifies genetica
suscettibilità to tipo II diabete (vedi
125853).
Wisloff ed altri (2005) ipotizzarono che selezione artificiale di rats
basate on bassa e alto intrinseca capacità di esercizio dovrebbe producente modelli
che anche contrasto per malattia cardiovascolare rischio. Dopo 11 generazioni,
rats con bassa capacità aerobica scored più alta on cardiovascolare fattori di
rischio che costituisce the metabolica sindrome. La decremento in capacità
aerobica era associato con decremento nel quantitativo della fattori di
trascrizione richiesti per biogenesi mitocondriale
e nel quantitativo di
ossidativa enzimi nei muscoli scheletrici.
Wisloff ed altri (2005) trovarono che l'ammontare
di PPARG (601487),
PPARGC1A, ubichinolo-citocromo c ossidoriduttasi
core 2 subunità (UQCRC2;
191329), della subunità I della citocromo c ossidasi (MTCO1;
516030), proteina di disaccoppiamento-2 (UCP2;
601693), e ATP sintetasi H(+)-trasportando mitocondriale
F1 complesso (F1-ATP sintetasi; vedere
108729) erano marcatamente ridotta nel bassa
capacità runner rats in comparazione con la alto
capacità runners. La uniperm declino in queste
proteine era coerenti con l'ipotesi che
ridotta metabolismo aerobico gioca a causa ruolo nel sviluppo del differenze fra the bassa
capacità runner e alto capacità runner rats.
Wisloff ed altri (2005) conclusero che danneggiamento di funzione
mitocondriale
may collegamento ridotta fitness
to cardiovascolare e malattia metabolica.
Rodgers ed altri (2005) dimostrarono che SIRT1 (604479)
controlli the gluconeogenici/glycolytic percorsi nel fegato in risposta to digiuno segnali attraverso the
coattivatore trascrizionale PGC1A. Una nutriente
segnalazioni risposta che è mediato da piruvato
induce SIRT1 proteina nel fegato durante il digiuno.
Rodgers ed altri (2005) trovarono che once SIRT1 è
indotti, it interagisce con e deacetylates PGC1A una specifica lisina residui in un NAD(+)-dipendente
maniera. SIRT1 induce gluconeogenici geni e epatico
glucosio output attraverso PGC1A, ma does non regolano gli effetti di PGC1A on
geni mitocondriali.
Inoltre, SIRT1 modula gli effetti di PGC1A
repression di glycolytic geni in risposta to
digiuno e piruvato. Perciò,
Rodgers ed altri (2005) hanno identificarono una
molecolari meccanismo whereby SIRT1 funzioni in
omeostasi del glucosio come a modulatore di PGC1A.
Arany ed altri (2006) trovarono che trattamento topo
cardiaca in colture di cellule con epinephrine porta a
repression di Pgc1-alfa e molti dei suoi geni bersaglio.
Introduzione di ectopic Pgc1-alfa reversed
epinephrine-indotti repression.
Shlomai ed altri (2006) trasferiti a fegato
carcinoma linea di cellule con il virus dell'epatite B (HBV;
vedere
610424) e PGC1A espressione plasmidi e
osservarono a PGC1A dose-dipendente aumento nell'espressione di HBV trascritti e core proteina.
Probabilmente, induzione di endogeno PGC1A in una
constitutively HBV-esprimenti fegato linea di cellule porta a aumentano HBV espressione. Cotransfection di HNF4A
con PGC1A aveva a synergistic effetti on HBV
espressione.
Shlomai ed altri (2006) iniettato un
HBV-luciferase construct dentro topo e trovarono che a
7-ora veloce producevano in una transitoria aumento in HBV
espressione. Una 14-ora veloce aumentati entrambi HBV e
PGC1A espressione, e induzione di HBV espressiUna era abolita dal PGC1A corto interferenti RNA.
Shlomai ed altri (2006) conclusero che
segnali nutrizionale regolano HBV espressione del gene
attraverso PGC1A.
Sandri ed altri (2006) trovarono che roditore
muscoli mostrava a grandi decremento in Pgc1a mRNA
durante atrofia indotti by denervazione, cancro
cachessia, diabete, o insufficienza renale. Atrofia era
anche associato con induzione di atrogin-1 (FBXO32;
606604) e Murf1 (RNF28;
606131) espressione. La sovraespressione di Pgc1a in
topi transgenici rallentato la riduzione nei fibre muscolari diametro e ridotta induzione di atrofia-correlati geni a seguito denervazione o
digiuno. L'aumentata espressione di Pgc1a anche
aumentati mRNA per numerosi geni coinvolto nel metabolismo energetico che erano sottoregolati durante atrofia.
La trasfezione di Pgc1a dentro adulti fibre ridotta la capacità di Foxo3 (FOXO3A;
602681) per causare fibre atrofia e to bind to e
transcribe dal atrogin-1 promotore.
Wu ed altri (2006) vagliarono un cDNA umano
espressione genoteca per geni che could attivare the
topo Pgc1-alfa promotore a seguito espressione in
cellule HeLa e identificarono TORC1 (MECT1;
607536), TORC2 (CRTC2;
608972), e TORC3 (608986)
come potenti Pgc1-alfa attivatores. forzata espressione di questi TORCs in topo
primaria cellule muscolari indotti endogeno Pgc1-alfa e il suo geni bersaglio,
provocante in aumentati mitocondriale
ossidativa
capacità.
Handschin ed altri (2007) mostrava che Pgc1a stimolati a larga gamma da di
giunzione neuromuscolare-collegato geni in topo myotubes in colture e in vivo.
Pgc1a livelli correlato con la numero di acetilcolina recettore (vedi
100690) insiemi in myotubes e isolata singole fibre muscolari dalla animali
transgenici. Moderately elevati livelli di Pgc1a in vivo migliorava the mdx
murina modello di distrofia muscolare di Duchennee (vedi
310200) alla biochimici, istologiche, e
funzionale livelli.
Li ed altri (2007) descrissero un meccanismo by
la quale insulina (176730),
attraverso the intermediary proteina chinasi
AKT2/PKB-beta (164731),
elicits the fosforilazione e inibizione del
coattivatore trascrizionale PGC1-alfa, a globale
regolatore del metabolismo epatico durante il digiuno.
fosperilation previene the reclutamento di
PGC1-alfa al cognate promotore, impairing il suo
capacità to promuovano gliconeogenesi e ossidazione degli acidi grassi.
Li ed altri (2007) conclusero che loro risulta definito un meccanismo by la
quale insulina controlli lipidi catabolismo nel fegato e suggerì una nuova site
per terapia nel tipo 2 diabete mellito (vedi
125853).
STRUTTURA GENICA
Esterbauer ed altri (1999) determinarono che la
PPARGC1 gene spazia a regione genomica di
approssimativamente 67 kb e contiene 13 esoni. Due
mRNA specie, la quale insorgono attraverso utilizzazione di 2
poliadenilazione segnali, sono trascritte dal
TATA-meno promotore.
MAPPATURA
Esterbauer ed altri (1999) mapparono il PPARGC1
gene al cromosoma umano 4p15.1 con analisi di un
radiazione ibride panel.
MODELLO ANIMALE
Yoon ed altri (2001) dimostrarono che la coattivatore trascrizionale PGC1 è
fortemente indotti nel fegato in digiuno topo e in 3 topo modelli di insulina
azione carenza: streptozotocin-indotti diabete, ob/ob genotipo (vedi
164160), e fegato insulina-recettore knockout (vedi
147670). PGC1 era indotti sinergisticamente in
primaria fegato colture by cAMP e glucocorticoids.
Adenoviral-mediato espressione di PGC1 in
epatociti in colture o in vivo fortemente attivato
un intera programma di chiave gluconeogenici enzimi,
includendo fosfoenolpiruvato carbossichinasi (PEPCK;
261680) e glucosio-6-fosfatasi (232200),
portante a aumentati glucosio output. Full
trascrizionale attivazione del PEPCK promotore
richiedecoactivation del glucocorticoid recettore
(138040)
e il fegato-arricchisce fattore di trascrizione HNF4-alfa
by PGC1.
Yoon ed altri (2001) conclusero che PGC1 è una chiave
modulatore della gliconeogenesi epatica e come a centrale
target del insulina-cAMP axis nel fegato.
Herzig ed altri (2001) dimostrarono che topo
portatori a distruzione mirata del cAMP risposta
elemento-legante (CREB) proteina gene (123810),
o sovraesprimevano a dominante-negative CREB
inibitore, esibisce digiuno iperglicemia e ridotta
espressione di gluconeogenici enzimi. CREB vennero trovate to induce espressione del gluconeogenici
programma attraverso the recettore nucleare coattivatore
PGC1, la quale venne dimostrata essere a diretta target
per CREB regolazione in vivo. La sovraespressione di PGC1
in CREB-carente topo ristabilito omeostasi del glucosio
e recuperava l'espressione di gluconeogenici geni. In
transitoria campioni, PGC1 potentiated glucocorticoid
induzione del gene per PEPCK, la velocità-limitanti
enzima in gliconeogenesi. PGC1 promuove
cooperativity fra cAMP e glucocorticoid segnalazioni
percorsi durante gliconeogenesi epatica. Digiunare
iperglicemia è fortemente correlato con tipo II
diabete (125853),
così
Herzig ed altri (2001) conclusero che la
attivazione di PGC1 by CREB nel fegato contributes
importantly al patogenesi di questa malattia.
Lin ed altri (2002) dimostrarono che PGC1-alfa è
espresso preferenzialmente nei muscoli arricchisce nelle fibre di tipo I. Quando PGC1-alfa è espresso in
fisiologiche livelli in topi transgenici driven da una
muscoli creatina cinasi promotore, a fibre tipo
conversione veniva osservata. Muscoli normalmente ricca in
tipo II fibre erano redder e attivato geni di metabolismo mitocondriale
ossidativo. Notably,
putative tipo II muscoli dalla PGC1-alfa topi transgenici anche espresso proteine caratteristica di fibre di tipo I, tipo la troponin I (lenta) (191042)
e mioglobina (160000),
e mostrava a molto più grande resistenza to
electrically stimolati affaticamento. Usando fibre-tipo
specifica promotore,
Lin ed altri (2002) dimostrarono in coltivate cellule muscolari che
PGC1-alfa attiva trascrizione in cooperazione con Mef2 proteine (vedi
600660) e serve come a target per calcineurin (vedi
114105) segnalazioni, la quale è stato implicate in
lenta fibre espressione del gene.
Lin ed altri (2002) conclusero che PGC1-alfa è una
principali fattore regulating fibre muscolari tipo
determinazione.
in cellule come
diverse come brown adipociti e 3T3-L1, U937, e cellule HeLa. Questo effetti di NO era dipendente on cGMP
e era mediato delle induzione di PPARGC1, a master regolatore di biogenesi
mitocondriale
indotti by esposizione al freddo era marcatamente
ridotta in tessuto grasso marrone di endoteliale
ossido nitrico sintetasi (163729)-null
(eNOS -/-) topo, la quale aveva a ridotta metabolica
rate e accelerata aumento di peso comparato con il tipo selvatico
topo. Perciò,
Nisoli ed altri (2003) conclusero che a
NO-cGMP-dipendente percorso controlli biogenesi mitocondriale
e corpo energia equilibrio.
Herzig ed altri (2003) generarono topo infettate
con dominante-negative Creb-esprimenti adenovirus e
mostrava che, comparato con controllo littermates, the
Creb-carente topo aveva a grassi fegato fenotipo ed una pronunciato aumento in epatico trigliceridi
contenuto e in plasma trigliceridi livelli in un alto-grassi dieta. La eterozigoti
anche mostravano
più alta fegato trigliceridi contenuto che di tipo selvatico
littermates. Creb-carente topo mostravano elevati
espressione del nucleare ormone recettore
Ppar-gamma (601487).
CREB inibisce epatico PPAR gamma espressione nel
fasted state by stimolare l'espressione del
hairy/incrementatore di split (HES1;
139605) gene, a trascrizionale repressore che è
mostrato here essere a mediator di digiuno metabolismo
lipidico in vivo.
Herzig ed altri (2003) conclusero che la
coordinate induzione di PGC1 e repression di
PPAR gamma by CREB durante il digiuno fornisce a
molecolari razionale per the antagonism fra insulina e
counter-regolatorio hormones, e indica a potenziale
ruolo per CREB antagonists come terapeutici agenti in
aumentando sensibilità all'insulina nel fegato.
PGC1-alfa è una coattivatore dei recettori nucleari e
altri fattori di trascrizione che regola numerosi
metabolica processi, includendo la biogenesi e la respirazione mitocondriali, gliconeogenesi epatica, e
fibre muscolari-tipo switching.
Lin ed altri (2004) trovarono che, mentre topo
epatociti mancanti Pgc1-alfa erano difettoso nel
programma di ormone-stimolati gliconeogenesi, the
topo aveva constitutively attivato gluconeogenici
espressione del gene che era completamente insensitive to
normale alimentazione controlli. Cebp-beta (189965)
era elevati nel livers di questi topo e attivato
i geni gluconeogenici in una Pgc1-alfa-indipendente maniera. Nonostante avendo
ridotta funzione mitocondriale
, Pgc1-alfa null topo erano paradoxically
magra e resistente to dieta-indotti obesità. Questa fu
largamente dovuta a un profondo iperattività mostravano
delle null animali e era associato con lesioni nel striatale regione del cervello che controlli
movimenti. Questi dati illustrato a centrale ruolo per
PGC1-alfa nel controllo del metabolismo energetico.
Arany ed altri (2006) trovarono che Pgc1-alfa -/-
topo aveva accelerata disfunzione cardiaca a seguito
transverse aortica costrizione comparato con
di tipo selvatico topo. La disfunzione cardiaca in Pgc1-alfa
-/- topo era accompagnata da segni di importanza
clinico insufficienza cardiaca.
Liu ed altri (2007) mostrava che PGC1-alfa, a
coattivatore trascrizionale che regola metabolismo energetico, è rhythmically espresso nel fegato e
muscoli scheletrici del topo. PGC1-alfa stimola
l'espressione di clock geni, in particolare Bma11 (602550)
e Rev-erb-alfa (Nr1d1;
602408), attraverso coactivation del ROR famiglia
di orphan recettori nucleari. I topi mancanti PGC1-alfa
mostrava anormale diurnal ritmi dell'attività, corpo
temperature, e metabolica rate. La distruzione dei
ritmi fisiologici in questi animali era correlato
con aberrante espressione di clock geni e quelle
coinvolto nel metabolismo energetico. Analyses di
PGC1-alfa-carente fibroblasti e topo con
fegato-specifica knockdown di PGC1-alfa indicavano che
è richiesti per cellule-autonomous clock funzione.
Liu ed altri (2007) conclusero che essi
identificarono PGC1-alfa come un componente chiave del
circadian oscillator che integra l'orologio interno dei mammiferi ed il metabolismo energetico.
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14729567
COLLABORATORI
Ada Hamosh - aggiornamento : 19 luglio 2007
Ada Hamosh - aggiornamento : 14 giugno 2007
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 15 maggio 2007
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 1 febbraio 2007
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 18 gennaio 2007
Paul J. Converse - aggiornamento : 17 novembre 2006
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 16 agosto 2006
Ada Hamosh - aggiornamento : 1 febbraio 2006
Ada Hamosh - aggiornamento : 2 febbraio 2005
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 19 gennaio 2005
Stylianos E. Antonarakis - aggiornamento :
15 ottobre 2004
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 5 marzo 2004
Ada Hamosh - aggiornamento : 4 dicembre 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 16 giugno 2003
Ada Hamosh - aggiornamento : 29 maggio 2003
Ada Hamosh - aggiornamento : 21 febbraio 2003
Ada Hamosh - aggiornamento : 13 settembre 2002
John A. Phillips, III - aggiornamento : 6 agosto 2002
Stylianos E. Antonarakis - aggiornamento : 2 gennaio 2002
Ada Hamosh - aggiornamento : 12 settembre 2001
John A. Phillips, III - aggiornamento : 26 marzo 2001
Stylianos E. Antonarakis - aggiornamento : 7 settembre 2000
DATA DI INIZIO
Ada Hamosh : 8 febbraio 2000
REVISIONI
alopez : 24 luglio 2007
terry : 19 luglio 2007
alopez : 28 giugno 2007
terry : 14 giugno 2007
mgross : 30 maggio 2007
terry : 15 maggio 2007
mgross : 1 febbraio 2007
mgross : 18 gennaio 2007
mgross : 22 novembre 2006
mgross : 22 novembre 2006
terry : 17 novembre 2006
mgross : 25 agosto 2006
terry : 16 agosto 2006
alopez : 3 febbraio 2006
terry : 1 febbraio 2006
carol : 9 marzo 2005
alopez : 22 febbraio 2005
terry : 2 febbraio 2005
carol : 1 febbraio 2005
terry : 19 gennaio 2005
mgross : 15 ottobre 2004
mgross : 15 ottobre 2004
alopez : 30 agosto 2004
ckniffin : 20 aprile 2004
carol : 26 marzo 2004
joanna : 17 marzo 2004
mgross : 9 marzo 2004
terry : 5 marzo 2004
tkritzer : 3 febbraio 2004
alopez : 4 dicembre 2003
alopez : 29 luglio 2003
alopez : 16 giugno 2003
alopez : 16 giugno 2003
terry : 16 giugno 2003
alopez : 4 giugno 2003
mgross : 30 maggio 2003
terry : 29 maggio 2003
carol : 28 maggio 2003
alopez : 24 febbraio 2003
terry : 21 febbraio 2003
alopez : 16 settembre 2002
tkritzer : 13 settembre 2002
tkritzer : 13 settembre 2002
cwells : 8 agosto 2002
mgross : 2 gennaio 2002
alopez : 12 settembre 2001
terry : 12 settembre 2001
alopez : 26 marzo 2001
mgross : 7 settembre 2000
mcapotos : 17 febbraio 2000
mcapotos : 16 febbraio 2000
alopez : 8 febbraio 2000
